Współczesna Onkologia (2009) vol. 13; 5 (265–275)
Szpiczak mnogi (multiple myleoma – MM) jest złośliwą, wciąż nieuleczalną chorobą nowotworową, której istotą jest postępujący rozrost monoklonalnych plazmocytów w szpiku kostnym. Nowe strategie terapeutyczne, w tym zastosowanie talidomidu oraz jego pochodnych o silnych właściwościach immunomodulujących (IMiDs), są w stanie poprawić rokowanie w tej jednostce chorobowej. Perspektywę terapii celowanej odzwierciedlają kliniczne podejścia z użyciem nowych pochodnych talidomidu: lenalidomidu i pomalidomidu oraz eksperymentalne z zastosowaniem carfilzomibu – nowego inhibitora proteasomów, perifosiny – nowego modulatora przewodzenia sygnałów, worinostatu, panobinostatu, romidepsiny – inhibitorów deacetylazy histonów czy tanespimycyny – inhibitora białka szoku termicznego 90 [1].
Leki o silnych właściwościach immunomodulujących stanowią nową grupę leków o unikalnych mechanizmach działania, mających złożony wpływ na układ odpornościowy człowieka, działających przeciwnowotworowo i przeciwzapalnie [2]. Leki z tej grupy pomimo podobieństwa w budowie chemicznej różnią się pomiędzy sobą profilem działań niepożądanych oraz skutecznością w różnych jednostkach chorobowych, co pociąga za sobą różnice w ich klinicznym zastosowaniu (ryc. 1.). Talidomid (pochodna kwasu a-N-ftalimidoglutarimidowego) wprowadzono do leczenia w połowie lat 50. ubiegłego stulecia jako lek uspokajający. Już na początku lat 60. opublikowano pierwsze doniesienia o jego teratogennym działaniu na płód i lek szybko wycofano z lecznictwa. W ostatnich latach opublikowano interesujące doniesienia o jego hamującym działaniu na angiogenezę i właściwościach przeciwnowotworowych. Talidomid z powodzeniem stosowano u chorych na trąd, aftowe zapalenie jamy ustnej, sarkoidozę, w chorobie Behçeta, mięsaku Kaposiego, u chorych na raka piersi czy czerniaka złośliwego. W badaniach doświadczalnych talidomid w połączeniu z pentoksyfiliną okazał się skutecznym lekiem kardioprotekcyjnym u szczurów leczonych dużymi dawkami doksorubicyny. Talidomid wykorzystano również w transplantologii do leczenia przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGvHD). Nie wywoływał on natomiast efektu leczniczego w ostrej postaci choroby. Stale zwiększa się lista chorób, w których obserwowano korzystny efekt leczniczy talidomidu. Talidomid wykazuje wiele właściwości, które mogą tłumaczyć jego działanie przeciwnowotworowe w szpiczaku. Dotychczas opisano następujące punkty uchwytu immunomodulującego, przeciwnowotworowego i przeciwzapalnego działania talidomidu [2–5]:
• zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach szpiczakowych i komórkach podścieliska szpiku (CD 11a, CD 11b, CD 11c, CD 18),
• immunomodulacyjny wpływ na sekrecję cytokin wydzielonych przez limfocyty T (interleukiny: IL-1b, IL-6, IL-2, oraz TNF-α),
• hamowanie angiogenezy (zmniejsza stężenie czynnika wzrostu komórek śródbłonka (vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor – bFGF);
• zwiększenie liczby limfocytów cytotoksycznych – T CD8+;
• zapobieganie anergii i/lub tolerancji immunologicznej poprzez zastąpienie lub wzmocnienie sygnału kostymulującego (interakcja pomiędzy molekułą z rodziny B7 na powierzchni komórki prezentującej antygen a cząsteczką CD28 na powierzchni limfocytu T).
Działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie leczenia talidomidem, obejmują [6]:
• objawy ogólne:
– gorączkę,
– osłabienie,
– chudnięcie;
• objawy neurologiczne:
– drżenie mięśni,
– drętwienie i mrowienie kończyn,
– brak koordynacji ruchowej,
– senność,
– splątanie,
– polineuropatię;
• objawy ze strony przewodu pokarmowego:
– zaparcia,
– biegunkę,
– nudności,
– wymioty,
– zapalenie błony śluzowej jamy ustnej;
• objawy ze strony układu krwiotwórczego i naczyniowego:
– małopłytkowość,
– neutropenię,
– niedokrwistość,
– zakrzepowe zapalenie żył.
Z wymienionych wyżej działań niepożądanych talidomidu najczęściej obserwuje się objawy neurologiczne, które występują z różnym nasileniem aż u 75% chorych.
Poszukiwanie nowych analogów talidomidu charakteryzujących się zwiększoną aktywnością immunomodulacyjną oraz zmniejszoną liczbą powikłań podczas ich stosowania doprowadziło do stworzenia 4-aminoanalogów – lenalidomidu i pomalidomidu. W IMiDs nowej generacji grupa aminowa została dodana do 4. węgla w pierścieniu flalimidowym talidomidu. Bioaktywność powstałych w ten sposób analogów jest podobna do macierzystego związku, ale niektóre działania są wielokrotnie zwiększone. Zmienił się również profil działań niepożądanych [2]. Hamowanie aktywności TNF-α przez lenalidomid i pomalidomid jest ok. 50 tys. razy silniejsze niż po zastosowaniu macierzystego związku. Leki o silnych właściwościach immunomodulujących wykazują również o wiele większą aktywność kostymulującą limfocyty T niż talidomid. Mechanizm tej aktywności polega na hamowaniu transportu receptora 2 dla TNF do błony komórkowej, zwiększeniu fosforylacji cząsteczki CD28 i zmianie aktywności czynnika transkrypcji AP-1. Aktywność kostymulująca dotyczy w równym stopniu limfocytów CD4+ i CD8+. Właściwości kostymulujące IMiDs zwiększają aktywność przeciwnowotworową tej grupy leków, co udowodniono in vivo. Pomalidomid zwiększa aktywność szczepionek przeciwnowotworowych i może generować długotrwałą odpowiedź przeciwko komórkom guza [2–5, 7]. Zwiększa on również aktywność CD28 negatywnych g/d limfocytów T, które mogą bezpośrednio powodować lizę komórek nowotworu [3]. Lenalidomid działa korzystnie na komórki NK, prowadząc do niszczenia komórek szpiczaka mnogiego [2–4]. Wywiera on bezpośredni efekt cytotoksyczny na komórki szpiczaka mnogiego, bez obecności komórek immunologicznie kompetentnych, głównie poprzez hamowanie aktywności IL-6. Może również zwiększać efekt proapoptotyczny TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), deksametazonu i inhibitorów proteasomu [5]. Lenalidomid i pomalidomid silnie hamują aktywność limfocytów T-regulatorowych, zwiększając w ten sposób odpowiedź układu odpornościowego przeciwko nowotworowi [4]. Ponadto, zmniejszają one, nasiloną w MM, aktywność osteo- klastów i osteoklastogenezę poprzez wpływ na kluczowe czynniki transkrypcyjne, tj. PU.1 i pERK [8]. Badania in vitro wskazują na stymulujący wpływ na erytropoezę nowych pochodnych talidomidu, zwłaszcza duże nadzieje pokłada się w zastosowaniu pomalidomidu w b-hemoglobinopatiach i lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych [9]. Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu i pomalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. Nie wywołują one polineuropatii, dlatego też mogą być z powodzeniem stosowane u chorych z objawami uszkodzenia obwodowego układu nerwowego po leczeniu talidomidem lub bortezomibem [10–13]. Ponadto, pomalidomid najprawdopodobniej nie zwiększa ryzyka rozwoju powikłań zakrzepowych [12, 13] (ryc. 2.).
