Toxic epidermal necrolysis induced by radiotherapy

Introduction

Toxic epidermal necrolysis (TEN), also known as Lyell’s syndrome, is a severe drug-induced reaction associated with a mortality rate of 30–40%. The condition is manifested as acute necrolysis of the epidermis and mucosal epithelium in the form of flaccid exfoliating blisters covering over 30% of the body surface [1, 2]. The syndrome has a sudden onset and severe course with fever and electrolyte and metabolic disturbances resulting from epidermal detachment. Toxic epidermal necrolysis occurs mainly in the adult population and it is associated with drug exposure in 90% of cases [3, 4]. The most common triggers of the condition are anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, valproic acid, lamotrigine), sulphonamides, antibiotics, allopurinol, NSAIDs (oxicams) and antiviral drugs (abacavir, nevirapine) [2, 5, 6].

Radiotherapy (RT) is one of the most important methods of cancer treatment which is associated with well-known adverse skin reactions. Approximately 5% of patients may suffer an acute radiation reaction manifesting as erythema and exfoliation – or late reactions in the form of fibrosis and telangiecta-sias [7]. Radiotherapy, however, is rarely a factor triggering TEN [3].

The pathophysiology of Lyell’s syndrome has not been fully elucidated. It is known to be linked to the cytotoxic immune response leading to the destruction of keratinocytes expressing foreign antigens [5]. This is referred to as delayed-type hypersensitivity response IV c which involves CD8+ T cells, causing apoptosis [8]. The drug appears to induce HLA class I expression on the surfaces of keratinocytes. The antigen binds to the cell surface, following which directly stimulated T cells become cytotoxic lymphocytes (Tc/CD8+) that induce apoptosis by Fas-ligand reaction. The resulting FasL complex is expressed on the surface of cytotoxic lymphocytes and binds to the receptor on target cells. Other mediators of apoptosis are cytotoxic proteases produced by cytotoxic lymphocytes, NK and NKT cells, including perforins and granzyme B, which form channels in the membranes of target cells, ultimately destroying them. Apoptosis induces spongiosis of keratinocytes, resulting in the formation of vesicles and then blisters, followed by epidermal exfoliation [2, 4, 5, 8, 9].

Case report

The patient, an 82-year-old man, was admitted to the Dermatology Department on 22 April 2005 due to erythematous oedematous lesions with coexisting exfoliation of the epidermis over an area irradiated with X-ray 3 days prior to the hospitalization (Figure 1 A–D). The patient had received radical radiation therapy (X 6/25 MV at a dose of 4,500 Gy and X 15 MV at a dose of 2,000 Gy) for the preceding two months due to inoperable cancer of the bladder which was diagnosed in January 2005. On admission, the skin lesions covered ca. 60% of the patient’s body surface. They presented as confluent erythematous oedematous patches, flaccid blisters with exfoliating epidermis affecting the skin of the trunk and extremities. The lesions were especially pronounced on the patient’s hands and feet. Mucous membranes of the mouth revealed isolated erythematous areas. Crusting scabs were observed in the lip region, and the patent’s conjunctiva and eyelids were covered with erythema. In addition, the patient had signs of oliguria and fever (38°C). Laboratory tests revealed abnormalities including leukocytosis (30.9 G/l) and creatinine concentration of 2.5 mg/dl. General urine analysis showed an elevated sugar level (100 mg/dl) and the presence of protein (30 mg/dl). Skin swab tests and blood and urine cultures were sterile. Pharmacological treatment with cyclosporin A (4 mg/kg body weight), methylprednisolone (48 mg) and cefuroximume (2 × 0.5 mg) was introduced. Within three weeks of treatment, the skin lesions were almost completely healed, and results of laboratory tests normalized (WBC 4.11 G/l, creatinine 1.24 mg/dl).

