Treatment of nausea and vomiting in advanced cancer

EPIDEMIOLOGIA NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Nudności i wymioty (N i W) należą do częstych objawów, znacząco obniżających jakość życia chorych na nowotwory i AIDS oraz z niewydolnością nerek i wątroby. Częstość występowania N i W u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową (ZCHN) ocenia się na ok. 40–70 proc. i w opinii większości chorych, objawy te powodują znaczne cierpienie [1]. Uporczywe nudności mogą być przez chorych odczuwane jako bardziej przykre doświadczenie niż okresowo występujące wymioty. Wg różnych autorów nudności występują u 6–98 proc., a wymioty u 4–32 proc. chorych z ZCHN [2]. W jednym z badań prospektywnych, w grupie 1 635 chorych leczonych z powodu bólu nowotworowego, nudności występowały u 27 proc., a wymioty u 20 proc. chorych [3]. W innym opracowaniu nudności wystąpiły u 36 proc., a wymioty u 23 proc. chorych z ZCHN [4]. W badaniu prospektywnym, przeprowadzonym u kolejnych 100 chorych skierowanych do opieki paliatywnej, nudności stwierdzono u 32 proc. chorych (z tego u 38 proc. mężczyzn i 62 proc. kobiet), a wymioty u 25 proc. pacjentów (w tym u 33 proc. mężczyzn i 67 proc. kobiet), umiarkowane i silne natężenie nudności występowało u 66 proc., a wymiotów u 72 proc. badanych chorych [5]. Z kolei w prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu, porównano częstość występowania objawów u 176 chorych z ZCHN, w chwili przyjmowania do opieki medycznej (szpital – oddział radioterapii, opieka domowa, hospicjum) i w ostatnim tygodniu życia (u większości 56,2 proc. chorych w ostatnich 48 godz. życia), średni czas między dokonaną oceną objawów wynosił 6,5 tyg. Nudności wystąpiły odpowiednio u 26,1 proc. i 13,1 proc., wymioty u 18,8 proc. i 10,2 proc. badanych chorych [6]. We własnym opracowaniu, N i W występowały u 39 proc. chorych z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego [7]. Obserwowane znaczne różnice w częstości występowania N i W, można tłumaczyć brakiem jednolitości badanych grup pacjentów (różne lokalizacje i stopnie zaawansowania choroby nowotworowej), różnicami w czasie dokonywania oceny objawów (na początku, w trakcie leczenia, w okresie przedzgonnym), różnymi rodzajami opieki (domowa, stacjonarna, lekarz pierwszego kontaktu), zastosowanymi metodami badawczymi (retrospektywna, prospektywna) i narzędziami stosowanymi do oceny objawów.

N i W częściej dotyczą kobiet (prawdopodobnie związane jest to z większą wrażliwością na analgetyki opioidowe, cytostatyki i inne leki oraz z rodzajem nowotworu), chorych z nowotworami przewodu pokarmowego, narządu rodnego, piersi, układu chłonnego i krwiotwórczego, rzadziej natomiast pacjentów z nowotworami głowy i szyi oraz płuca [2]. Przewlekłe N i W u chorych z ZCHN należy traktować w szerszym kontekście. Dokuczliwe objawy, zwłaszcza ze strony układu pokarmowego, takie jak brak apetytu, zaburzenia smaku, wyniszczenie nowotworowe, suchość i infekcje jamy ustnej, utrudnione i bolesne połykanie, odbijania, czkawka, wzdęcia, zaparcie stolca, wodobrzusze i inne, jak ból, osłabienie, duszność są powodem cierpienia i obniżenia jakości życia chorych i wymagają kompleksowej terapii, z uwzględnieniem zaspokajania potrzeb psychicznych, socjalnych i duchowych tej grupy chorych [8].

ELEMENTY PATOFIZJOLOGII NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
Nudności to nieprzyjemne uczucie potrzeby zwymiotowania, często z towarzyszącymi objawami ze strony układu nerwowego autonomicznego: bladością powłok skórnych, zimnym potem, ślinotokiem, tachykardią i biegunką.

Odruchy wymiotne to rytmiczne, spazmatyczne ruchy przepony i mięśni brzucha, które pojawiają się obok nudności i często prowadzą do wystąpienia wymiotów.