Zastosowanie talidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego
Rekomendacje National Comprehensive Cancer Network – NCCN (Practice Guidelines in Oncology v.2.2010) [14]:
• kategoria 1: zalecenia powstałe na podstawie wyników badań klinicznych z randomizacją i jednomyślnej zgody NCCN,
• kategoria 2A: zalecenia powstałe na podstawie wyników badań klinicznych bez randomizacji i jednomyślnej zgody NCCN,
• kategoria 2B: zalecenia powstałe na podstawie wyników badań klinicznych bez randomizacji i niejednomyślnej zgody NCCN (zgoda większości, brak znacznej różnicy zdań w panelu ekspertów NCCN),
• kategoria 3: zalecenia powstałe na podstawie wyników badań klinicznych z randomizacją lub bez randomizacji i niejednomyślnej zgody NCCN (istnieje znaczna różnica zdań w panelu ekspertów NCCN).
Leczenie talidomidem w pierwszej linii u chorych będących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
• bortezomib + talidomid + deksametazon (kategoria 1),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2B). Leczenie talidomidem w pierwszej linii u chorych niebędących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
• talidomid + melfalan + prednizon (kategoria 1),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2B). Leczenie podtrzymujące (likwidacja choroby resztkowej):
• talidomid (kategoria 1) ± prednizon (kategoria 2B). Leczenie choroby opornej lub nawrotowej:
• talidomid (kategoria 2A),
• talidomid + deksametazon (kategoria 2A),
• powtórzenie leczenia indukującego (jeśli nawrót > 6 mies. od zakończenia) (kategoria 2A),
• chemioterapia: DT-PACE: deksametazon + talidomid + cis- platyna + doksorubicyna + cyklofosfamid + etopozyd (kategoria 2A).
Rejestracja talidomidu w Polsce obejmuje następujące wskazania:
„Preparat Thalidomide stosuje się w leczeniu szpiczaka mnogiego (nowotworu szpiku kostnego) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (lekami przeciwnowotworowymi) u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu szpiczaka mnogiego. Preparat stosuje się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, a także u pacjentów młodszych, jeżeli nie można u nich zastosować wysokich dawek chemioterapii (leczenia przeciwnowotworowego)” [15].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem talidomidu u chorych na szpiczaka plazmocytowego, u których planowana jest wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych
Celem leczenia indukcyjnego jest osiągnięcie remisji ocenianej przy użyciu następujących określeń:
• CR – całkowita odpowiedź definiowana jako zniknięcie białka monoklonalnego (białka M) w surowicy i moczu, łącznie ze stabilnym obrazem zmian w kośćcu i niewykrywalnymi monoklonalnymi plazmocytami w szpiku,
• nCR – białko monoklonalne wykrywane tylko w immunofiksacji,
• VGPR –bardzo dobra częściowa odpowiedź – z > 90% redukcją białka M,
• PR – częściowa odpowiedź z > 50% redukcją białka M w surowicy.
Wielkość (CR, VGPR) odpowiedzi jest ważnym czynnikiem prognostycznym długości przeżycia.
Talidomid w skojarzeniu z deksametazonem daje wyższe odsetki odpowiedzi (przy niskim odsetku CR) w stosunku do uprzednio stosowanego programu VAD (winkrystyna, adriblastyna, deksametazon) [16, 17], ale ta różnica zanika w ocenie po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych (autologous stem cell transplantation – ASCT) [18]. Leczeniu towarzyszy częste występowanie zakrzepicy żył głębokich, uzasadniające konieczność włączania profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego. Skojarzone leczenie talidomidem, deksametazonem i trzecim lekiem – cyklofosfamidem (CTD) lub adriblastyną poprawia w stosunku do VAD częstotliwość uzyskiwania CR/VGPR nie tylko przed ASCT, ale i po po nim [19, 20]. W badaniu III fazy The GINEMA Italian Multiple Myeloma Network oceniono skuteczność chemioterapii: bortezomib + talidomid + deksametazon w stosunku do leczenia cytostatycznego: talidomid + deksametazon, w następowym dwukrotnym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (reżim mieloablacyjny: melfalan 200 mg/m2) oraz konsolidującą terapią o składzie identycznym z leczeniem indukującym remisję. Dodatek bortezomibu do talidomidu z deksametazonem statystycznie znamiennie zwiększył odsetek odpowiedzi zarówno po zakończeniu leczenia indukcyjnego, jak i po pierwszym oraz drugim ASCT. Dwuletnie przeżycie bez progresji choroby (progression-free survival – PFS) było znacząco lepsze w grupie leczonej schematem trójlekowym (PFS 90 vs 80%; p = 0,009). Jednak różnica w OS nie była statystycznie istotna pomiędzy dwoma grupami (96 vs 91%). Zwiększony odsetek całkowitych odpowiedzi w grupie z bortezomibem był obserwowany niezależnie od obecności niekorzystnych czynników rokowniczych. Głównym działaniem niepożądanym była polineuropatia [21].
Badanie II fazy oceniające skuteczność sekwencyjnego stosowania 3 cykli leczenia skojarzonego bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (VCD), a następnie cykli skojarzonego leczenia bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTD), obejmujące 44 chorych (ocenianych 30) wykazało dobrą tolerancję obu komponent leczenia, wysoki odsetek odpowiedzi (> PR w 90%, w tym CR/VGPR 60%, CR 33%), możliwość pomyślnej mobilizacji komórek macierzystych ze zwykłym przebiegiem transplantacyjnym [22].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem talidomidu u chorych, u których nie jest planowana wysokodawkowa chemioterapia z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych
Począwszy od 1960 r., chemioterapia złożona z melfalanu z prednizonem (MP) stała się leczeniem z wyboru u chorych z rozpoznanym MM. Analizując wyniki wielu prac klinicznych oceniające skuteczność tej formy leczenia, stwierdzono występowanie 60-procentowej odpowiedzi z czasem trwania wynoszącym 18 mies. i medianą całkowitego czasu przeżycia 24–36 mies. [23]. Palumbo i wsp. [24] pierwsi opublikowali wyniki badania oceniającego skuteczność chemioterapii MP z dodatkiem talidomidu (MPT) w porównaniu ze schematem MP. U chorych leczonych za pomocą MPT odsetek nCR i CR wyniósł 27,9% w porównaniu z 7,2% w grupie MP. Kolejno realizowane badania III fazy potwierdziły statystycznie znamienny wzrost odpowiedzi u pacjentów otrzymujących MPT vs MP (57–76% vs 31–48%) oraz większy odsetek CR lub VGPR (7–15,5%) [25–29]. Wpływ zastosowania chemioterapii MPT na całkowite przeżycie nie jest dotychczas w pełni dokumentowany. Tylko wyniki badań IFM wskazują na poprawę w zakresie OS [25, 26].
