WSTĘP
Co roku z powodu nowotworów w Polsce umiera prawie 80 tys. chorych. Problem ten jest coraz poważniejszy, ponieważ liczba zachorowań na nowotwory rośnie w związku ze starzeniem się społeczeństwa, zanieczyszczeniem środowiska i zwiększeniem ilości czynników rakotwórczych. Problem bólu w chorobie nowotworowej dotyczy bezpośrednio ok. 70 tys. chorych, jednak pośrednio dotyka także ich rodziny, przyjaciół i całe otoczenie. Szacuje się więc, że z problemem tym styka się w Polsce ok. 300 tys. osób. Panuje w naszym kraju przekonanie, że chory na raka musi cierpieć. Przekonani są o tym nie tylko pacjenci, ale i lekarze. W związku z tym u bardzo wielu chorych ból nowotworowy nie jest prawidłowo leczony i niedostatecznie pomaga się w łagodzeniu cierpienia. Problem często polega na tym, że pacjentom trudno dotrzeć do lekarza leczącego ból, który stosuje nowoczesne metody leczenia.
U 62-78 proc. pacjentów w zaawansowanym stadium choroby przyczyną bólów jest rozwój nowotworu, w 19-25 proc. przypadków powikłania leczenia, a 3-10 proc. bólów nie ma związku z chorobą nowotworową. Warty uwagi jest fakt, iż u dużej części chorych w zaawansowanej fazie choroby nowotworowej występuje więcej niż jeden rodzaj bólu. Ból kostny występuje w 31-50 proc. przypadków, ból z tkanek miękkich w 31-45 proc., ból trzewny u 31-37 proc. chorych, spazm mięśniowy u 11 proc., a ból neuropatyczny u 20-35 proc. pacjentów.
U większości osób z bólem nowotworowym skuteczne uśmierzenie dolegliwości można uzyskać dzięki podawaniu analgetyków opioidowych wraz z odpowiednimi adjuwantami analgetycznymi (koanalgetykami), w zależności od rodzaju bólu. Oprócz tradycyjnie podawanej morfiny w roztworze wodnym lub w tabletkach, mamy do dyspozycji nowoczesny opioidowy system terapeutyczny - TTS Fentanyl, który umożliwia stałą kontrolę bólu przez 72 godz.
Podstawowe zasady stosowania opiatów
Stosowanie opiatów u chorych z bólem nowotworowym opiera się na następujących zasadach:
1) lek jest podawany drogą nieinwazyjną (doustną lub przezskórną),
2) opiaty podaje się w regularnych odstępach czasu - wg zegara (co 4 godz. roztwór wodny lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu* lub co 12 godz. tabletki o przedłużonym działaniu i co 72 godz. TTS Fentanyl),
3) dawka leku jest dobierana indywidualnie dla każdego chorego (nie ma dawek standardowych),
4) nie istnieje ograniczenie maksymalnej dawki leku (niekiedy wielkość dawki może być ograniczona występowaniem objawów ubocznych).
Rozpoczynając terapię przeciwbólową trzeba przede wszystkim ustalić przyczynę bólu, a postępowanie powinno uwzględnić wszystkie czynniki wpływające na jego charakter: natężenie, czas trwania i stopień ograniczenia funkcji. Bardzo ważne jest stwarzanie klimatu wzajemnego zaufania między chorym i zespołem oraz pewności, iż opieka będzie stała, fachowa i będzie dawała mu poczucie godności i indywidualności. Punktem wyjścia jest ocena bólu oparta na relacjach chorego, doświadczeniu leczącego i relacjach osób, które stale pełnią opiekę nad pacjentem, a więc rodziny czy pielęgniarek lub salowych. Aby zobiektywizować subiektywne doznanie, jakim jest ból, stosuje się skale oceny natężenia bólu. Do najczęściej stosowanych zalicza się skalę wizualno-analogową - VAS, skalę słowną oraz skalę numeryczną. Ważną rolę odgrywa też rozmowa z chorym i informowanie go o planie i sposobie leczenia. Dokładne omówienie dawek i odstępu czasu podawanych leków pozwala, we współpracy z chorym, na ustalenie właściwej dawki, która uśmierza ból i daje jak najmniej działań ubocznych.
