Treatment of male breast cancer – case report

WSTĘP

Wiedza na temat raka piersi i jego leczenia rozwinęła się znacząco w ciągu ostatnich lat. Informacje dotyczące tego nowotworu wśród mężczyzn pozostają jednak nadal ograniczone z powodu jego rzadkiego występowania. Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet, dotyczy aż 34% wszystkich zachorowań w tej grupie [1]. U mężczyzn (male breast cancer – MBC) nowotwór ten występuje rzadko, bo stanowi 0,2% wszystkich nowotworów [2] i jedynie 0,5–1% wszystkich raków piersi [1]. Szacuje się, że ryzyko wystąpienia u mężczyzny raka piersi wynosi ok. 0,01% [3]. Z powodu rzadkiego występowania badania obejmują nielicznych chorych na MBC, a liczba opisów przypadków jest ograniczona. Z tego powodu zasady postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w MBC zostały opracowane poprzez ekstrapolację wyników badań przeprowadzonych wśród kobiet i obejmują postępowanie chirurgiczne, chemioterapię i leczenie hormonalne oraz radioterapię [4]. Dane epidemiologiczne z ostatnich lat wskazują na wzrost zachorowalności na raka piersi u mężczyzn [5]. Wśród głównych czynników ryzyka wystąpienia MBC wymienia się: zaawansowany wiek, mutacje genu BRCA2 [5], wysoki poziom estrogenów, otyłość, choroby wątroby, nadużywanie alkoholu, cukrzycę, brak aktywności fizycznej, narażenie na promieniowanie jonizujące [6]. W przebiegu nieleczonego raka piersi 10-letnie ryzyko wystąpienia przerzutów odległych wynosi ok. 18%. Najczęściej obserwuje się przerzuty blastyczne lub osteolityczne do dobrze ukrwionych kości (nasady kości długich, żebra, kręgosłup). Ryzyko może zostać zmniejszone (o ok. 25%) przez leczenie adiuwantowe hormonalne lub chemioterapię. W przypadku rozsianego raka piersi opieka paliatywna zapewnia znaczącą poprawę jakości życia chorych [7].

OPIS PRZYPADKU

Mężczyzna, 75 lat, został przyjęty na Oddział Opieki Paliatywnej PZZOZ Będzin z powodu silnych dolegliwości bólowych wywołanych przerzutami raka piersi do kości w celu ustalenia leczenia analgetycznego. W wywiadzie: zgłosił się do ambulatorium onkologicznego z powodu wycieku z brodawki sutkowej lewej, bólu i powiększenia tej okolicy. Rozpoznanie raka piersi lewej ustalono na podstawie wykonanego badania USG oraz biopsji cienkoigłowej. W 2013 r. przeprowadzono zabieg radykalnego usunięcia piersi lewej wraz z węzłami chłonnymi pachowymi. W badaniu histopatologicznym stwierdzono carcinoma ductale invasivum Bloom II, G2, T3N1M0. Chory został zakwalifikowany do chemioterapii systemowej zgodnie ze schematem CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl), hormonoterapii: inhibitor aromatazy – letrozol, oraz radioterapii na obszar zajętych przerzutami węzłów chłonnych w dawce całkowitej 40 Gy w 15 frakcjach. Po operacji i chemioterapii uzupełniającej pacjent pozostawał w dobrym stanie ogólnym. W 2015 r. na podstawie badania scyntygraficznego stwierdzono liczne przerzuty nowotworowe do kości (patologiczny naciek na kość krzyżową i talerz kości biodrowej oraz przerzuty w obrębie żeber) powodujące silne objawy bólowe. W związku z rozpoznaniem podjęto decyzję o zastosowaniu paliatywnej radioterapii przeciwbólowej fotonami X 20 MV dawką 8 Gy na obszar zajęty przerzutami do kości. Zastosowano również terapię bifosfonianami dożylnymi (kwas zoledronowy 4 mg/4 tygodnie). Diagnostykę przerzutów nowotworowych pogłębiono o badanie tomografii komputerowej klatki piersiowej i konsultację laryngologiczną. Stwierdzono przerzuty do płuca lewego z zajęciem węzłów chłonnych nadobojczykowych po stronie lewej. Pacjent stosował w terapii przeciwbólowej niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz tramadol w dawce 600 mg/dobę w dawkach podzielonych. Leczenie to okazało się nieskuteczne – pacjent nadal skarżył się na silny ból, oceniając go na 4–5 w skali NRS (Numerical Rating Scale).
