Torakochirurgia
Lobectomy or wedge resection? – The comparison of outcome in patients operated on for T1N0M0 non-small cell lung cancer

Wstęp
Obecnie nie ma wątpliwości, że jedyną radykalną metodą leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest jego chirurgiczne usunięcie. Wciąż jednak trwa dyskusja na temat niezbędnego zakresu resekcji miąższu płuca w przypadku raka płuca w stopniu zaawansowania T1N0, który zapewniałby doszczętność onkologiczną, minimalny odsetek wznów miejscowych i węzłowych, a jednocześnie powodował jak najmniejszy ubytek powierzchni oddechowej.
W 1995 r. Lung Cancer Study Group (LCSG) przedstawiła wyniki swych badań z randomizacją, porównujących wyniki leczenia raka płuca w stopniu zaawansowania T1N0
w przypadku wykonywania lobektomii oraz ograniczonych resekcji miąższu płucnego (resekcja klinowa, segmentektomia). Badania te wykazały, że ograniczone resekcje miąższu płucnego w przypadku NDRP są obarczone większym odsetkiem wznów miejscowych i węzłowych oraz krótszym okresem przeżycia [1]. Publikacja ta zapewniła lobektomii miejsce złotego standardu w leczeniu NDRP. Mimo to wielu autorów jest zdania, że ograniczone resekcje miąższu płuca w NDRP są alternatywnym sposobem leczenia u chorych z ograniczoną rezerwą oddechową oraz chorobami układu krążenia [2–5]. W celu poprawy wyników odległych w przypadku resekcji klinowych oraz segmentektomii niektórzy badacze proponują uzupełnienie zabiegu operacyjnego brachyterapią śródoperacyjną [6–8]. Zwraca się również uwagę, że chorzy powyżej 71. r.ż. nie odnoszą korzyści z wykonania lobektomii w porównaniu z resekcją klinową [9].

Cel pracy
Celem pracy jest porównanie wyników leczenia chorych na NDRP w stopniu zaawansowania T1N0, u których wykonano lobektomię, z chorymi, u których przeprowadzono resekcję klinową guza nowotworowego, oraz uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy ograniczone resekcje miąższu płucnego w przypadku NDRP stanowią alternatywę dla lobektomii, zapewniając równie niski odsetek wznów miejscowych i węzłowych procesu nowotworowego oraz podobny odsetek przeżyć odległych.

Materiał i metody
Przeprowadzono retrospektywną analizę danych klinicznych wszystkich chorych operowanych w Klinice Chirurgii Klatki Piersiowej i Nowotworów Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania pT1N0 w okresie od 1 stycznia 1999 r. do 31 grudnia 2005 r. Kompletne dane uzyskano dla 65 chorych, spośród których u 51 wykonano lobektomię (L), a u 14 resekcję klinową (RK). Dane charakteryzujące obie grupy chorych wraz ze wskazaniem płata, który usunięto lub w obrębie którego przeprowadzono resekcję guza, zestawiono w tabeli I. W badanej grupie resekcję klinową wykonywano jedynie w określonych przypadkach, a przyczyny podjęcia decyzji o ograniczonej resekcji miąższu płuca zestawiono w tabeli II. W 7 przypadkach chorzy mieli dodatni wywiad nowotworowy. Jednak w żadnym z tych przypadków wcześniejszy nowotwór nie miał wpływu na czas przeżycia chorego, a w trakcie obserwacji nie stwierdzono wznowy wcześniej leczonego nowotworu złośliwego.
We wszystkich przypadkach u chorych wykonywano torakotomię przednio-boczną przez 5. międzyżebrze. Zabieg wykonywano w znieczuleniu ogólnym z intubacją za pomocą rurki dwuświatłowej. Lobektomię wykonywano w sposób standardowy, a kikut oskrzela zamykano za pomocą staplera liniowego i dodatkowo szwem ręcznym. Resekcję klinową wykonywano za pomocą 1 lub 2 staplerów liniowych w zależności od lokalizacji guza. Margines, co najmniej 2 cm makroskopowo niezmienionego miąższu płuca od granicy wyczuwalnego guza, uznawano za wystarczający. U wszystkich chorych usuwano węzły chłonne śródpiersia i przesyłano je do badania histopatologicznego.
Jako powikłania okołooperacyjne traktowano wszystkie powikłania, które wystąpiły w ciągu 30 dni od operacji. Powikłania występujące w obu grupach przedstawiono szczegółowo w tabeli III.
U 9 chorych po resekcji brzeżnej guza właściwe rozpoznanie pierwotnego NDRP ustalono po 7–10 dniach od operacji. W żadnym przypadku nie poszerzono operacji. Chorzy podlegali okresowej kontroli w poradni torakochirurgicznej: w ciągu pierwszych 2 lat co 3 miesiące, w trakcie kolejnych 3 lat co 6 miesięcy, a następnie raz w roku. Kontrolnym badaniem obrazowym była tomografia komputerowa klatki piersiowej. W przypadku objawów nawrotu miejscowego lub rozsiewu choroby nowotworowej wykonywano, w zależności od wskazań, scyntygrafię kości, bronchofiberoskopię, biopsję cienkoigłową zmian patologicznych lub tomografię komputerową, lub rezonans magnetyczny głowy.
Informację na temat daty śmierci chorych, którzy zmarli w czasie obserwacji oraz jej przyczyny uzyskano z Rejestru Zgonów, Rejestru Chorób Nowotworowych lub telefonicznie od rodzin zmarłych pacjentów.
Analizę statystyczną zebranych danych przeprowadzono za pomocą programu Statistica v.6.0. Podstawowe cechy obu badanych grup w przypadku ich rozkładu normalnego porównano z użyciem testu t-Studenta, a w przypadku rozkładu nienormalnego za pomocą testu U Manna-Whitneya. W analizie przeżyć wykorzystano metodę Kaplana-Meiera, a różnicę w przeżyciach pomiędzy obiema grupami określono za pomocą testu log-rank. Wartość p<0,05 uznano za statystycznie znamienną.