W holenderskim badaniu z randomizacją III fazy HOVON 49 [29] czas do wystąpienia odpowiedzi, odsetek odpowiedzi i jej jakość oraz przeżycie wolne od progresji były znacznie korzystniejsze u chorych leczonych MPT. W badaniu tym jednak nie potwierdzono pozytywnego wpływu talidomidu na całkowite przeżycie, obserwowano natomiast jego znamienny wpływ na toksyczność leczenia, zwłaszcza neurotoksyczność. Badania grupy nordyckiej [27] nie wykazały korzystnej przewagi MPT nad MP.
Należy zauważyć, że dotychczasowe badania są dość różnorodne pod względem stosowanej dawki talidomidu i czasu leczenia, oraz że konieczne są dalsze badania celem określenia optymalnej dawki talidomidu, liczby cykli leczenia i potrzeby leczenia podtrzymującego jednym lekiem – talidomidem. Obecnie wydaje się, że jeśli zdecydujemy się na stosowanie MPT, dawka talidomidu 100 mg dziennie mogłaby być dawką właściwą dla osób powyżej 75. roku życia, można rozważać liczbę cykli MPT wahającą się od 6 do 9 i czas trwania leczenia do roku albo osiągnięcia fazy plateau.
W prospektywnym badaniu III fazy z randomizacją porównującym skuteczność bortezomibu, melfalanu, prednizonu i talidomidu (VMPT) w stosunku do bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) u 393 chorych w wieku powyżej 65 lat z nowo rozpoznanym szpiczakiem wykazano, że VMPT przewyższa VMP pod względem odsetka uzyskiwanych odpowiedzi (VGPR 55 vs 42%, p = 0,02; CR 31 vs 16%, p = 0,003). Przy średniej obserwacji 13,6 mies. 2-letni czas wolny od progresji był podobny (83 vs 77%; p = 0,35), różnił się tylko u chorych, którzy uzyskali CR (100 vs 79%; p ł 0,02). Natomiast 3-letnie całkowite przeżycie nie różniło się w obu grupach i wynosiło 89% dla leczonych VMPT i 88% dla leczonych VMP (p = 0,96) [30]. Autorzy hiszpańscy porównywali skuteczność bortezomibu, melfalanu i prednizonu (VMP) w stosunku do bortezomibu, talidomidu i prednizonu (VTP) u 246 chorych nieleczonych na szpiczaka powyżej 65. roku życia i uzyskali wyniki sugerujące, że talidomid nie powinien być lekiem z wyboru do kojarzenia z bortezomibem [31].
Leczenie podtrzymujące po przeszczepieniu komórek macierzystych krwiotworzenia (likwidacja choroby resztkowej) za pomocą talidomidu
Wiele różnych form leczenia podtrzymującego, takich jak stosowanie np. deksametazonu czy bortezomibu, było ocenianych u chorych po zastosowaniu u nich przeszczepienia autogenicznych bądź alogenicznych komórek krwiotwórczych [32, 33]. Dalsze badania jednak nie potwierdziły skuteczności tej formy leczenia za pomocą ww. leków [34]. Po raz pierwszy zastosowanie talidomidu w leczeniu podtrzymującym ocenili Brinker i wsp. [35]. W retrospektywnej analizie obejmującej 112 chorych po przeszczepieniu autologicznych komórek krwiotwórczych, 36 z nich otrzymywało talidomid jako leczenie podtrzymujące. Grupę tę porównano z 76 chorymi, u których po transplantacji nie podawano żadnego leczenia. Mediana przeżycia w grupie osób leczonych talidomidem wynosiła 65,5 mies. w porównaniu z 44,5 mies. w grupie, w której nie podawano tego leku (p = 0,9). Leczenie podtrzymujące talidomidem oceniano również w badaniach z randomizacją. W jednym z ww. badań oceniano skuteczność 3 różnych strategii postępowania po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych u 597 chorych: bez leczenia podtrzymującego, zastosowania pamidronianu oraz pamidronianu w połączeniu z talidomidem. Stwierdzono statystycznie znamienną poprawę EFS i OS w grupie otrzymującej pamidronian z talidomidem. Najlepsze wyniki osiągnięto u tych chorych, którzy uzyskali tylko częściową remisję po transplantacji [36]. Badanie australijskie oceniało zastosowanie talidomidu z prednizonem w porównaniu z monoterapią talidomidem. Wyniki wskazały na wyższość talidomidu zastosowanego w monoterapii [37]. Talidomid stosowano również przed tandemowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych, w jego trakcie oraz po nim [38, 39]. W badaniu z randomizacją, w ocenianej grupie 668 chorych, u połowy talidomid zastosowano w leczeniu indukcyjnym, pomiędzy tandemową transplantacją oraz w terapii konsolidującej po transplantacjach i w leczeniu podtrzymującym [39]. W grupie kontrolnej leczenie było identyczne poza użyciem talidomidu. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 42 mies. u chorych otrzymujących talidomid stwierdzono zwiększenie odsetka całkowitych odpowiedzi (62 vs 43%) i EFS (56 vs 44%), jednak mediana całkowitego przeżycia była podobna w obu grupach i wyniosła ok. 65%. Ci, którzy nie otrzymywali talidomidu w trakcie programu leczniczego, odnieśli korzyść z jego zastosowania po wystąpieniu nawrotu. Spostrzeżenie to wskazuje na fakt, że sekwencyjne stosowanie leków ma olbrzymie znaczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego. Oznacza to, że jeśli talidomid podawano w początkowej fazie leczenia, to w leczeniu podtrzymującym powinien być stosowany inny lek.
Leczenie nawrotu szpiczaka z zastosowaniem talidomidu
Przegląd badań II fazy z zastosowaniem talidomidu w monoterapii u 1269 chorych z nawrotową lub oporną postacią szpiczaka plazmocytowego wykazał odpowiedź u 29% [40]. Czas trwania odpowiedzi wynosił przeciętnie 6 mies. [41]. Talidomid przywraca wrażliwość komórek szpiczakowych na inne leki i wzmaga przeciwszpiczakową aktywność deksametazonu. Około 40% chorych z oporną postacią szpiczaka leczonych talidomidem i deksametazonem osiąga przynajmniej częściową odpowiedź. Wyższy odsetek odpowiedzi (55–76%) opisywano przy łącznym stosowaniu talidomidu, deksametazonu i cyklofosfamidu (CTD) lub melfalanu [42].