W związku z koniecznością lepszej kontroli bólu pacjent został przyjęty na Oddział Opieki Paliatywnej PZZOZ Będzin. W celu wymiareczkowania podstawowej dawki przeciwbólowej opioidu zastosowano krótko działającą morfinę w tabletkach przyjmowanych doustnie, uzyskując dobrą kontrolę bólu – NRS 1–2 w ruchu. Po określeniu dobowej dawki opioidu ustalono ostateczną terapię analgetyczną w postaci preparatu długo działającego o kontrolowanym uwalnianiu – zastosowano plastry fentanylu w dawce 25 g/godz. zmieniane co 72 godz. oraz doraźnie tabletki krótko działającego fentanylu w dawce 200 g. Utrzymano leczenie wlewami dożylnymi kwasu zoledronowego w dawce 4 mg/4 tygodnie. W badaniu klinicznym przy przyjęciu na oddział stwierdzono, że okolica blizny po mastektomii była wygojona, tkanki nieruchome, obrzęknięte także w linii pachowej środkowej. Staw barkowy prawy był ustawiony w protrakcji, kończyna górna lewa silnie obrzęknięta, a jej ruchomość znacznie ograniczona. Wprowadzono rehabilitację, fizjoterapeutyczne postępowanie usprawniające oraz masaż limfatyczny lewej kończyny górnej. W wyniku prowadzonych działań zaobserwowano nieznaczną poprawę w zakresie ruchomości kończyny górnej. Pacjent został wypisany do domu z dobrą kontrolą bólu (NRS 1–2) i przekazany pod opiekę hospicjum domowego w miejscu zamieszkania z zaleceniem dalszej rehabilitacji – masażu limfatycznego kończyny górnej prawej.
Dwa miesiące po wypisie u chorego doszło do złamania patologicznego w obrębie szyjki kości udowej lewej. Zespolenie ortopedyczne wykonano na Oddziale Urazowo-Ortopedycznym Samodzielnego Publicznego Wojewódzkiego Szpitala Chirurgii Urazowej w Piekarach Śląskich.
Pacjent został powtórnie przyjęty na Oddział Opieki Paliatywnej PZZOZ Będzin ze względu na konieczność ponownego ustalenia terapii przeciwbólowej i wprowadzenia rehabilitacji pooperacyjnej. Z powodu stwierdzenia występowania składowej bólu neuropatycznego zmodyfikowano leczenie przeciwbólowe, włączając oprócz leków opioidowych gabapentynę, początkowo w dawce 3  100 mg, ostatecznie osiągając dawkę 3  300 mg/dobę. Zwiększono także dawkę fentanylu w plastrach do 100 g/godz. Doraźnie stosowano fentanyl krótko działający, tabletki 400 g, i ketoprofen, 100 mg doustnie. Kontynuowano leczenie bifosfonianami dożylnymi (kwas zoledronowy 4 mg/4 tygodnie). Podczas pobytu na oddziale włączono rehabilitację ogólnousprawniającą, co umożliwiło pacjentowi poruszanie się za pomocą chodzika rehabilitacyjnego. Po miesięcznym pobycie na oddziale pacjent wrócił do domu w stanie stabilnym z dobrą kontrolą bólu, wymagał jednak stałej pomocy osób drugich w poruszaniu się i wykonywaniu podstawowych czynności fizjologicznych. Został objęty opieką hospicjum domowego w miejscu zamieszkania, kontynuowano ćwiczenia rehabilitacyjne. Po trzymiesięcznym pobycie w domu chory zmarł z przyczyn nagłych. Autopsji nie wykonano.