W 1986 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaproponowała schemat leczenia bólu nowotworowego znany pod nazwą drabiny analgetycznej. Opisuje ona optymalny sposób wprowadzania do terapii kolejnych grup leków zależnie od nasilenia bólu oraz podkreśla rolę zwalczania objawów ubocznych, a także rolę leków wspomagających, które pozwalają na efektywne zmniejszenie dawek leków przeciwbólowych.
I stopień drabiny analgetycznej
Leki z I poziomu drabiny analgetycznej (paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ). Dawki leków powinny być podawane w regularnych odstępach czasu, zależnych od właściwości leku. Korzystny obwodowy efekt terapeutyczny NLPZ wynika w głównej mierze ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2 (COX-2), silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne. Powszechnie znane działania niepożądane tej grupy leków występują natomiast w następstwie inhibicji COX-1 (prostaglandyny syntetyzowane za jej pośrednictwem zaangażowane są w zachowanie funkcji fizjologicznych). Dotąd znane NLPZ wykazują różny stopień selektywności w stosunku do izomerów COX. Z dostępnych w kraju najczęściej stosuje się: diklofenak w postaci preparatów o przedłużonym działaniu po 100 mg (Majamil prol.; Voltaren SR; Olfen CR, Dicloratio Retard), rzadziej ibuprofen (Ibuprofen draż. 0,2 - lek dla wielu pacjentów niewygodny ze względu na konieczność przyjmowania co 4 godz.) i ketoprofen (Profenid prol., Ketonal) (preparaty dobrze poznane, o wysokiej skuteczności, stosunkowo rzadko powodujące objawy uboczne). Ketonal preparat dostępny również w postaci do iniekcji dożylnych.
Wysoką selektywnością wobec COX-2 cechuje się, np. meloxicam (Movalis tabl. 0,0075).
Opioidy
Znane są 3 klasy receptorów opioidowych: μ, κ i δ (tab.). Każdy z nich występuje w postaci 2 (receptory μ i δ) lub 3 (receptor κ) podtypów. Syntetyzowane są w ciele komórkowym oraz we włóknach zwoju rdzeniowego (I neuron dróg nocyceptywnych) i stąd transportowane dośrodkowo do rogu tylnego rdzenia, a w przypadku rozwoju stanu zapalnego w tkankach również obwodowo. Receptory opioidowe μ (na które oddziałuje większość znanych leków opioidowych) oraz receptory δ (na które oddziałuje metadon) zlokalizowane są w rogu tylnym rdzenia kręgowego, zarówno pre-, jak i postsynaptycznie, receptor κ zlokalizowany jest postsynaptycznie.
Leki przeciwbólowe z grupy opioidów działają poprzez 2 główne mechanizmy:
1) hamowanie presynaptyczne wynikające z otwarcia kanału potasowego (receptory μ i δ) i zamknięcia kanału wapniowego (wszystkie receptory opioidowe), co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak tachykininy, pobudzające aminokwasy i peptydy,
2) hamowanie postsynaptyczne polegające na hiperpolaryzacji neuronów w tylnym rogu rdzenia kręgowego.
W leczeniu bólu nowotworowego znajdują zastosowanie niemal wyłącznie opioidy o czystym działaniu agonistycznym. Wyjątek stanowi pozbawiona działania psychozomimetycznego (w odróżnieniu do agonisto-antagonistów) buprenorfina, której zastosowanie z uwagi na efekt pułapowy jest jednak ograniczone. Zwiększenie dawki czystego agonisty prowadzi do wzrostu efektu analgetycznego (w postępie logarytmicznym). Jedynie pojawienie się trudnych do kontroli objawów ubocznych, takich jak np. wymioty, senność lub splątanie, stanowią czynnik ograniczający eskalację dawek.
II stopień drabiny analgetycznej
Jeżeli bóle nie ustępują po maksymalnie dopuszczalnych dawkach leków nieopioidowych, kojarzy się je ze słabymi opioidami. Za leki z wyboru do podawania przewlekłego uznaje się nadal kodeinę, a ostatnio coraz chętniej tramadol. Na tym etapie leczenia można też podawać przewlekle buprenorfinę (Bunondol), zwłaszcza gdy pacjent ma kłopoty z połykaniem.