Wymioty polegają na gwałtownym wyrzuceniu zawartości żołądka przez usta, przy znacznej objętości również przez nos i stanowią złożony proces odruchów, który obejmuje skoordynowane działanie przewodu pokarmowego, przepony i mięśni brzucha.

Patofizjologia N i W nie została do tej pory jednoznacznie wyjaśniona, wydaje się, że spełniają one funkcję obronną organizmu i mają zapobiegać przedostaniu się substancji toksycznych z przewodu pokarmowego do układu krążenia. Nudności są prawdopodobnie wywołane pobudzeniem układu nerwowego autonomicznego, natomiast odruchy wymiotne i wymioty są przewodzone przez nerwy somatyczne. Niektórzy autorzy uważają jednak, że zarówno N, jak i W, związane są z pobudzeniem tych samych dróg układu nerwowego, a różnica polega na ich słabszej aktywacji w przypadku nudności [9]. Proces wyrzucenia wymiocin na zewnątrz jest spowodowany przede wszystkim przez główne i pomocnicze mięśnie oddechowe i następuje w znacznym stopniu przy użyciu mięśni jamy brzusznej, czemu towarzyszy perystaltyka wsteczna górnego odcinka jelita czczego, atonia odźwiernika, żołądka i zwieracza dolnego przełyku [10].

W patomechanizmie N i W istotną rolę odgrywają elementy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, liczne receptory oraz wiele neurotransmiterów, biorących udział w wywoływaniu objawów. Schemat połączeń pomiędzy poszczególnymi strukturami anatomicznymi oraz receptory i neuroprzekaźniki, odpowiedzialne za wystąpienie N i W, przedstawiono schematycznie na ryc. 1. Do neurotransmiterów, które prawdopodobnie wywołują N i W zalicza się m.in. serotoninę, dopaminę, norepinefrynę, apomorfinę, histaminę, neurotensynę, angiotensynę II, gastrynę, wazopresynę, enkefalinę i substancję P [11].

W powstawaniu N i W istotną rolę odgrywa obszar zwany area postrema, który znajduje się w pniu mózgu, w dnie komory czwartej, gdzie zlokalizowana jest chemoreceptorowa strefa wyzwalająca (CTZ – chemoreceptor trigger zone). Area postrema znajduje się na zewnątrz bariery krew-mózg, dlatego dociera tam krążenie systemowe, a także płyn mózgowo-rdzeniowy. W obszarze tym znajdują się głównie receptory dopaminowe typu 2 (D2) i serotoninowe (5-HT3), które są pobudzane przez wysokie stężenie w surowicy krwi substancji emetogennych, takich jak: jony wapnia, mocznik, leki, np. morfinę, digoksynę, cytostatyki. Area postrema posiada prawdopodobnie połączenia z nerwem błędnym i aparatem przedsionkowym. Włókna nerwu błędnego zawierają również receptory serotoninowe 5HT3. Z kolei ośrodek wymiotny położony jest w pobliżu area postrema, ale znajduje się całkowicie wewnątrz bariery krew-mózg. Składa się z szeregu jąder ruchowych: jądra dwuznacznego (nucleus ambiguus), grupy brzusznej i grzbietowej ośrodka oddechowego oraz jądra grzbietowego ruchowego nerwu błędnego, które jest jądrem przywspółczulnym układu nerwowego. Ośrodek wymiotny koordynuje proces wymiotów, otrzymuje i integruje bodźce z różnych źródeł i stanowi centrum indukowania wymiotów [10].