The patient was readmitted 2 months after discharge due to symptoms of acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) (hospitalization from 30 June 2005 until 12 July 2005). On admission, the patient had erythematous areas in the inguinal and medial femoral regions, distinctive for the presence of multiple small milky-white pustules around the periphery of the lesions, with coexisting epidermal exfoliation. Labora­tory test abnormalities included leukocytosis (10.4 G/l) with neutrophilia (85%), anaemization (RBC 3.61 T/l, HGB 10.8 g/dl), ESR 64 mm/h, creatinine concentration 1.4 mg/dl. Chest radiography demonstrated parenchymal lesions in the right inferior lung field (consistent with a metastatic focus of bladder cancer). The patient received methotrexate 15 mg/week and prednisone 30 mg/day. Within 13 days, the skin lesions were healed and the patient was discharged with referral to the Pulmonary Diseases Unit for further diagnosis of pulmonary abnormalities.

Discussion

Ionizing radiation causes a variety of adverse skin reactions, the most common of which is acute radiation dermatitis. Radiation-induced Stevens-Johnsons syndrome (SJS) and TEN, however, occur extremely rarely [3, 10]. There are case reports of patients with primary or metastatic brain tumours who are treated with derivatives of phenytoin combined with radiation therapy [3, 10, 11]. In 1988 Delattre et al. described eight such cases, arguing that the two treatment modalities (pharmacotherapy and radiation therapy) applied in combination may be conducive to the development of TEN [11]. A new term, EMPACT (erythema multiforme associated with phenytoin and cranial radiation therapy), was thus proposed [10, 11]. An analysis of 24 cases of this drug reaction failed to show any correlations between the dose of phenytoin, irradiation and histopathological tumour type. The skin lesions subsided after the discontinuation of the triggering drug. No mortalities were recorded, either [12]. Later, however, cases of disease induced by radiotherapy in combination with different antiepileptic drugs (carbamazepine, phenobarbital) were reported [10]. Although the pathogenesis of these reactions is unknown, several hypotheses have been advanced. Firstly, radiotherapy may lead to the deficiency of epoxide hydrolase, an enzyme responsible for the elimination of toxic metabolites of phenytoin. Secondly, radiotherapy may affect the functions of suppressor T cells [10]. Furthermore, ionizing radiation may change the natural metabolism of phenytoin, resulting in the production of substances that are directly toxic to cells or, as haptens, are capable of stimulating secondary immune response [12]. Vern-Gross and Kowal-Vern [13] conducted a cross-sectional metaanalysis of patients treated with radiotherapy who developed erythema type reactions. The authors assessed 89 medical reports of 165 patients, published in the period 1903–2011. In 57 out of 151 assessed cases (38%) the reactions were reported to be erythema multiforme, 46 (30.5%) – SJS, 14 (9%) – SJS/TEN overlap syndrome, and 34 (22.5%) – TEN. The most common drugs taken during radiation therapy were antiepileptics and amifostine (a drug used to reduce the side effects of radiation therapy, scavenging the resulting free radicals) [13]. Yoshitake et al. [14] reported erythematous reactions developing after the radiotherapy of cancers not affecting the head. Stevens-Johnsons syndrome signs occurred after radiation therapy in two women suffering from breast cancer and cervical cancer. In the two reported cases, skin lesions regressed after 2–4 weeks [14]. Interestingly, Hafiji et al. [7] reported the opposite reaction. Toxic epidermal necrolysis was diagnosed in a 49-year-old black race patient with metastatic rhabdomyosarcoma, while X-ray radiation therapy is likely to have had a protective effect. The patient developed TEN covering 60% of the body surface during the treatment of pneumonia with amoxicilline combined with clavulanic acid and levofloxacine. The remaining skin area was unchanged only in previously irradiated regions (a distinctly circumscribed area on the chest and an exactly corresponding area on the back). The patient had completed radiation therapy of this area as the superior vena cava region three months before. It is the first reported case in which RT appears to have played a protective role. It is possible that radiotherapy inactivates cytotoxic lymphocytes which are key for TEN aetiology [7]. The effect of the reaction is likely to be dependent on the patient’s genetic predisposition. It has been demonstrated in the Chinese population that the development of carbamazepine-induced SJS/TEN is closely correlated with the presence of HLA-B* 1502 [7, 15]. Studies conducted among Europeans, however, have failed to demonstrate any relationship between the reactions and HLA-B* 1502 for carbamazepine, sulfamethoxazole, lamotrigine and oxicams [4, 16]. This may be a mechanism explaining why radiotherapy triggers SJS/TEN in some patients, while in others it has a protective effect.