OMÓWIENIE

Diagnostyka MBC opiera się na tych samych zasadach co diagnostyka u kobiet. Najwyższą wykrywalność zmian wykazuje badanie fizykalne. Aż w 75% przypadków MBC klinicznie manifestuje się w okolicy zabrodawkowej jako bezbolesny guzek, w rzadszych przypadkach pacjenci zgłaszają „wciąg­nięcie”, wyciek z brodawki, ból lub powiększenie pachowych węzłów chłonnych [8]. Dlatego szczególnie istotne jest uwzględnienie badania palpacyjnego męskiej piersi w trakcie badań profilaktycznych oraz edukacja pacjentów w kwestii samobadania piersi. Podejrzenie MBC wymaga wykonania badań dodatkowych: mammografii, ultrasonografii (USG), a w przypadkach wątpliwych badania rezonansu magnetycznego (MRI). Rozpoznanie musi zostać potwierdzone w badaniu histopatologicznym. Dominującym typem histologicznym raka piersi u mężczyzn (85–90%) jest rak przewodowy naciekający. Rak przewodowy przedinwazyjny stanowi 5–10% przypadków MBC [2].
Postępowaniem z wyboru w przypadku MBC jest leczenie chirurgiczne. Najczęstszym rodzajem zabiegu jest radykalna zmodyfikowana mastektomia sposobem Pateya. W przypadku braku możliwości uzyskania marginesu tkanek zdrowych lub nacieku ściany klatki piersiowej przeprowadza się radykalną mastektomię. Ze względu na warunki anatomiczne zabiegi oszczędzające wykonuje się rzadko [8, 9]. Integralną częścią zabiegu jest usunięcie pachowych węzłów chłonnych lub biopsja węzła wartowniczego – pierwszego węzła chłonnego na drodze spływu chłonki z ogniska nowotworowego [10]. Leczenie chirurgiczne ogniska pierwotnego powinno być połączone z leczeniem uzupełniającym: radioterapią, chemioterapią czy hormonoterapią [11].
Pooperacyjna radioterapia stanowi niezbędną składową leczenia wszystkich chorych poddanych zabiegowi oszczędzającemu, ponieważ kilkakrotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia wznowy [12]. Większość analiz dotyczących skuteczności adiuwantowej radioterapii w MBC jest prowadzona na niewielkich grupach pacjentów. Dostępne retrospektywne badania, prowadzone zwykle w pojedynczych ośrodkach, wykazują dużą skuteczność takiego leczenia. W badaniu przeprowadzonym na grupie 41 chorych poddanych radioterapii po radykalnej mastektomii Ober i wsp. nie stwierdzili wznowy choroby nowotworowej wśród 85% pacjentów podczas 5-letniego okresu obserwacji. Podobnie korzystne wyniki przedstawili Zabel i wsp. oraz Stranzl i wsp., uzyskując odpowiednio 96-procentową i 84-procentową skuteczność w 5-letnim okresie obserwacji [13–15]. Dwa największe dotychczas opublikowane retrospektywne badania potwierdzają te wyniki. Cutuli i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę efektów leczenia 690 chorych pochodzących z 20 francuskich ośrodków w ciągu 30 lat, uzyskując wskaźnik nawrotów miejscowych na poziomie 9,5%, ze znaczącą różnicą pomiędzy pacjentami napromienianymi i nienapromienianymi pooperacyjnie (odpowiednio 7,3% i 13%) [16]. Drugie badanie z udziałem dużej liczby chorych (428) przeprowadzili Ribeiro i wsp., wykazując istotną różnicę braku wznowy choroby między pacjentami, którzy otrzymali pooperacyjną radioterapię, a grupą, która przeszła prostą mastektomię bez napromieniania (odpowiednio 77,2% i 44,6%). Inne badania nie wykazały istotnego wpływu radioterapii na częstość nawrotów miejscowych [17, 18].
Wskazania do radioterapii uzupełniającej obejmują obecność wąskich marginesów chirurgicznych, zajęcie węzłów chłonnych, guz położony zabrodawkowo lub naciekający mięśnie. U większości mężczyzn stosuje się pooperacyjne napromienianie z powodu mniejszej objętości piersi w porównaniu z kobietami oraz częstego zajęcia węzłów chłonnych w obrębie dołu pachowego.
W przypadku nieoperacyjnego raka piersi należy rozważyć indukcyjne leczenie systemowe. Aby rozpocząć terapię neoadiuwantową, niezbędne jest przeprowadzenie badania histopatologicznego bioptatu z guza i jego ocena pod względem ekspresji receptorów ER, PgR i HER2 [10].