Zastosowanie lenalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego
Rekomendacje National Comprehensive Cancer Network (Practice Guidelines in Oncology v.2.2010) [14].
Leczenie lenalidomidem w pierwszej linii u chorych będących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
• lenalidomid + deksametazon (kategoria 1).
Leczenie lenalidomidem w pierwszej linii u chorych niebędących kandydatami do zastosowania u nich wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych:
• lenalidomid + małe dawki deksametazonu (kategoria 1). Leczenie choroby opornej lub nawrotowej:
• lenalidomid + deksametazon (kategoria 1),
• lenalidomid (kategoria 2A),
• powtórzenie leczenia indukującego (jeśli wystąpi nawrót > 6 mies. od zakończenia) (kategoria 2A),
• bortezomib + lenalidomid + deksametazon (kategoria 2B).
Rejestracja lenalidomidu w Polsce obejmuje następujące wskazania:
„Revlimid w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których uprzednio stosowano co najmniej jeden schemat leczenia” [43].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem lenalidomidu u chorych na szpiczaka plazmocytowego, u których planowana jest wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych
Lenalidomid w połączeniu z deksametazonem uzyskał akceptację FDA w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego. Terapia ta była również oceniana w indukcji remisji.
Wstępne doświadczenia z lenalidomidem w połączeniu z deksametazonem u chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem wykazały ogólny odsetek odpowiedzi 91%, w tym CR/VGPR 56% [44]. W badaniu III fazy z randomizacją prowadzonym przez Southwest Oncology Group (SWOG) porównywano zastosowanie deksametazonu w stosunku do skojarzonego stosowania deksametazonu z lenalidomidem u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Badanie zostało przerwane z uwagi na znacząco gorsze wyniki uzyskiwane w grupie otrzymującej sam deksametazon [45]. Badanie III fazy z randomizacją ECOG E4A04 porównujące skuteczność lenalidomidu stosowanego albo z wysokimi, albo z niskimi dawkami deksametazonu (40 mg tylko w dniach 1., 8., 15., 22. 28-dniowego cyklu) u chorych do 65. roku życia ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem wykazały CR/VGPR 42%, lepszy czas przeżycia i mniejsze objawy uboczne w tej ostatniej grupie [46]. W badaniu II fazy przeprowadzonym w Mayo Clinic obejmującym 53 chorych leczonych lenalidomidem, deksametazonem w małych dawkach i cyklofosfamidem podawanym w dawce 300 mg w dni 1., 8., 15. 28-dniowego cyklu odpowiedź uzyskano w 83% w tym CR 2% i VGPR 38% [47]. W badaniu I/II fazy obejmującym 68 chorych otrzymujących leczenie skojarzone lenalidomidem, bortezomibem i deksametazonem stwierdzono podobną odpowiedź niezależnie od obecności lub nieobecności delecji chromosomu 13 lub translokacji (4;14) i stadium choroby określonym wg ISS. Odpowiedź > PR wahała się od 86 do 100%, a > VGPR od 57 do 78%. Mobilizacja komórek macierzystych była skuteczna u prawie wszystkich chorych, a przebieg przeszczepowy zwykły [48]. Ta ostatnia obserwacja jest istotna w świetle doniesień podnoszących możliwość wpływu lenalidomidu na mobilizację komórek macierzystych [49–52].
Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich jest mała, jeśli lenalidomid jest stosowany samodzielnie lub w połączeniu z małymi dawkami deksametazonu, lecz znacząco rośnie, jeśli podawane są wysokie dawki deksametazonu. Ta forma skojarzonego leczenia wymaga profilaktycznego użycia leków przeciwzakrzepowych [53].
W trakcie realizacji jest wieloośrodkowe, trzyramienne badanie I/II fazy z randomizacją (EVOLUTION study) porównujące skuteczność skojarzonego leczenia bortezomibem, deksametazonem, cyklofosfamidem i lenalidomidem (VDCR) w stosunku do bortezomibu, deksametazonu i cyklofosfamidu (VDC) oraz bortezomibu, deksametazonu i lenalidomidu (VDR). Dotychczasowe obserwacje obejmujące 26 chorych wskazują, że schemat VDCR jest dobrze tolerowany i wysoce aktywny u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem, a wstępne odsetki odpowiedzi wynoszą > PR 100%, > VGPR 38%, CR/nCR 32% [54].
Leczenie pierwszej linii z zastosowaniem lenalidomidu u chorych, u których nie jest planowana wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych
Badanie I/II fazy obejmujące 54 chorych leczonych MP + lenalidomid (MPR) wykazało, że przy maksymalnej tolerowanej dawce lenalidomidu 10 mg/dobę przez 21 dni, melfalanu 0,18 mg/kg i prednizonu 2 mg/kg przez 4 dni co 4–6 tyg.; następowym leczeniem podtrzymującym lenalidomidem 10 mg/dobę odpowiedź wynosiła 81%, w tym VGPR 48%, a CR 24%. Jednoroczne przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie wynosiły odpowiednio 92 i 100% [55]. Wyniki te stanowiły podstawę podjęcia realizowanego przez European Myeloma Network badania III fazy porównującego MP z MPR z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem albo bez niego.
W badaniu Mayo Clinic u chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem i deksametazonem czas do progresji choroby był znamiennie krótszy w grupie z cytogenetyką dużego ryzyka w stosunku do choroby ze standardowym ryzykiem (18,5 vs 37 mies.), natomiast czas całkowitego przeżycia był podobny w obu grupach ryzyka [56].
W badaniu autorów kanadyjskich wykazano, że lenalidomid z deksametazonem niweluje złe rokowanie związane z delecją chromosomu 13q i t(4;14) natomiast nie zmienia tego u chorych z delecją 17p13 [57].
Leczenie nawrotu szpiczaka z zastosowaniem lenalidomidu
Skuteczność lenalidomidu w nawrotowym/opornym szpiczaku ilustrują najlepiej opublikowane 2 wieloośrodkowe badania III fazy z randomizacją europejskie i amerykańskie porównujące lenalidomid + deksametazon w stosunku do samego deksametazonu u ponad 700 chorych z tą postacią szpiczaka [58, 59]. W obu badaniach w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem stwierdzono znamiennie wyższy odsetek odpowiedzi (ł PR średnio 60 vs 22%; CR 15 vs 2%) dłuższy czas do progresji choroby (mediana 11,1 vs 4,7 mies.) i dłuższy czas całkowitego przeżycia (mediana 35 vs 31 mies.). Odsetek odpowiedzi na leczenie lenalidomidem łącznie z deksametazonem był nieco mniejszy u chorych, którzy uprzednio byli leczeni talidomidem (53 vs 63%). Mediana czasu do progresji była także krótsza (8,5 vs 14,2 mies.), jednak wyniki tych badań potwierdziły fakt braku krzyżowej oporności pomiędzy tymi lekami i możliwość zastosowania lenalidomidu u chorych z brakiem skuteczności po zastosowaniu talidomidu. Pacjenci z obu badań otrzymali 3 lub więcej rodzajów chemioterapii przed włączeniem do badań. Dodatkowo więcej niż 50% z nich miało wykonane ASCT [58, 59]. Najczęściej występujące działania niepożądane stanowiły małopłytkowość (61,5%) i neutropenia (58,8%).