References

 1. Roujeau J.C., Stern R.S.: Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994, 331, 1272-1285.

 2. Schwartz R.A., McDonough P.H., Lee B.W.: Toxic epidermal necrolysis. Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. J Am Acad Dermatol 2013, 69, 173.e1-13.

 3. Elazzazy S., Abu Hassan T., El Seid A., Jacob C.M.: Toxic epidermal necrolysis associated with antiepileptic drugs and cranial radiation therapy. Case Rep Oncol Med 2013, 2013, 415031.

 4. Harr T., French L.E.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010, 5, 39.

 5. Pereira F.A., Mudgil A.V., Rosmarin D.M.: Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 181-200.

 6. Thammakumpee J., Yongsiri S.: Characteristics of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a 5-year retrospective study. J Med Assoc Thai 2013, 96, 399-406.

 7. Hafiji J., Orpin S., Roberts C., Heagerty A., Lewis H.: Radiotherapy: a protective role for toxic epidermal necrolysis? Br

J Dermatol 2010, 162, 1138-1158.

 8. Czarnobilska E., Obtułowicz K., Wsołek K.: Type IV hypersensitivity reaction and its subtypes. Przegl Lek 2007, 64, 506-508.

 9. Abe R., Shimizu T., Shibaki A., Nakamura H., Watana-

be H., Shimizu H.: Toxic epidermal necrolysis and Ste­vens-Johnson syndrome are induced by soluble Fas ligand. Am J Pathol May 2003, 162, 1515-1520.

10. Fernández F.A., Pintor E., Quesada R., Garcésa F.J.: Toxic epidermal necrolysis induced by phenytoin and whole brain radiotherapy. Actas Dermosifiliogr 2007, 98, 483-485.

11. Delattre J.Y., Safai B., Posner J.B.: Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology 1988, 38, 194-198.

12. Ahmed I., Reichenberg J., Lucas A., Shehan J.M.: Erythema multiforme associated with phenytoin and cranial radiation therapy: a report of three patients and review of the literature. Int J Dermatol 2004, 43, 67-73.

13. Vern-Gross T.Z., Kowal-Vern A.: Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis syndrome in patients undergoing radiation therapy: a literature review. Am J Clin Oncol 2012, 13 [Epub ahead of print].

14. Yoshitake T., Nakamura K., Shioyama Y., Sasaki T.: Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome following radiotherapy. Radiat Med 2007, 25, 27-30.

15. Man C.B., Kwan P., Baum L., Yu E., Lau K.M., Cheng A.S., Ng M.H.: Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia 2007, 48, 1015-1018.

16. Nassif A., Bensussan A., Boumsell L., Deniaud A., Moslehi H., Wolkenstein P., et al.: Toxic epidermal necrolysis: effector cells or drug specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol 2004, 114, 1209-1215.



Received: 25 X 2013

Accepted: 26 XI 2013

Wprowadzenie

Toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis – TEN), czyli zespół Lyella, jest ciężkim odczynem polekowym, obciążonym 30–40-procentową śmiertelnością. Charakteryzuje się ona ostrą martwicą naskórka i nabłonka błon śluzowych w postaci wiotkich, spełzających pęcherzy, które obejmują ponad 30% powierzchni ciała [1, 2]. Zespół przebiega nagle i gwałtownie, występuje gorączka, zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne jako skutek obnażenia skóry z naskórka. Toksyczna nekroliza naskórka występuje głównie u dorosłych i wiąże się w 90% przypadków z ekspozycją na lek [3, 4]. Do najczęstszych czynników prowokujących zalicza się: leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, kwas walproinowy, lamotrygina), sulfonamidy, antybiotyki, allopurinol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (oksykamy) i leki przeciwwirusowe (abakawir, newirapina)

[2, 5, 6].