Natomiast pentazocyny (Fortalu) ani petydyny (Dolarganu) najlepiej nie podawać wcale, a jeżeli już, to tylko w wybranych bólach ostrych. Petydyna ma krótszy czas działania (2-3 godz.), małą biodostępność po podaniu doustnie oraz występuje niebezpieczeństwo kumulacji norpetydyny, metabolitu o silnym działaniu pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy.
Dawki słabych leków nieopioidowych podwyższa się aż do ustąpienia bólu; maksymalne dawki to te, które nie wywołują jeszcze trudnych do opanowania objawów niepożądanych, np. zaparcia stolca. Dla tramadolu za maksymalną dawkę uważa się 600 mg/dobę.
III stopień drabiny analgetycznej
W przypadku nieskuteczności maksymalnych tolerowanych dawek słabych opioidów zamienia się je na silny opioid, najlepiej w skojarzeniu z paracetamolem lub niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym. Nie ma z góry ustalonej dawki skutecznej ani też dawki toksycznej opioidów. W przypadku fentanylu obserwowano pożądane działanie przeciwbólowe od dawki 25 mg/godz. do ponad 400 mg/godz. Tak więc dawka optymalna opioidów, tzn. najmniejsza, która znosi ból i nie wywołuje jeszcze objawów przedawkowania, jest bardzo indywidualna dla każdego chorego.
Najczęstsze obawy przed stosowaniem leków opioidowych to:
1) obawa przed uzależnieniem od leków narkotycznych. Edukacja chorego i współpraca z nim pozwala dobrać odpowiednią dawkę leku i ustalić częstość podawania. Dokładnie dobrana dawka zapewnia opanowanie bólu i nie powoduje uzależnienia psychicznego, ani nadmiernej senności i splątania. Pacjent jest w stanie normalnie rozmawiać, oglądać telewizję, wykonywać proste czynności. Bardzo ważne jest regularne podawanie leku, gdyż stosowanie opiatów w razie bólu sprzyja rozwojowi tolerancji skutkiem, czego jest stosowanie coraz większej dawki leku do opanowania bólu o tym samym natężeniu. Bardzo ważną rolę odgrywa tu kontrola leczenia przeciwbólowego oraz otoczenie chorego pełną opieką psychofizyczną. Jeżeli ból ustąpi, można stopniowo zmniejszać dawkę opioidów, aż do całkowitego odstawienia leku;
2) obawa przed brakiem dalszych możliwości leczenia bólu. Wielu chorych cierpiąc i przyjmując mało skuteczne leki, powstrzymuje się przed przyjmowaniem morfiny w obawie przed brakiem innych możliwości terapeutycznych w okresie późniejszym, gdy dolegliwości bólowe ulegną nasileniu. Należy wyjaśnić choremu, że silne opiaty nie mają pułapu działania i przy silniejszym bólu można opanować go większymi dawkami;
3) obawa przed skróceniem czasu przeżycia chorego poprzez stosowanie morfiny. Pogląd taki wypływa z faktu, że dość często rezerwowano użycie morfiny tylko do opanowania bólu w stanach przedagonalnych i agonalnych. W rzeczywistości czas przeżycia zależy głównie od zaawansowania choroby. Wydaje się logiczne twierdzenie, że przyjmowanie morfiny może nawet wydłużać czas, gdyż chorzy uwolnieni od dolegliwości bólowych nabierają chęci do życia, lepiej śpią i lepiej jedzą.
W Polsce dostępnych jest kilka silnych opioidów: morfina w roztworze doustnym, tabletki morfiny o przedłużonym działaniu, ampułki morfiny do podawania parenteralnego oraz fentanyl w postaci przezskórnego systemu terapeutycznego - TTS Fentanyl - Durogesic. Właściwości i farmakokinetyka morfiny były wielokrotnie przedstawiane w różnych publikacjach. Przedmiotem tego opracowania jest przybliżenie czytelnikowi nowoczesnego sposobu podawania opiatów, jakim jest fentanyl w postaci plastra.