Terapia hormonalna, uznawana za standard leczenia uzupełniającego w hormonowrażliwym MBC (85% przypadków), pozwala na uzyskanie ok. 50% odpowiedzi obiektywnych [10, 15]. Z powodu rzadkości choroby liczebność grup badanych i liczba badań klinicznych z randomizacją dotyczących wpływu stosowania terapii hormonalnej w MBC jest niewielka. Sprzeczne wyniki badań retrospektywnych u mężczyzn uniemożliwiają jednoznaczną ocenę stopnia skuteczności leczenia hormonalnego. Dostępne źródła podają jednak poprawę przeżycia 5-letniego, wydłużenie przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitego czasu przeżycia u 44–61% badanych [18–20].
Trudno jest dokładnie ustalić korzyści leczenia chemioterapeutycznego w MBC. Chorzy na MBC rzadko mają czynniki rokownicze wskazujące na wysoką skuteczność leczenia chemioterapeutycznego (takie jak młody wiek czy guzy receptorowo ujemne), ponieważ większość jest w zaawansowanym wieku, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nasilonych działań niepożądanych chemioterapii spowodowanych współwystępowaniem dodatkowych schorzeń [21].
Chorzy na raka piersi z zajęciem węzłów chłonnych oraz z rakiem z ujemnymi receptorami hormonalnymi powinni otrzymać chemioterapię uzupełniającą. Najczęściej stosowanym schematem chemioterapii jest CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) lub też schematy z zastosowaniem antracyklin. Postępowaniem drugiego rzutu pozostaje orchidektomia lub stosowanie analogów gonadoliberyny z antyandrogenami lub bez nich [7]. Nadekspresja receptora HER2 u mężczyzn chorych na raka piersi waha się w granicach od 9% do 29% [22]. Mimo braku badań w tym zakresie dotyczących mężczyzn, chorzy tacy powinni otrzymywać terapię trastuzumabem zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w chorobie uogólnionej na podstawie kryteriów ustalonych dla kobiet [8], gdyż mechanizm działania tego leku nie jest związany z płcią.
W zaawansowanej fazie choroby nowotworowej, kiedy terapia radykalna nie jest już możliwa, konieczne jest włączenie odpowiedniego leczenia objawowego.
Najczęściej spotykanymi przerzutami odległymi w przebiegu zaawansowanego raka piersi są przerzuty do kości występujące w 75% przypadków [20]. W dalszej kolejności przerzuty nowotworowe pojawiają się w mózgu, rdzeniu kręgowym, płucach, wątrobie oraz skórze okolicy piersi i klatki piersiowej [18]. W ramach opieki paliatywnej zaawansowanej choroby nowotworowej stosuje się postępowanie wielodyscyplinarne: w pierwszej kolejności farmakologiczne metody łagodzenia bólu – zgodnie z założeniami drabiny analgetycznej, leczenie zabiegowe (np. chirurgiczne usunięcie zmiany przerzutowej lub zespolenie złamania kości) i rehabilitację, dążąc do poprawy jakości życia. W dalszej kolejności wdraża się paliatywne leczenie systemowe pod kierunkiem onkologa [6].
Zastosowanie radioterapii paliatywnej w przerzutach nowotworowych do kości zmniejsza dolegliwości u 80–90% chorych [23]. Może być ona przeprowadzana w postaci napromieniania na ograniczony obszar, np. pojedynczy przerzut, lub okolicę zagrażającego złamania patologicznego. Na ograniczone obszary ciała stosuje się najczęściej pojedyncze dawki 8 Gy lub 20 Gy w 5 frakcjach. W wieloogniskowych bolesnych przerzutach do kości stosuje się tzw. napromienianie połowy ciała, podając w zależności od lokalizacji przerzutów na górną, dolną lub środkową część ciała odpowiednio 6 lub 8 Gy jednorazowo [24].