Radioterapia (RT) jest jedną z najważniejszych me­tod leczenia nowotworów, a jej działania niepożądane dotyczące skóry są dobrze znane. U około 5% chorych występuje ostra reakcja popromienna w postaci rumienia i złuszczania lub reakcje odległe – zwłóknienie i teleangiektazje [7], natomiast RT rzadko może być czynnikiem prowokującym TEN [3].

Patofizjologia zespołu Lyella nie została w pełni poznana. Wiadomo jednak, że wiąże się z immunologiczną cytotoksyczną reakcją prowadzącą do niszczenia keratynocytów, które wykazują ekspresję obcego antygenu [5]. Jest to mechanizm nadwrażliwości opóźnionej typu IV c, w której udział biorą limfocyty T CD8+, co wywołuje apoptozę [8]. Wydaje się, że lek indukuje na powierzchni keratynocytów ekspresję HLA klasy I. Antygen wiąże się na powierzchni komórki, następuje bezpośrednia stymulacja limfocytów T, które przekształcają się w limfocyty cytotoksyczne (Tc/CD8+) wywołujące apoptozę poprzez reakcję Fas–ligand. Powstały kompleks FasL ulega ekspresji na powierzchni limfocytów cytotoksycznych i wiąże się z receptorem na komórkach docelowych. Kolejnym mediatorem apoptozy są wydzielane przez limfocyty cytotoksyczne, komórki NK i NKT, proteazy cytotoksyczne: perforyny, granzym B, które tworzą kanały w błonie komórek docelowych, niszcząc je. Apoptoza wywołuje stan gąbczasty w keratynocytach, co powoduje powstawanie pęcherzyków, następnie pęcherzy i w konsekwencji spełzanie uszkodzonego naskórka [2, 4, 5, 8, 9].

Opis przypadku

Pacjent, lat 82, został przyjęty na oddział dermatologii 22 kwietnia 2005 r. z powodu zmian rumieniowo--obrzękowych, którym towarzyszyło spełzanie naskórka w polu naświetlanym promieniami rentgenowskimi (RTG) 3 dni przed hospitalizacją. U chorego stosowano naświetlania radykalne (X 6/25 MV w dawce 4500 Gy oraz X 15 MV w dawce 2000 Gy) od 2 miesięcy z powodu nieoperacyjnego raka pęcherza moczowego, rozpoznanego w styczniu 2005 r. W dniu przyjęcia zmiany chorobowe zajmowały około 60% po­wierzchni ciała. Miały one postać zlewnych zmian rumieniowo-obrzękowych, wiotkich pęcherzy ze spełzaniem naskórka, zajmujących skórę tułowia, kończyn, były nasilone na dłoniach i stopach (ryc. 1 A–D). W obrębie błon śluzowych jamy ustnej widoczne były pojedyncze zmiany rumieniowe, na wargach nawarstwienia strupów oraz rumień obejmujący spojówki i powieki. Dodatkowo u chorego wystąpiły objawy skąpomoczu i gorączka (temperatura 38°C). W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono leukocytozę (30,9 G/l), stężenie kreatyniny 2,5 mg/dl, w ba-daniu ogólnym moczu cukier 100 mg/dl i obecność białka 30 mg/dl. Wymazy ze skóry oraz posiewy krwi i moczu były jałowe. W leczeniu zastosowano cyklosporynę A w dawce 4 mg/kg m.c., metyloprednizolon w dawce 48 mg oraz cefuroksym 2 × 0,5 mg. W ciągu 3 tygodni uzyskano prawie całkowite wygojenie zmian na skórze oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych (WBC 4,11 G/l, kreatynina 1,24 mg/dl).