Charakterystyka TTS Fentanyl
Fentanyl jest syntetycznym analgetykiem opioidowym pochodnym fenylpiperydyny, podobnym w budowie chemicznej do petydyny. Jest agonistą receptora opioidowego m, ok. 75-100 razy silniejszym od parenteralnej morfiny. W odróżnieniu od morfiny nie ma czynnych metabolitów, odznacza się silną lipofilnością (stąd łatwe przenikanie przez nieuszkodzoną skórę), szybko przechodzi do OUN, ma słabe działanie obwodowe. Uprzednio stosowany dożylnie; obecnie dostępny jest w Polsce preparat przezskórny (Durogesic) uwalniający 25, 50, 75 i 100 μg leku/godz. przez 72 godz. System podawania przezskórnego składa się ze zbiornika leku, oddzielonego od skóry membraną kopolimerową, regulującą tempo uwalniania substancji czynnej. Lek przenika do skóry na zasadzie gradientu stężeń i dzięki własnościom lipofilnym dostaje się do krążenia.
Wskazania do zastosowania fentanylu przezskórnego stanowią: nasilone objawy uboczne po morfinie, takie jak nudności, wymioty, zaparcia lub splątanie (pomimo włączenia środków zapobiegających tym objawom), trudności przy połykaniu oraz niechęć do przyjmowania leków doustnie. Warunkiem zastosowania plastrów przezskórnych jest ból o względnie stałym nasileniu i współpraca pacjenta. Wybór odpowiedniego plastra fentanylowego należy poprzedzić wstępnym określeniem zapotrzebowania na opioid. W przypadku niezadowalającego efektu przeciwbólowego u pacjenta otrzymującego tramadol w dawce 600 mg i większej lub kodeinę w dawce 240 mg i większej, należy zalecić fentanyl przezskórny od dawki 25 μg/godz. Aby obliczyć wymaganą dawkę fentanylu przezskórnego u pacjentów otrzymujących morfinę doustną, należy dawkę dobową tego opioidu w miligramach podzielić przez 3 i wybrać plaster o najbardziej zbliżonej wartości względnej, np. plaster uwalniający 25 μg/godz. fentanylu stanowi odpowiednik 60-90 mg doustnej morfiny/dobę. U pacjentów leczonych morfiną podskórną, tak uzyskaną liczbę należy następnie pomnożyć przez 2 (ze względu na wyższą biologiczną dostępność morfiny podskórnej). W wyborze dawki pomocne są tabele przeliczeniowe. Z uwagi na znaczne zróżnicowanie osobnicze dostępności biologicznej fentanylu podawanego przezskórnie, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta przez okres doboru dawki skutecznej. Każdy chory musi być zaopatrzony w roztwór szybko działającej morfiny do stosowania w razie wystąpienia bólów przebijających (wysokość dawek ratujących morfiny w miligramach, to liczba stanowiąca połowę dawki stosowanego plastra fentanylowego). Jeżeli pacjent przyjmuje dodatkowo 2 lub więcej dawek ratujących morfiny na dobę, wówczas należy plaster fentanylu zamienić na większy o 25 μg/godz.
W niedalekiej przyszłości rolę leku interwencyjnego u osób leczonych fentanylem przezskórnym spełniać będzie prawdopodobnie preparat fentanylu przezśluzówkowego (tabletki do ssania), obecnie na etapie badań klinicznych.
Poziom terapeutyczny fentanylu w surowicy po pierwszorazowym założeniu plastra uzyskiwany jest po upływie 12 godz., dlatego też przez okres ten należy zapewnić pacjentowi leczenie przeciwbólowe przy zastosowaniu morfiny (3 dawki morfiny krótko działającej, 1 tabl. morfiny o powolnym uwalnianiu lub wlew podskórny). Ze względu na fakt, że w skórze pod plastrem fentanylowym tworzy się rezerwuar leku, po zdjęciu plastra znaczący poziom leku w surowicy utrzymuje się jeszcze przez co najmniej 1 dobę, o czym należy pamiętać decydując o zamianie fentanylu na inny silny opioid. Wchłanianie fentanylu ulega zwiększeniu w przypadku działania ciepła – chory z gorączką, gorący prysznic itd., co może prowadzić do wystąpienia senności. Fentanyl w mniejszym stopniu powoduje zaparcia stolca, senność, nudności i wymioty. Wielu chorych preferuje preparat Durogesic w porównaniu z morfiną, ze względu na wygodę i poprawę jakości życia.