Stadtmauer i wsp. [60] analizowali wyniki ww. 2 badań III fazy z randomizacją pod kątem skuteczności zastosowania schematu lenalidomid + deksametazon jako wyjściowego leczenia w pierwszym nawrocie szpiczaka mnogiego. U chorych, którzy wcześniej otrzymywali tylko jeden rodzaj chemioterapii, występowały w porównaniu z pacjentami leczonymi kilkoma liniami terapii statystycznie znamiennie lepsze wartości mediany TTP (17,1 vs 10,6 mies., p = 0,047), PFS (14,1 vs 9,5 mies., p = 0,06) oraz OS (42 vs 35,8 mies., p = 0,041). Całkowite odsetki odpowiedzi (ORR) i odpowiedzi całkowitych w połączeniu z bardzo dobrymi częściowymi (CR + VGPR) były również wyższe w grupie chorych, którzy otrzymali chemioterapię: lenalidomid + deksametazon jako wyjściowe leczenie w pierwszym nawrocie choroby (drugi rzut leczenia). Wynosiły one odpowiednio: ORR: 66,9 vs 56,8%, p = 0,06 oraz CR + VGPR: 39,8 vs 27,7%, p = 0,025.
Wang i wsp. [61] oceniali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania chemioterapii złożonej z lenalidomidu i deksametazonu w opornym lub nawrotowym szpiczaku mnogim u chorych uprzednio leczonych talidomidem. Ta grupa pacjentów otrzymała wcześniej więcej schematów cytostatyków w porównaniu z chorymi, którym nie podawano talidomidu. Oceniono 704 chorych (39% z nich przyjmowało talidomid). Stwierdzono brak wpływu ekspozycji na talidomid na całkowite przeżycie chorych, u których zastosowano lenalidomid z deksametazonem (36,1 vs 33,3 mies., p > 0,05). Toksyczność leczenia za pomocą ww. chemioterapii również nie zależała od uprzedniej podaży talidomidu. Ponadto, nie stwierdzono różnic w TTP i PFS pomiędzy grupami chorych opornych na stosowanie i grupą z nawrotem choroby po uprzednim leczeniu talidomidem.
W badaniu II fazy [62], przeprowadzonym u 44 chorych z nawrotowym/opornym szpiczakiem, oceniano skuteczność czterolekowego skojarzonego leczenia lenalidomidem (10 mg dni 1.–21.), melfalanem (0,18 mg/kg dni 1.–4.) prednizonem (2 mg/kg dni 1.–4.) i talidomidem (50 lub 100 mg dni 1.–28.), stosowanego w 28-dniowych cyklach (RMPT) z leczeniem podtrzymującym lenalidomidem 10 mg/dobę w dni 1.–21. Po średnio 2 cyklach uzyskano odpowiedź u 75,8%, w tym VGPR u 30%. W grupie leczonej talidomidem w dawce 100 mg dziennie odsetki odpowiedzi były wyższe – PR 93,3%, w tym VGPR 46%. Jednoroczne przeżycie wolne od progresji choroby wynosiło 48,6%, a jednoroczne przeżycie od rozpoczęcia tego leczenia – 90%. Trzeciego/czwartego stopnia neutropenię obserwowano u 66%, trombocytopenię u 36%, infekcje u 21% chorych.
W badaniu I/II fazy z zastosowaniem lenalidomidu i bortezomibu łącznie z deksametazonem u 64 chorych z nawrotowym/opornym szpiczakiem uzyskano odpowiedź u 79%, w tym CR/nCR/VGPR u 33% [63].
W małym badaniu (n = 17) leczenie skojarzone lenalidomidem, deksametazonem i bewacizumabem (inhibitorem VEGF-R) powodowało odpowiedź u 70% leczonych [62]. Leczenie skojarzone lenalidomidem, cyklofosfamidem i deksametazonem indukowało odpowiedź w 65% przypadków [64].
Pomalidomid w leczeniu szpiczaka mnogiego
W Mayo Clinic przeprowadzono badanie II fazy oceniające skuteczność pomalidomidu (CC4047) stosowanego łącznie z deksametazonem u 37 chorych z nawrotową lub oporną postacią szpiczaka. Pomalidomid stosowano w dawce 2 mg/dobę w dniach 1.–28. 28-dniowego cyklu. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 8., 15. i 22. w każdym kursie. Wszyscy chorzy otrzymywali 325 mg kwasu acetylosalicylowego dziennie w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej; 38% chorych otrzymało uprzednio 3 schematy chemioterapii, 35% – 2, 27% – 1 wcześniejszy rodzaj leczenia cytostatycznego. Przeszczepienie autologicznych komórek krwiotwórczych zastosowano u 76% pacjentów, u 24% wykonano tandemową transplantację; 62% chorych było leczonych uprzednio za pomocą IMiDs. Odpowiedź uzyskano u 62% leczonych (VGPR 24%, PR 38%), w tym u 29% z chorobą oporną na lenalidomid [65]. Ponadto, u 16% chorych otrzymujących pomalidomid uzyskano stabilizację procesu nowotworowego. Działania niepożądane przy stosowaniu pomalidomidu miały charakter łagodny i dotyczyły głównie szpiku kostnego. Neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość w stopniu III wystąpiły odpowiednio u 31, 3 i 3% chorych. Inne działania niepożądane w stopniu III/IV wystąpiły u mniej niż 5% chorych. Obejmowały one: biegunkę, migotanie przedsionków, zapalenie płuc, odwodnienie i niewydolność nerek. U 16% pacjentów obserwowano objawy polineuropatii w stopniu I/II. U żadnego chorego nie wystąpiła polineuropatia w stopniu > II ani powikłania zakrzepowe [65].
Jak wiadomo, talidomid i lenalidomid zwiększają stężenie hemoglobiny u 20% chorych z osteomielofibrozą. Niestety, występujące w trakcie terapii działania niepożądane, odpowiednio: polineuropatia i mielosupresja, limitują ich zastosowanie w tej jednostce chorobowej [66, 67]. W Mayo Clinic przeprowadzono badanie II fazy oceniające skuteczność pomalidomidu w leczeniu niedokrwistości u chorych z osteomielofibrozą. Odsetek odpowiedzi sięgał 25%, tolerancja leczenia pomalidomidem była dobra [68].