Wyniki
Badane grupy nie różniły się istotnie statystycznie w odniesieniu do wieku i płci ani typu histopatologicznego nowotworu. Biorąc pod uwagę wszystkich badanych, mężczyźni byli istotnie starsi od kobiet (p=0,011). Średnia wielkość guza nowotworowego (tab. I) była znamiennie większa w grupie chorych, u których wykonano lobektomię (p=0,019).
W trakcie obserwacji w grupie chorych, u których wykonano lobektomię, zmarło 5 pacjentów, w tym 1 z powodu zawału mięśnia sercowego. W drugiej z badanych grup zmarło 4 chorych, w tym 1 z powodu udaru mózgu. Całkowity czas przeżycia w grupie chorych po lobektomii wyniósł średnio 43,4±21,6 miesiąca i był statystycznie dłuższy od czasu przeżycia chorych po resekcji klinowej (28,5±10,7 miesiąca; (p=0,032; ryc. 1.). Oceniając w obu grupach przeżycia roczne, 2-letnie oraz 5-letnie, nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku chorych, którzy przeżyli rok po zabiegu operacyjnym (lobektomie – 98%, resekcje klinowe – 100%; p=0,29). Różnice te były jednak znamienne statystycznie w odniesieniu do przeżyć 2-letnich (L – 92%, RK – 72%; p=0,041) oraz 5-letnich (L – 77%, RK – 0%; p=0,005). Istotna różnica wystąpiła również w czasie wolnym od nawrotu choroby nowotworowej, który w wypadku chorych poddanych lobektomii wyniósł 31,8±26,2 miesiąca, w grupie chorych poddanych resekcji brzeżnej 15,2±11,4 miesiąca (p=0,014; ryc. 2.). Powikłania pooperacyjne u chorych po lobektomii wystąpiły w 12 przypadkach (23,5%), a w grupie resekcji klinowych u 2 chorych (14,2%). Różnica ta nie była jednak istotna statystycznie. Nie stwierdzono zgonów w okresie okołooperacyjnym. Szczegółowe dane na temat wczesnych powikłań pooperacyjnych przedstawiono w tabeli III. Analizie poddano również częstość wznów miejscowych i węzłowych oraz przerzutów odległych (tab. I). Pod tym względem grupy nie różniły się istotnie między sobą.