Mechanizm działania bisfosfonianów w paliatywnym leczeniu bólu kostnego spowodowanego osteolizą nowotworową polega na hamowaniu aktywności osteoklastów i syntezy prostaglandyn. Najczęściej stosowane są pamidronian w dawce 60 lub 90 mg w postaci wlewów dożylnych, kwas zoledronowy 4 mg co 4 tygodnie lub klodronian w formie doustnej w dawce 1600–2400 mg/dobę [7]. Prowadzone badania dowodzą, że wielokierunkowe leczenie paliatywne przerzutów do kości uwzględniające zastosowanie bisfosfonianów może zmniejszyć dynamikę samej choroby, a także prawdopodobieństwo wystąpienia ewentualnych powikłań kostnych (złamania). Lipton i wsp. w retrospektywnej analizie obejmującej grupę 367 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości uzyskali statystycznie istotnie niższy poziom współczynnika skeletal morbidity rate (liczba komplikacji kostnych, np. złamań na rok) między grupą przyjmującą pamidronian (2,4) a grupą kontrolną (3,7). Mediana czasu do pierwszej komplikacji kostnej wynosiła 12,7 miesiąca dla grupy przyjmującej pamidronian i 7 miesięcy dla grupy otrzymującej placebo [25, 26]. Dzięki uzupełnieniu terapii o bisfosfoniany osiąga się również znaczne złagodzenie bólu, co wiąże się z możliwością redukcji dawek leków przeciwbólowych, i znaczną poprawę jakości życia leczonych [24].
Jednym z najważniejszych elementów terapii paliatywnej chorych na zaawansowany nowotwór piersi jest leczenie przeciwbólowe oparte na wytycznych ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia, tzw. drabinie analgetycznej [7]. W Polsce dostępne są liczne preparaty o działaniu przeciwbólowym, najczęściej refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia, dla pacjentów z rozpoznaną chorobą nowotworową.
Schemat prowadzonej farmakoterapii bólu powinien uwzględniać natężenie bólu, konkretną sytua­cję kliniczną, dotychczas stosowane leczenie oraz preferencje pacjenta. W przypadku bólu łagodnego (1–3 w skali NRS) należy rozpocząć leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) lub paracetamolem. W leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym (4–6 NRS) zalecane są leki drugiego szczebla drabiny analgetycznej – słabe opioidy. W przypadku bólu o większym natężeniu stosowane są silne opioidy. Leczenie rozpoczyna się w ich przypadku od małych dawek i zwiększa je – miareczkuje – do uzyskania minimalnej dawki efektywnej. Zazwyczaj stosuje się w tym celu preparaty szybko uwalniane i krótko działające, ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań przy przypadkowym przedawkowaniu [8]. Najczęściej stosowanymi lekami są morfina lub oksykodon w formie doustnej o kontrolowanym uwalnianiu bądź fentanyl i buprenorfina w formie transdermalnej. W przypadku stwierdzenia składowej bólu neuropatycznego do leczenia dołącza się lek przeciwdrgawkowy, pochodne benzodiazepin oraz steroidy. W razie występowania bólu przebijającego (zaostrzeń bólu) do podstawowego leku o długim czasie działania należy dołączyć lek krótko działający w formie doustnej, donosowej lub dopoliczkowej [27].
Przedstawione metody wszechstronnego paliatywnego leczenia systemowego pacjentów niezakwalifikowanych do leczenia radykalnego oraz opieka w zakresie łagodzenia negatywnych objawów, wsparcia socjalnego i duchowego pozwalają na poprawienie jakości życia chorych w terminalnej fazie choroby.
Rak piersi u mężczyzn jest nadal niedostatecznie poznanym problemem onkologicznym. Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne w MBC nie różni się zasadniczo od schematów leczenia kobiet. Z powodu rzadkiego występowania MBC brakuje badań, które na statystycznie istotnej grupie chorych umożliwiłyby utworzenie osobnych standardów postępowania dla mężczyzn. Wnioskiem, jaki wypływa z tych rozważań, jest konieczność szczegółowej dokumentacji sporadycznie pojawiających się przypadków MBC, aby umożliwić w przyszłości przeprowadzenie badań retrospektywnych, które pozwolą poznać odmienności w przebiegu i progresji raka piersi pomiędzy płciami i doprowadzą do określenia standardów diagnostyki i terapii specyficznych dla mężczyzn.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. Tkaczuk-Włach J, Sobstyl M, Jakiel G. Rak piersi – znaczenie profilaktyki pierwotnej i wtórnej. Prz Menopauzalny 2012; 4: 343-347.
2. Anthan R, Fried I, Rueckl T. Expression of cell cycle proteins in male breast carcinoma. World J Surg Oncol 2010; 8: 10-53.