Wpływ leków o silnych właściwościach immunomodulujących na wyniki kolekcji komórek macierzystych krwiotworzenia u chorych otrzymujących talidomid lub lenalidomid w leczeniu pierwszego rzutu
W sierpniu 2009 r. panel ekspertów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego opublikował wytyczne dotyczące sposobów postępowania z chorymi na szpiczaka mnogiego, będącymi kandydatami do przeszczepiania autologicznych komórek krwiotwórczych, a otrzymujących IMiDs w leczeniu pierwszego rzutu [69]. Potwierdzono brak negatywnego wpływu talidomidu na skuteczność mobilizacji, kolekcji komórek krwiotwórczych dla potrzeb autotransplantacji oraz na przyjęcie się przeszczepu [8, 16, 69].
W przeciwieństwie do talidomidu jednym z najczęściej występującym działań niepożądanych po stosowaniu lenalidomidu jest mielosupresja. Stanowiło to podstawę do przeprowadzenia badań oceniających wpływ tego leku na wynik kolekcji komórek macierzystych krwiotworzenia. W dwóch dużych badaniach klinicznych z randomizacją [51, 70] zastosowanie lenalidomidu w leczeniu pierwszego rzutu okazało się czynnikiem o największym negatywnym wpływie na prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych na potrzeby autotransplantacji. Do innych należały wiek i czas trwania leczenia lenalidomidem. Lenalidomid wpływał na liczbę uzyskanych komórek macierzystych krwiotworzenia, natomiast nie miał negatywnego wpływu na ich jakość i powodzenie procedury przeszczepieniowej. Czas odstawienia leczenia lenalidomidem przed separacją komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej nie wpływał na skuteczność procedury.
Mechanizm, w którym lenalidomid negatywnie wpływa na wynik kolekcji komórek krwiotwórczych, nie jest do końca poznany. Nie wynika on z bezpośredniego wpływu na komórki CD34+. Wykazano, że IMiDs mają promujący wpływ na mielopoezę, ale jednocześnie hamują dojrzewanie prekursorów granulocytów podzielonych poprzez hamowanie czynnika transkrypcji PU.1. Prowadzi to do nagromadzenia niedojrzałych prekursorów granulocytów w szpiku i neutropenii na obwodzie. Zaobserwowano również duże stężenia G-CSF w hodowlach komórkowych poddanych wpływowi lenalidomidu. Duże stężenia G-CSF mogą prowadzić do tachyfilaksji, powodując oporność na mobilizację za jego pomocą. Inne sposoby mobilizacji komórek CD34+, jak zastosowanie cyklofosfamidu lub pleriksaforu, są skuteczne pomimo użycia lenalidomidu [71, 72].
Panel ekspertów zaproponował następujące wytyczne dotyczące postępowania u chorych kwalifikujących się do ASCT, a leczonych IMiDs w pierwszym rzucie leczenia:
1. Należy przeprowadzić kolekcję komórek macierzystych krwiotworzenia po maksimum 3–4 kursach chemioterapii zawierającej w swoim składzie IMiDs, jeśli tylko uzyskano dobrą kontrolę procesu nowotworowego.
2. U chorych leczonych IMiDs/bortezomibem w połączeniu z deksametazonem można zastosować do mobilizacji komórek krwiotwórczych sam G-CSF pod warunkiem, że otrzymali oni maksimum 4 kursy leczenia przeciwnowotworowego. U tych, u których zastosowano > 4 cykle chemioterapii opartej o IMiDs lub bortezomib, należy podać cyklofosfamid i G-CSF, aby uzyskać odpowiednią liczbę komórek CD34+ do autologicznego przeszczepienia.
3. Chorzy, którzy otrzymują lenalidomid w połączeniu z innymi cytostatykami, powinni być mobilizowani za pomocą cyklofosfamidu i G-CSF.
4. Czas pomiędzy zakończeniem terapii lenalidomidem a momentem rozpoczęcia mobilizacji nie ma znaczenia dla jej skuteczności.
Zapobieganie powikłaniom zakrzepowym w trakcie leczenia lekami o silnych właściwościach immunomodulujących
Chorzy na szpiczaka mnogiego leczeni IMiDs mają zwiększone ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowych (VTE), przede wszystkim gdy talidomid lub lenalidomid są stosowane w połączeniu z deksametazonem i/lub innymi cytostatykami. Różne sposoby profilaktyki rozwoju tego powikłania (za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej – LMWH, warfaryny, kwasu acetylosalicylowego) były oceniane w badaniach klinicznych. Indywidualne czynniki rozwoju VTE u pacjentów leczonych IMiDs obejmują wiek, zakrzepicę w wywiadzie, obecność cewnika w żyle centralnej, schorzenia towarzyszące (zakażenia, cukrzycę, choroby układu sercowo-naczyniowego), unieruchomienie, zabieg chirurgiczny i trombofilię. Czynniki ryzyka związane ze szpiczakiem mnogim to świeżo rozpoznana choroba oraz zespół nadlepkości. Ryzyko rozwoju VTE jest bardzo duże u chorych otrzymujących IMiDs z dużymi dawkami deksametazonu, doksorubicyną lub chemioterapią wieloskładnikową. Nie dotyczy to pacjentów leczonych bortezomibem [53].
Palumbo i wsp. [73] oceniali skuteczność stosowania enoksyparyny i kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich u chorych na szpiczaka mnogiego otrzymujących chemioterapię zawierającą talidomid lub lenalidomid. We wnioskach autorzy stwierdzają, że enoksyparyna jest bezpieczna i skuteczna w redukcji częstości DVT w przypadkach stosowania talidomidu u chorych ze świeżo rozpoznanym plazmocytoma. Kwas acetylosalicylowy wydaje się natomiast odpowiedni u pacjentów leczonych lenalidomidem.
W 2008 r. Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Szpiczaka Mnogiego opublikowała wytyczne dotyczące sposobów zapobiegania zakrzepicy u chorych otrzymujących IMIDs. Panel badaczy rekomenduje zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce VTE u pacjentów mających Ł jeden czynnik ryzyka rozwoju zakrzepicy i LMWH (równoważnik dawki 40 mg enoksyparyny) chorym mającym ł 2 lub więcej czynników ryzyka rozwoju VTE. Drobnocząsteczkowe heparyny są również zalecane dla wszystkich pacjentów otrzymujących IMIDs z wysokimi dawkami deksametazonu lub doksorubicyną. Stosowanie warfaryny w pełnych dawkach (INR 2–3) może stanowić alternatywę dla LMWH, aczkolwiek brak jest pewnych dowodów na skuteczność takiego postępowania w dotychczas opublikowanych wynikach badań klinicznych [53].