Ponownie pacjent został przyjęty na oddział po 2 miesiącach z powodu ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) (hospitalizacja 30.06.05–12.07.05). Przy przyjęciu obserwowano zmiany rumieniowe w obrębie pachwin i przyśrodkowych powierzchni ud. Obecne były również liczne, drobne, mlecznobiałe krostki na obwodzie ognisk, którym towarzyszyło spełzanie naskórka. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono leukocytozę 10,4 G/l z neutrofilią 85%, anemizacją (RBC 3,61 T/l, HGB 10,8 g/dl), OB 64 mm/godz., stężenie kreatyniny 1,4 mg/dl. W wykonanym RTG klatki piersiowej uwidoczniono zagęszczenia miąższowe w dolnym polu płuca prawego (prawdopodobnie ognisko przerzutowe z raka pęcherza). Zastosowano metotreksat w dawce 15 mg tygodniowo i prednizon w dawce 30 mg/dobę. Po 13 dniach uzyskano wygojenie zmian na skórze i chorego wypisano ze skierowaniem na Oddział Chorób Płuc w celu dalszej diagnostyki zmian w płucach.

Omówienie

Promieniowanie jonizujące wywołuje różne niepożądane skórne reakcje, najczęściej w postaci ostrego popromiennego zapalenia skóry, natomiast zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens Johnson syndrome – SJS) i TEN stwierdza się wyjątkowo rzadko [3, 10]. Znane są opisy przypadków chorych z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami mózgu leczonych pochodnymi fenytoiny w połączeniu z radioterapią [3, 10, 11]. Delattre i wsp. w 1988 r. opisali 8 takich przypadków i wysunęli koncepcję, że te dwa czynniki – lek i radioterapia – w połączeniu mogą sprzyjać wystąpieniu TEN [11]. Zaproponowano więc wprowadzenie nowego terminu – EMPACT (ang. erythema multiforme associated with phenytoin and cranial radiation therapy) [10, 11]. W analizie 24 przypadków tej reakcji nie stwierdzono zależności pomiędzy dawką fenytoiny i stosowanego napromieniania a histopatologicznym typem guzów, natomiast zmiany skórne ustąpiły po odstawieniu prowokującego leku. Nie odnotowano również zgonów [12]. Później opisano jednak przypadki prowokacji choroby przez radioterapię w połączeniu z różnymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak karbamazepina czy fenobarbital [10]. Chociaż patogeneza tych reakcji nie jest znana, wysunięto kilka hipotez. Po pierwsze, radioterapia może wywoływać niedobór enzymu hydroksylazy epoksydowej, odpowiedzialnej za eliminację toksycznych metabolitów fenytoiny, a po drugie – może wpłynąć na funkcje limfocytów T supresorowych [10]. Ponadto promieniowanie jonizujące może zmieniać naturalny metabolizm fenytoiny, co powoduje powstawanie związków, które są bezpośrednio toksyczne dla komórek lub jako hapteny są zdolne do stymulowania wtórnej odpowiedzi immunologicznej [12]. W przekrojowej metaanalizie dotyczącej danych pacjentów poddawanych radioterapii, u których wystąpiły reakcje z kręgu rumieni, Vern-Gross i Kowal-Vern [13] przeanalizowali 89 doniesień naukowych opublikowanych w latach 1903–2011 z opisami 165 pacjentów. W 57 (38%) ze 151 ocenianych przypadków reakcje te opisano jako rumień wielopostaciowy, w 46 (30,5%) jako SJS, w 14 (9%) jako zespół nakładania SJS/TEN oraz w 34 (22,5%) jako TEN. Najczęstszymi lekami przyjmowanymi w trakcie radioterapii były leki przeciwpadaczkowe oraz amifostyna – lek stosowany jako ochrona przed skutkami radioterapii, wymiatający powstające wolne rodniki [13]. Yoshitake i wsp. [14] opisali współistnienie reakcji rumieniowych po radioterapii nowotworów niedotyczących głowy. U 2 kobiet z rakiem piersi oraz rakiem szyjki macicy wystąpiły po naświetlaniach objawy SJS. W opisanych przypadkach zmiany ustąpiły po 2–4 tygodniach trwania choroby [14]. Hafiji i wsp. [7] opisali reakcję wręcz odwrotną. U 49-letniego pacjenta rasy czarnej z przerzutowym rabdomyosarcoma wystąpił TEN, a naświetlania promieniami RTG prawdopodobnie miały działanie ochronne. U chorego podczas leczenia zapalenia płuc amoksycyliną z kwasem