3. Alteri R, Bertaut T, Brinton A. Cancer Facts and Figures 2015. American Cancer Society, Atlanta 2015; 58-72.
4. Patten DK, Sharifi LK, Fazel M. New approaches in the management of male breast cancer. Clin Breast Cancer 2013; 13: 309-314.
5. Sundriyal D, Kotwal S, Dawar R i wsp. Male breast cancer in India: series from a cancer research centre. Indian J Surg Oncol 2015; 12: 384-386.
6. Humphries MP, Jordan VC, Speirs V. Obesity and male breast cancer: provocative parallels? BMC Med 2015; 13: 134.
7. Smith TJ, Temin S, Alesi ER i wsp. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: the integration of palliative care into standard oncology care. J Clin Oncol 2012; 30: 880-887.
8. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ i wsp. Breast-conserving surgery with or without radiotherapy in older breast patients with early stage breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol 2014; 21: 786-794.
9. Baron MJ, McDonald PW. Significant pain reduction in chronic pain patients after detoxification from high-dose opioids. J Opioid Manag 2006; 2: 277-282.
10. Husain ZA, Mahmood U, Hanlon A. Accelerated partial breast irradiation via brachytherapy: a patterns-of-care analysis with ASTRO consensus statement groupings. Brachytherapy 2011; 10: 479-485.
11. Miao H, Verkooijen HM, Chia KS i wsp. Incidence and outcome of male breast cancer: an international population-based study. J Clin Oncol 2011; 29: 4381-4386.
12. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2014: rak piersi. Jassem J, Krzakowski M, Bobek-Billewicz B i wsp. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej. Aktualizacja na dzień 03.12.2014; 213-258.
13. Ober A, Bese N, Okkan S. Postoperative radiotherapy in male breast cancer. Radiother Oncol 2002; 64: 130.
14. Zabel A, Milker-Zabel S, Zuna i wsp. External beam radiotherapy in the treatment of male breast carcinoma: patterns of failure in a single institute experience. Tumori 2005; 91: 151-155.
15. Stranzl H, Mayer R, Quehenberger F i wsp. Adjuvant radiotherapy in male breast cancer. Radiother Oncol 1999; 53: 29-35.
16. Cutuli B, Velten M, Dilhuydy JM i wsp. Male breast cancer: results of the treatments and prognostic factors in 690 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 2056.
17. Ribeiro G, Swindell R, Harris M i wsp. A review of the management of the male breast carcinoma based on an analysis of 420 treated cases. Breast 1996; 5: 141-146.
18. Ottini L, Palli D, Rizzo S i wsp. Male breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 73: 141-155.
19. Lopez M, Di Lauro L, Lazzaro B i wsp. Hormonal treatment of disseminated male breast cancer. Oncology 1985; 42: 345-349.
20. Ma C, Reinert T, Chmielewska I i wsp. Mechanisms of aromatase inhibitors resistance. Nat Rev Cancer 2015; 15: 261-275.
21. Horzela B. Leczenie raka piersi u mężczyzn. Prz Urol 2011; 6: 70.
22. Mauras N, O’Brien KO, Klein KO i wsp. Estrogen suppression in males: metabolic effects. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2370-2377.
23. Leppert W, Nowakowska E. Rola radioterapii w leczeniu objawów zaawansowanej choroby nowotworowej. Med Paliat Prakt 2008; 2: 33-47.
24. Steel JL, Geller DA, Kim KH. Web-based collaborative care intervention to manage cancer-related symptoms in the palliative care setting. Cancer 2016; 122: 1270-1282.
25. Leppert W, Milecki P, Łuczak J. Rola radioterapii w opiece paliatywnej. Nowa Medycyna 1/2000; http://www.czytelniamedyczna.pl/1313,rola-radioterapii-w-opiece-paliatywnej.html.
26. Lipton A, Richard L, Theriault D i wsp. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases. Cancer 2000; 88: 1082-1090.
27. Ciałkowska-Rysz A, Dzierżanowski T. Podstawowe zasady farmakoterapii bólu u chorych na nowotwory i inne przewlekłe, postępujące, zagrażające życiu choroby. Med Paliat 2014; 6: 1-6.