Podsumowanie
Przytoczone dane z piśmiennictwa, jak również obserwacje własne wskazują na wysoką skuteczność talidomidu, lenalidomidu oraz pomalidomidu w leczeniu szpiczaka mnogiego. Są one skuteczne zarówno w leczeniu indukującym remisję u nowo zdiagnozowanych chorych, konsolidacji po zastosowaniu wysokodawkowej chemioterapii z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych krwiotworzenia, w przypadkach oporności na dotychczas stosowane leczenie i w leczeniu podtrzymującym. Ich cechą charakterystyczną jest brak krzyżowej oporności pomiędzy przedstawicielami IMiDs. Różny profil działań niepożądanych umożliwia zmianę jednego leku na inny z tej samej grupy. Lenalidomid i pomalidomid nie wywołują polineuropatii, groźnego i typowego powikłania pojawiającego się podczas stosowania talidomidu czy bortezomibu (inhibitora proteasomu). Pomalidomid wydaje się najbezpieczniejszym przedstawicielem ww. grupy, jeśli chodzi o ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lenalidomid może być z powodzeniem i bezpiecznie stosowany w niewydolności nerek i u chorych dializowanych przy zachowaniu odpowiedniego dawkowania. Wprowadzenie IMiDs do leczenia szpiczaka mnogiego w połączeniu z postępem w poznaniu jego biologii i zrozumienie, że mikrośrodowisko szpiku wpływa wspomagająco na wzrost szpiczaka, przeżycie i rozwój oporności lekowej umożliwiło znaczącą poprawę rokowania i jakości życia chorych na tę nieuleczalną chorobę nowotworową.
Piśmiennictwo
1. Kraj M. Nowe horyzonty leczenia szpiczaka mnogiego. Acta Haematologica Polonica 2009; 40: 333-48.
2. Aragon-Ching JB, Li H, Gardner ER, Figg WD. Thalidomide analogues as anticancer drugs. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2007; 2: 167-74.
3. Teo SK. Properties of thalidomide and its analogues: implications for anticancer therapy. The AAPS Journal 2005; 7: article 3 (http://www.aapsj.org).
4. Galustian C, Meyer B, Labarthe MC, et al. The anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and function of T regulatory cells. Cancer Immunol Immunother 2009; 58: 1033-45.
5. Bartlett JB, Dredge K, Dalgleish AG. The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. Nat Rev Cancer 2004; 4: 314-22.
6. Dmoszyńska A. Talidomid – nowe możliwości leczenia szpiczaka mnogiego, Acta Haematologica Polonica, 2000; 31: 5-9.
7. Tohnya TM, Venitz J, Sparreboom A, Figg WD. Lenalidomide: cancer therapy via antiangiogenesis and immunomodulation. Curr Cancer Therap Rev 2006; 2: 223-9.
8. Breitkreutz I, Raab MS, Vallet S, et al. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 1925-32.
9. Moutouh-de Parseval LA, Verhelle D, Glezer E, et al. Pomalidomide and lenalidomide regulate erythropoiesis and fetal hemoglobin production in human CD34+ cells. J Clin Invest 2008; 118: 248-58.
10. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al.; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133-42.
11. Richardson P, Jagannath S, Hussein M, et al. Safety and efficacy of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2009; 114: 772-8.
12. Streetly MJ, Gyertson K, Daniel Y, Zeldis JB, Kazmi M, Schey SA. Alternate day pomalidomide retains anti-myeloma effect with reduced adverse events and evidence of in vivo immunomodulation. Br J Haematol 2008; 141: 41-51.
13. Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, et al. Pomalidomide (CC4047) plus low-dose dexamethasone is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: abstract 866.
14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Multiple Myeloma: v.2.2010; www.nccn.org.
15. EMEA: EMEA/H/C/823 – Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR) http://www.emea.europa.eu/humandocs/ /PDFs/EPAR/thalidomidepharmion/H-823-p11.pdf, Czerwiec 2008.
16. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6.
17. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al.; Bologna 2002 study. Super- iority of thalidomide and dexamethasone over vincristine- -doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 106: 35-9.
18. Macro M, Divine M, Uzunban Y, et al. Dexamethasone + thalidomide compared to VAD as a pre-transplant treatment in newly diagnosed multiple myeloma: a randomized trial. Blood 2006; 108: abstract 57.
19. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, et al.; Dutch-Belgian HOVON; German GMMG. Thalidomide in induction treatment increases the very good partial remission ratę before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93: 124-7.
20. Morgan GJ, Davies FE, Owen RG. Thalidomide combinations improves response rate: results of the MRC IX study. Blood 2007; 110: abstract 3593.
21. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Superior complete response rate and progression-free survival after autologous transplantation with up-front Velcade-thalidomide-dexamethasone compared with thalidomide-dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma [abstract]. Blood 2008; 112: abstract 158.
22. Bensinger W, Jagannath S, Vescio R, et al. A phase II study of bortezomib (Velcade), cyclophosphamide (Cytoxan), thalidomide (Thalomid) and dexamefhasone as first – line therapy for multiple myeloma. Blood 2008; 112: abstract 94.
23. Gregory WM, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy vs. melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: An overview of published trials. J Clin Oncol 1992; 10: 334-42.
24. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al.; Italian Multiple Myeloma Network, GIMEMA. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825-31.
25. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al.; Intergroupe Francophone du Myélome. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007; 370: 1209-18.
26. Hulin C, Facon T, Rodon P, et al. Melphalan-prednisone-thalidomide (MP-T) demonstrates a significant survival advantage in elderly patients 75 years with multiple myeloma compared with melphalan-prednisone (MP) in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, IFM 01/01 [abstract]. Blood 2007; 110: abstract 75.
27. Waage A, Gimsing P, Juliusson G, et al. Melphalan- -prednisone-thalidomide to newly diagnosed patients with multiple myeloma: a placebo controlled randomised phase III trial [abstract]. Blood 2007; 110: abstract 78.
28. Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood; 2008; 112: 3107-14.
29. Wijermans P, Schaafsma M, van Norden Y, et al. Melphalan + prednisone versus melphalan + prednisone + thalidomide induction therapy for multiple myeloma in elderly patients: first interim results of the Dutch cooperative group HOVON. Haematologica 2008; 93 (suppl 1): 178.
30. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. A prospective, randomized, phase III study of bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) versus bortezomib, melphalan and prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed myeloma patients. Blood 2008; 112: abstract 652.
31. Mateos MV, Oriol A, Martínez J, et al. Bortezomib (velcade)-melphalan-prednisone (VMP) versus velcade- thalidomide- -prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma patients: which is the best partner for velcade: an alkylating or an immunomodulator agent? Blood 2008; 112: abstract 651.
32. Browman GP. Bergsagel D, Sicheri D, et al. Randomized trial of interferon maintenance in multiple myeloma: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Thais Group. J Clin Oncol 1995; 13: 2354-60.
33. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al. Dexamethasone (dex) maintenance versus observation (obs) in patients with previously untreated multiple myeloma: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study: MY.7 [abstract]. J Clin Oncol 2004; 22 (suppl 14): 6510.
34. Fritz E, Ludwig H. Interferon-alpha treatment in multiple myeloma: meta-analysis of 30 randomized trials among 3948 patients. Ann Oncol 2000; 11: 1427-36.