klawulanowym i lewofloksacyną wystąpiła TEN obejmująca 60% powierzchni ciała. Pozostała niezmieniona skóra tylko w okolicach wcześniej napromieniowanych (ostro odgraniczony obszar na klatce piersiowej i dokładnie obszar w jego rzucie na plecach). Trzy miesiące wcześniej zakończono napromienianie tej okolicy jako regionu dla żyły głównej górnej. Jest to pierwszy opisany przypadek, w którym wydaje się, że RT ma znaczenie ochronne. Być może radioterapia inaktywuje limfocyty cytotoksyczne, które są istotne w etiologii TEN [7]. Prawdopodobnie efekt tej reakcji zależy od predyspozycji genetycznych pacjenta. W populacji chińskiej wykazano, że wystąpienie SJS lub TEN sprowokowanego karbamazepiną silnie wiąże się z obecnością HLA-B* 1502 [7, 15], natomiast w badaniach u Europejczyków nie stwierdzono związku powyższych reakcji z HLA-B* 1502 w przypadku karbamazepiny, sulfometaksazolu, lamotryginy i oksykamów [4, 16]. Może dlatego u niektórych pacjentów RT prowokuje wystąpienie SJS lub TEN, a u innych ma działanie ochronne.

Piśmiennictwo

 1. Roujeau J.C., Stern R.S.: Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994, 331, 1272-1285.

 2. Schwartz R.A., McDonough P.H., Lee B.W.: Toxic epidermal necrolysis. Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. J Am Acad Dermatol 2013, 69, 173.e1-13.

 3. Elazzazy S., Abu Hassan T., El Seid A., Jacob C.M.: Toxic epidermal necrolysis associated with antiepileptic drugs and cranial radiation therapy. Case Rep Oncol Med 2013, 2013, 415031.

 4. Harr T., French L.E.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010, 5, 39.

 5. Pereira F.A., Mudgil A.V., Rosmarin D.M.: Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 181-200.

 6. Thammakumpee J., Yongsiri S.: Characteristics of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: a 5-year retrospective study. J Med Assoc Thai 2013, 96, 399-406.

 7. Hafiji J., Orpin S., Roberts C., Heagerty A., Lewis H.: Radiotherapy: a protective role for toxic epidermal necrolysis? Br

J Dermatol 2010, 162, 1138-1158.

 8. Czarnobilska E., Obtułowicz K., Wsołek K.: Type IV hypersensitivity reaction and its subtypes. Przegl Lek 2007, 64, 506-508.

 9. Abe R., Shimizu T., Shibaki A., Nakamura H., Watana-

be H., Shimizu H.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome are induced by soluble Fas ligand. Am J Pathol May 2003, 162, 1515-1520.

10. Fernández F.A., Pintor E., Quesada R., Garcésa F.J.: Toxic epidermal necrolysis induced by phenytoin and whole brain radiotherapy. Actas Dermosifiliogr 2007, 98, 483-485.

11. Delattre J.Y., Safai B., Posner J.B.: Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome in patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology 1988, 38, 194-198.

12. Ahmed I., Reichenberg J., Lucas A., Shehan J.M.: Erythema multiforme associated with phenytoin and cranial radiation therapy: a report of three patients and review of the literature. Int J Dermatol 2004, 43, 67-73.

13. Vern-Gross T.Z., Kowal-Vern A.: Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis syndrome in patients undergoing radiation therapy: a literature review. Am J Clin Oncol 2012, 13 [Epub ahead of print].

14. Yoshitake T., Nakamura K., Shioyama Y., Sasaki T.: Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome following radiotherapy. Radiat Med 2007, 25, 27-30.

15. Man C.B., Kwan P., Baum L., Yu E., Lau K.M., Cheng A.S., Ng M.H.: Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia 2007, 48, 1015-1018.

16. Nassif A., Bensussan A., Boumsell L., Deniaud A., Moslehi H., Wolkenstein P. i inni: Toxic epidermal necrolysis: effector cells or drug specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol 2004, 114, 1209-1215.



Otrzymano: 25 X 2013 r.

Zaakceptowano: 26 XI 2013 r.