Dyskusja
W 1973 r. Jensik i wsp. opublikowali swoje dane na temat wykonywania segmentektomii w leczeniu raka płuca w stopniu zaawansowania T1N0, sugerując, że ten zakres resekcji stanowi alternatywę dla lobektomii, dając podobne wyniki odległe [10]. Z drugiej strony Lung Cancer Study Group
w badaniu z randomizacją dotyczącym chorych na NDRP
w tym samym stopniu zaawansowania wykazała znamienny wzrost wznów miejscowych oraz węzłowych i krótszy czas przeżycia w grupie chorych, u których wykonano ograniczone resekcje płuca (segmentektomia, resekcja klinowa) [1]. W naszej grupie chorych resekcje klinowe nie były traktowane jako alternatywa dla lobektomii, lecz wykonywano je z powodu określonych przyczyn, takich jak ograniczona wydolność oddechowo-krążeniowa lub z przyczyn onkologicznych – wcześniejszy wywiad nowotworowy i podejrzenie zmiany o charakterze przerzutowym w płucach. Mniejsze resekcje umożliwiają zachowanie większej ilości miąższu płucnego w tej grupie chorych przy możliwym do zaakceptowania wyniku odległym [2, 3, 5, 11], ale lobektomia jest nadal metodą z wyboru u chorych z odpowiednią rezerwą oddechową [5]. Niektórzy badacze uzyskiwali jednak zachęcające wyniki, wykonując ograniczone resekcje, najczęściej segmentektomie, w przypadku niewielkich raków położonych obwodowo o średnicy nieprzekraczającej 2 cm u chorych, których wydolność krążeniowo-oddechowa nie budziła zastrzeżeń i którzy mogli z powodzeniem być poddani lobektomii [12–14].
Fernando i wsp. dokonali retrospektywnej analizy 291 chorych z NDRP w stopniu zaawansowania T1N0 i stwierdzili, że ograniczone resekcje miąższu płucnego oferowały porównywalne przeżycia jak lobektomie u chorych z guzami mniejszymi niż 2 cm, podczas gdy w przypadku guzów o średnicy zawierającej się w granicach od 2 do 3 cm większe korzyści w odniesieniu do wyników odległych przynosiła lobektomia [6]. Stąd też opinia, że wielkość guza stanowi niezależny czynnik prognostyczny w raku płuca [15, 16] i segmentektomia może być akceptowana w leczeniu chirurgicznym w przypadku guzów o średnicy mniejszej niż 2 cm bez zajęcia węzłów chłonnych [15]. W naszym badaniu nie wydzielono podgrup w zależności od wielkości guza ze względu na stosunkowo małą liczebność grupy chorych, u których wykonano resekcję klinową.
Jednak nie tylko wielkość guza i jego lokalizacja winny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o wykonaniu ograniczonej resekcji, ale także jego cechy patologiczne [17]. Shimosato stwierdził między innymi, że wzmożone cechy kolagenizacji oraz szkliwienia w ogniskach włóknienia w obrębie raków gruczołowych o średnicy mniejszej niż 3 cm rokują gorzej ze względu na częstsze w tych przypadkach zajęcie opłucnej, naciekanie naczyń krwionośnych oraz przerzuty do węzłów chłonnych [18]. Noguchi podzielił wczesne raki gruczołowe płuca mniejsze niż 2 cm na 6 kategorii (A–F) na podstawie charakteru ich wzrostu w obrazie mikroskopowym [19]. Ograniczone resekcje miąższu płuca przynoszą dobre wyniki odległe w przypadku guzów sklasyfikowanych jako Noguchi A i B [17]. W przypadku naszych chorych nie przeprowadzono tak szczegółowej oceny patologicznej usuniętych guzów, co mogło wpłynąć na wyniki odległe.
Badane przez nas grupy nie różniły się istotnie w odniesieniu do typu histopatologicznego nowotworów, dlatego nie przeprowadzono szczegółowej analizy wpływu typu nowotworu na czas przeżycia chorych czy też na częstość wznów miejscowych i przerzutów odległych, co jest podkreślane przez niektórych badaczy jako istotny czynnik prognostyczny [16], podczas gdy inni nie stwierdzają jego istotnego wpływu na wyniki leczenia [20]. Nie analizowano też, czy guz miał kontakt z oskrzelem, co niektórzy uważają za niekorzystny czynnik prognostyczny, gdyż tego typu guzy wykazują większą złośliwość [16].
W grupie badanych przez nas chorych nie zanotowano zgonów okołooperacyjnych. Może to wynikać z niewielkiej liczby analizowanych przypadków. Ginsberg i wsp. wśród swoich chorych stwierdzili śmiertelność okołooperacyjną wynoszącą 2,9% w przypadku lobektomii oraz 1,4% w przypadku ograniczonych resekcji miąższu płuca [21], podczas gdy wśród chorych analizowanych przez Reada śmiertelność ta, zarówno dla lobektomii, jak i segmentektomii oraz resekcji klinowej, była taka sama i wyniosła 2,9% [16].
Częstość nawrotów miejscowych i węzłowych oraz przerzutów odległych nie różniła się statystycznie pomiędzy badanymi przez nas grupami chorych. Wyniki przedstawione przez LCSG wskazują jednak, że w przypadku wykonywania ograniczonych resekcji miąższu płuca liczba zgonów związanych z nowotworem wzrasta o 50%, a częstość wznów procesu nowotworowego o 75% [1]. Warren w swym materiale stwierdził również istotnie podwyższony odsetek wznów miejscowych i węzłowych w przypadku segmentektomii wynoszący 22,7%, podczas gdy po lobektomii wyniósł on 4,9% [20]. Jednak w innych publikacjach autorzy nie wykazywali istotnych różnic pomiędzy ograniczonymi resekcjami a lobektomią w odniesieniu do częstości nawrotów choroby nowotworowej oraz zgonów z nią związanych [2, 3, 5].
Autorzy są świadomi ograniczeń pracy wynikających z małej liczebności grup oraz przeprowadzenia retrospektywnej analizy.