35. Brinker BT, Waller EK, Leong T, Heffner LT Jr, Redei I, Langston AA, Lonial S. Maintenance therapy with thalidomide improves overall survival after autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for multiple myeloma. Cancer 2006; 106: 2171-80.
36. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al.; Inter-Groupe Francophone du Myélome (IFM). Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3289-94.
37. Spencer A, Prince M, Roberts AW, et al. First analysis of the Australian leukaemia and lymphoma group (ALLG) trial of thalidomide and alternate day prednisone following autologous stem cell transplantation (ASCT) for patients with multiple myeloma (ALLGMM6) [abstract]. Blood 2006; 108: abstract 58.
38. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of Phase III US Intergroup trial S9321. J Clin Oncol 2006; 24: 929-36.
39. Barlogie B. Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2006; 354: 1021-30.
40. Glasmacher A, Hahn C, Hoffman F, et al. A systematic review of phase -II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006; 132: 584-93.
41. Warzocha K, Kraj M, Pogłód R, et al. Efficacy and safety of thalidomide in the treatment of multiple myeloma. Acta Pol Pharm 2008; 65: 771-4.
42. García-Sanz R, González-Porras JR, Hernández JM, et al. The oral combination of thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia 2004; 18: 856-63.
43. EMEA: Europejskie Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR) http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/revlimid/revlimid.htm; Revlimid-H-C-717-II; 24/02/2009.
44. Lacy MQ, Gertz MA, Dispenzieri A, et al. Long-term results of response to therapy, time to progression and survival with lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma. Mayo Clin Proc 2007; 82: 1179-84.
45. Zonder AJ, Crowley J, Hussein M, et al. Superiority of lenalidomide (Len) plus high-dose Dexamethasone (HD) compared to HD alone as treatment of newly-diagnosed multiple myeloma (NDMM): results of the randomized, double-blinded, placebo-controlled SWOG trial S0232 [abstract]. Blood 2007; 110: abstract 77.
46. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander N, et al. A randomized trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone (RD) versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone (Rd) in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood 2007; 110: abstract 74.
47. Kumar S, Hayman S, Buadi F, et al. Phase II trial of lenalidomide (Revlimid) with cyclophosphamide and dexamethasone (RCd) for newly diagnosed myeloma. Blood 2008; 112: abstract 91.
48. Richardson P, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma: encouraging efficaccy in high risk groups with up-dated results of a phase I/II study. Blood 2008; 112: abstract 92.
49. Paripati H, Stewart AK, Cabou A, et al. Compromised stem-cell mobilization following induction therapy with lenalidomide in myeloma. Leukemia 2008; 22: 1282-4.
50. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 795-8.
51. Kumar S. Dispenzieri A. Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma. Leukemia 2007: 21: 2035-42.
52. Mazumder A, Kaufman J, Niesvizky R, Lonial S, Vesole D, Jagannath S. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients. Leukemia 2008; 22: 1280-1.
53. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al.; International Myeloma Working Group. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008; 22: 414-23.
54. Kumar S, Flinn JW, Noga SJ, et al. Safety and efficacy of novel combination therapy with bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in newly diagnosed multiple myeloma: initial results from the phase I/Il multicenter EVOLUTION study. Blood 2008; 112: abstract 93.
55. Palumbo A, Falco P, Corradini P, et al.; GIMEMA – Italian Multiple Myeloma Network. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol 2007; 25: 4459-65.
56. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R, et al. Survival in patients with newly diagnosed myeloma undergoing therapy with lenalidomide and dexamethasone: impact of high-risk cytogenetic risk status on outcome. Blood 2008; 112: abstract 95.
57. Bahlis N, Song K, Trieu Y, et al. Lenalidomide overcomes poor prognosis conferred by del 13q and t (4; 14) but not del 17pl3 in multiple myeloma: results of the Canadian MM016 trial. Blood 2007; 110: abstract 3597.
58. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al.; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123-32.
59. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al.; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133-42.
60. Stadtmauer EA, Weber DM, Niesvizky R, et al. Lenalidomide in combination with dexamethasone at first relapse in comparison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Haematol 2009; 82: 426-32.
61. Wang M, Dimopoulos MA, Chen C, et al. Lenalidomide plus dexamethasone is more effective than dexamethasone alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma regardless of prior thalidomide exposure. Blood 2008; 112: 4445-51.
62. Palumbo A, Falco P, Sanpaolo G, et al. Combination of lenalidomide, melphalan, prednisone and thalidomide (RMPT) in relapsed/refractory multiple myeloma – results of multicenter phase II clinical trial. Blood 2008; 112: abstract 868.
63. Richardson P, Jagannath S, Raje N, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (Rev/Vel/Dex) as front-line therapy for patients with multiple myeloma (MM): preliminary results of a phase 1/2 Study. Blood 2007; 110: abstract 187.
64. Raschko M, Markovina S, Miyamoto S, et al. Phase II trial of bevacizumab combined with low dose dexamethasone and lenalidomide (BEV/REV/DEX) for relapsed or refractory myeloma (MM). Blood 2007; 110: abstract 1173.
65. Morgan GJ, Schey SA, Wu P, Srikanth M, Phekoo KJ, Jenner M, Davies FE. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br J Haematol 2007; 137: 268-9.
66. Elliott MA, Mesa RA, Li CY, Hook CC, Ansell SM, Levitt RM, Geyer SM, Tefferi A. Thalidomide treatment in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol 2002; 117: 288-96.
67. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2006; 108: 1158-64.
68. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G, et al. Pomalidomide Therapy in Anemic Patients with Myelofibrosis: Results from a Phase-2 Randomized Multicenter Study. Blood 2008; 112: Abstract 663.
69. Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al.; International Myeloma Working Group. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide, lenalidomide, or bortezomib-containing regimens. Blood 2009; 114: 1729-35.
70. Popat U, Saliba R, Thandi R, et al. Impairment of filgrastim-induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 718-23.
71. Koh KR, Janz M, Mapara MY, et al. Immunomodulatory derivate of thalidomide (IMiD CC-4047) induces a shift in lineage commitment by suppressing erythropoiesis and promoting myelopoiesis. Blood 2005; 105: 3833-40.
72. Anderson G, Gries M, Kurihara N, et al. Thalidomide derivative CC-4047 inhibits osteoclast formation by down-regulation of PU.1. Blood 2006; 107: 3098-105.
73. Palumbo A, Rus C, Zeldis JB, Rodeghiero F, Boccadoro M; Italian Multiple Myeloma Network, Gimema. Enoxaparin or aspirin for the prevention of recurrent thromboembolism in newly diagnosed myeloma patients treated with melphalan and prednisone plus thalidomide or lenalidomide. J Thromb Haemost 2006; 4: 1842-5.
Adres do korespondencji
dr hab. med. Piotr Rzepecki
Ośrodek Przeszczepiania Szpiku
Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Obrony Narodowej
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
04-141 Warszawa
e-mail: piotr_rzepecki@poczta.onet.pl