Plaster Durogesic powinien być zmieniany co 72 godz. Dawkę należy dobierać indywidualnie, aż do uzyskania odpowiedniego stopnia analgezji. Jeżeli działanie przeciwbólowe jest niewystarczające po nalepieniu pierwszego plastra, to dawkę należy zwiększyć po 3 dniach. Według tego schematu, kolejna korekta dawki powinna również następować w odstępach 3-dniowych. Zwykle zmiana dawki powinna następować co 25 mikrog./godz., jednak należy brać pod uwagę również dotychczasowe zapotrzebowanie pacjenta na analgetyk (doustna dawka morfiny 90 mg/dobę = Durogesic 25 mikrog./godz.) oraz aktualne nasilenie dolegliwości bólowych pacjenta. Można użyć więcej plastrów Durogesic jednoczasowo, jeśli pacjent wymaga dawki większej niż 100 mikrog./godz.
Durogesic w badaniach klinicznych
W 1995 r. Ahmedzai i Brooks przeprowadzili duże badanie, w którym uczestniczyło 202 chorych. Badanie miało charakter próby krzyżowej. Pacjentów podzielono na 2 grupy. Pierwsza leczenie rozpoczynała od morfiny o kontrolowanym uwalnianiu, a po dwóch tyg. opioid zmieniano na TTS Fentanyl. W drugiej grupie leczenie rozpoczynano od Durogesicu i zmieniano je po dwóch tyg. na morfinę o kontrolowanym uwalnianiu. W obu grupach stosowano dokładne skale jakości życia i nasilenia objawów. Na koniec pacjentów zapytano, które leczenie preferują.
W badaniu Ahmedzai i Brooksa częstość występowania nudności oceniana kwestionariuszem QLQ C30 wynosiła 15 proc. dla Durogesicu i 20 proc. dla morfiny o kontrolowanym uwalnianiu. Preparat fentanylu powodował również mniejszą senność w ciągu dnia (34 proc. vs 44 proc.). Porównanie częstości występowania zaparć, które są jednym z bardziej dokuczliwych objawów przy stosowaniu opiatów wypadło jeszcze korzystniej dla Durogesicu (15 proc. vs 35 proc.). W opinii większości pacjentów, Durogesic mniej przeszkadzał w wykonywaniu codziennych czynności, mniej absorbował rodzinę i opiekunów, pozwalał na lepszy sen w nocy oraz był wygodniejszy w stosowaniu. Aż 95 proc. pacjentów oceniło TTS Fentanyl jako lek lepszy, a pozostałe 5 proc. jako lek równie skuteczny jak morfina o kontrolowanym uwalnianiu. Podobne rezultaty uzyskali Sloan i wsp. (J Pain Symptom Manage, Vol 16, No 2, 1998, n=53) oraz Hammack i wsp. (J Pain Symptom Manage, Vol 12, No 4, 1996, n=35).
W nowszym badaniu Payne i wsp. (J Clin Oncology, Vol 16, No 4, 1998) przebadali jeszcze większą grupę - 504 chorych stwierdzając, że częstość zgłaszania objawów niepożądanych przy stosowaniu Durogesicu w stosunku do stosowania morfiny jest mniejsza o 30 proc. Aż 68 proc. pacjentów nie zgłasza żadnych objawów niepożądanych lub są one niekłopotliwe.