Wnioski
1. Leczeniem z wyboru w przypadku NDRP w stadium T1N0M0 jest wycięcie płata płuca.
2. Ze względu na krótszy całkowity czas przeżycia chorych, krótszy czas wolny od choroby nowotworowej oraz mniejszy odsetek przeżyć 2- i 5-letnich resekcje klinowe z powodu tego nowotworu powinny być wykonywane tylko u chorych, którzy ze względu na ograniczoną wydolność krążeniowo-oddechową nie kwalifikują się do lobektomii.

Piśmiennictwo
1. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-622.
2. Mahesh B, Forrester-Wood C, Yunus A, Ahsan R, Amer K, Morgan A, Ascione R. Value of wide-margin wedge resection for solitary pulmonary nodule:
a single center experience. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 474-479.
3. Garzon JC, Ng CS, Sihoe AD, Manlulu AV, Wong RH, Lee TW, Yim AP. Video-Assisted Thoracic Surgery Pulmonary Resection for Lung Cancer in Patients with Poor Lung Function. Ann Thorac Surg 2006; 81: 1996-2003.
4. Linden PA, Bueno R, Colson YL, Jaklitsch MT, Lukanich J, Mentzer S, Sugarbaker DJ. Lung resection in patients with preoperative FEV1 <35% predicted. Chest 2005; 127: 1984-1990.
5. Landreneau RJ, Sugarbaker DJ, Mack MJ, Hazelrigg SR, Luketich JD, Fetterman L, Liptay MJ, Bartley S, Boley TM, Keenan RJ, Ferson PF, Weyant RJ, Naunheim KS. Wedge resection versus lobectomy for stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 691-698.
6. Fernando HC, Santos RS, Benfield JR, Grannis FW, Keenan RJ, Luketich JD, Close JM, Landreneau RJ. Lobar and sublobar resection with and without brachytherapy for small stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 261-267.
7. Pettiford BL, Schuchert MJ, Santos R, Landreneau RJ. Role of sublobar resection (segmentectomy and wedge resection) in the surgical management of non-small cell lung cancer. Thorac Surg Clin 2007; 17: 175-190.
8. Ketchedjian A, DiPetrillo TA, Daly B, Fernando HC. Role of adjuvant radiation (external beam/brachytherapy) for stage I NSCLC. Thorac Surg Clin 2007; 17: 273-278.
9. Mery CM, Pappas AN, Bueno R, Colson YL, Linden P, Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT. Similar long-term survival of elderly patients with non-small cell lung cancer treated with lobectomy or wedge resection within the surveillance, epidemiology, and end results database. Chest 2005; 128: 237-245.
10. Jensik RJ, Faber LP, Milloy FJ, Monson DO. Segmental resection for lung cancer. A fifteen-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1973; 66: 563-572.
11. Wertzel H, Siebert H, Lange W, Swoboda L, Graf E, Hasse J. Results after surgery in stage-I bronchogenic carcinoma. Thorac Cardiovasc Surg 1998; 46: 365-369.
12. Okada M, Koike T, Higashiyama M, Yamato Y, Kodama K, Tsubota N. Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer: a multicenter study. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132: 769-775.
13. Kodama K, Doi O, Higashiyama M, Yokouchi H. Intentional limited resection for selected patients with T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer: a single-institution study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 347-353.
14. Yoshikawa K, Tsubota N, Kodama K, Ayabe H, Taki T, Mori T. Prospective study of extended segmentectomy for small lung tumors: the final report. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1055-1058.
15. Okada M, Nishio W, Sakamoto T, Uchino K, Yuki T, Nakagawa A, Tsubota N. Effect of tumor size on prognosis in patients with non-small cell lung cancer: the role of segmentectomy as a type of lesser resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 87-93.
16. Read RC, Yoder G, Schaeffer RC. Survival after conservative resection for
T1 N0 M0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1990; 49: 391-398.
17. Yoshida J, Nagai K, Yokose T, Nishimura M, Kakinuma R, Ohmatsu H, Nishiwaki Y. Limited resection trial for pulmonary ground-glass opacity nodules: fifty-case experience. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 991-996.
18. Shimosato Y, Suzuki A, Hashimoto T, Nishiwaki Y, Kodama T, Yoneyama T, Kameya T. Prognostic implications of fibrotic focus (scar) in small peripheral lung cancers. Am J Surg Pathol 1980; 4: 365-373.
19. Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, Matsuno Y, Yamada T, Hirohashi S, Kondo H, Shimosato Y. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer 1995; 75: 2884-2852.
20. Warren WH, Faber LP. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: 1087-1093.
21. Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT, Thomas P, Mountain CF, Deslauriers J, Fry WA, Butz RO, Goldberg M, Waters PF. Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 654-658.