Nowe doświadczenia w stosowaniu Durogesicu
Ostatnio pojawiły się dobrze udokumentowane doniesienia kliniczne (Vielvoye-Kerkmeer i wsp., J Pain Symptom Manage, Vol. 19, No 3, 2000) na temat stosowania Durogesicu bezpośrednio po pierwszym stopniu drabiny analgetycznej. Autorzy porównali zastosowanie TTS Fentanyl w dwóch grupach pacjentów. Grupa pierwsza otrzymywała Durogesic po wyczerpaniu przeciwbólowego działania kodeiny. U chorych w grupie drugiej zastosowano najmniejszą dawkę Durogesicu z pominięciem drugiego szczebla drabiny analgetycznej. W obu grupach uzyskano dobrą kontrolę bólu, a liczba objawów ubocznych i działań niepożądanych była podobna. Autorzy podsumowują, że przy zastosowaniu przezskórnego fentanylu można pominąć drugi szczebel drabiny WHO i przejść bezpośrednio na fentanyl bez nieprzewidzianych komplikacji. W grupie 28 chorych przezskórny fentanyl zapewnił u większości odpowiednią kontrolę bólu i był dobrze tolerowany. TTS Fentanyl w dawce 25÷50 μg/godz. to bezpieczna dawka początkowa.
BADANIA WŁASNE
Przeprowadzono retrospektywną analizę danych z historii chorób pacjentów leczonych w Zespole Opieki Paliatywnej Dolnośląskiego Centrum Onkologii i Klinice Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu w okresie od grudnia 1999 r. do września 2000 r. Stosowano Durogesic u 170 pacjentów, ale wszystkie przypadki z niepełną dokumentacją oraz zbyt krótkim czasem obserwacji (mniej niż 7 dni) zostały wyłączone z analizy. Do końcowych obliczeń włączono 70 pacjentów. Średni wiek chorych wynosił 61,6 lat, a średni czas opieki 111,8 dni. Średnia długość leczenia Durogesiciem 69,6 dnia. Do rejestracji nasilenia objawów zastosowano skalę wg Anieli Vainio - WHO. Obejmuje ona 16 głównych objawów choroby nowotworowej, a ich nasilenie mierzy się 4-stopniową skalą słowną. Po analizie leków przeciwbólowych, jakie były podawane przed wprowadzeniem Durogesicu stwierdzono, że 57 proc. wcześniej otrzymywało inny silny opioid, 10 proc. buprenorphinę i 33 proc. słaby opioid, np. Tramal w dawkach maksymalnych. Najczęściej przyczyną wprowadzenia TTS Fentanyl była zła kontrola bólu, nudności, wymioty i zaparcie przy poprzednim leczeniu. Średnia dawka, od której rozpoczynano leczenie Durogesiciem wynosiła 32,5 mg/godz. Średnia dawka końcowa 63,11 mg/godz. W celu uśmierzania bólu przebijającego stosowano morfinę w roztworze doustnym. Średnia dawka ratująca doustnej morfiny wynosiła 18,5 mg. Dobrą i bardzo dobrą kontrolę bólu (obniżenie bólu do wartości mniejszej niż 4 w skali wizualno-analogowej - VAS, maksymalna wartość w tej skali wynosi 10) uzyskano u więcej niż 90 proc. pacjentów, wśród nich u chorych z zaawansowanym nowotworem układu moczowego. Plastry były dobrze tolerowane i nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych.
Wnioski
Durogesic jest bezpiecznym i skutecznym środkiem w kontroli bólu nowotworowego. Nie zaobserwowano depresji oddychania ani uczulenia na lek. Przeprowadzone badanie potwierdziło, że leczenie silnego bólu pochodzenia nowotworowego przy zastosowaniu TTS Fentanyl pozwala na uzyskanie u większości leczonych chorych satysfakcjonującej analgezji, przy dobrej tolerancji leku. Zastosowanie fentanylu w przezskórnym systemie terapeutycznym stanowi istotny postęp w leczeniu bólu nowotworowego, pozwala na polepszenie jakości życia pacjenta. Wybór Durogesicu dla pacjentów, którzy wymagają silnych opioidów to skuteczne leczenie przeciwbólowe ze znacząco mniejszą ilością objawów niepożądanych: zaparć, nudności, wymiotów, senności. Dzięki wprowadzeniu na listę leków bezpłatnych TTS Fentanyl, możliwe stało się powszechne jego stosowanie w leczeniu bólu nowotworowego, co pozwala na uzyskanie znaczącej poprawy jakości życia u chorych z bólem nowotworowym.
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. med. Sławomir Paweł Woźniak
Dolnośląskie Centrum Onkologii
pl. Hirszfelda 12
53-413 Wrocław
e-mail: pwozniak@dilnet.wroc.pl