Działanie analgetyków opioidowych
Większość receptorów w ośrodku wymiotnym to receptory pobudzające, których stymulacja wywołuje N i W, z wyjątkiem receptora opioidowego m, którego aktywacja powoduje efekty przeciwwymiotne. Działanie to jest często równoważone przez pobudzający wpływ opioidów na area postrema, co z kolei wywołuje N i W. Być może efekt działania opioidów jest zależny od ilości podanego leku; dawki wywołujące analgezję są często emetogenne (działanie na receptory D2 w area postrema), natomiast wyższe dawki mogą nie powodować N i W (pobudzenie receptorów opioidowych m w ośrodku wymiotnym). Analgetyki opioidowe o dobrej rozpuszczalności w lipidach, np. fentanyl i metadon, mogą w mniejszym stopniu wywoływać N i W niż morfina (która słabo rozpuszcza się w tłuszczach), ponieważ łatwiej przekraczają barierę krew-mózg i wywierają większy efekt hamujący na występowanie N i W. Potwierdzeniem tej sugestii może być doświadczenie przeprowadzone u fretek, w którym podanie drogą dożylną fentanylu w dawkach subanestetycznych, hamowało wymioty wywołane morfiną, cisplatyną i siarczanem miedzi, efekt ten był odwracany przez nalokson [12]. Tak więc, przynajmniej teoretycznie u chorych, którzy wykazują znaczną wrażliwość na emetogenny wpływ morfiny, należałoby oczekiwać poprawy po zamianie morfiny na fentanyl lub metadon. Dotychczas jednak tylko nieliczne badania kliniczne, dotyczące zamiany morfiny na metadon, stanowią dowód z praktyki na poprawę tolerancji leczenia w zakresie N i W [13]. Być może pewną rolę odgrywa także droga podania morfiny; prawdopodobnie stosowanie leku drogą pozajelitową w mniejszym stopniu wywołuje N i W niż terapia doustna [14, 15].

Receptory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym odgrywają równie istotną rolę w patogenezie N i W, zwłaszcza receptory dla serotoniny (5-hydroksytryptaminy) 5-HT3, 5-HT4 i dopaminowe D2. Komórki enterochromatofilne w ścianie jelita są bogatym źródłem serotoniny (5-HT), która jest uwalniana w dużych ilościach, w odpowiedzi na różne bodźce, zwłaszcza chemioterapię, radioterapię (gdy pole napromieniania obejmuje jamę brzuszną) i rozdęcie jelit. Masywne uwolnienie serotoniny uwrażliwia zakończenia nerwu błędnego (usytuowane, zarówno w ścianie jelita, jak i w area postrema oraz w sąsiadującym jądrze pasma samotnego) na substancje emetogenne, pobudzające receptory serotoninowe 5-HT3. Czynnikiem, który również może powodować N i W podczas chemioterapii, jest prawdopodobnie wywołane przez cytostatyki zahamowanie produkcji enzymów, odpowiedzialnych za rozpad neuroprzekaźników, wywołujących N i W.

Stres, niepokój i nudności wywołują opóźnienie opróżniania żołądka poprzez działanie obwodowych receptorów dopaminergicznych w neuronach wstawkowych (interneuronach) splotów nerwowych błony śluzowej jelita (zahamowanie dopaminowe – dopamine brake) [16]. Efekt ten jest odwracany przez podawanie antagonistów receptora D2: metoklopramid i domperidon oraz prawdopodobnie inne leki działające antagonistycznie na receptor D2, np. haloperidol. Znajomość lokalizacji i rodzajów receptorów, których pobudzenie jest odpowiedzialne za występowanie N i W, jest pomocna w doborze racjonalnej i skutecznej terapii.

OCENA NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
N i W w ZCHN mogą być spowodowane wieloma współistniejącymi czynnikami, zwykle jednak istnieje jedna główna przyczyna objawów (najczęstszą przyczyną N i W jest rozciąganie żołądka przez zalegającą treść żołądkową). Istotną rolę w ocenie objawów odgrywa zebranie dokładnego wywiadu. Powodem nudności może być zapach lub widok przygotowanych potraw bądź utrata łaknienia, co powoduje niechęć do jedzenia przez dłuższy czas. Korzystny efekt może wówczas przynieść izolacja od zapachów kuchennych i podawanie małych ilości, estetycznie przygotowanych posiłków oraz stosowanie leków gastroprotekcyjnych, zobojętniających soki żołądkowe. Nudności mogą być spowodowane owrzodzeniem śluzówki żołądka i dwunastnicy lub dyspepsją czynnościową, niezwiązaną z chorobą wrzodową [17]. Ważną rolę w ocenie objawów odgrywa przeprowadzenie badania przedmiotowego i w razie potrzeby badań dodatkowych, w celu ustalenia przyczyny N i W.

Ocena N i W powinna uwzględniać:
w odróżnienie wymiotów od regurgitacji (cofania pokarmu z żołądka do przełyku) i odkrztuszania wydzieliny z dróg oddechowych (chorzy i rodziny często mylą te objawy);
w ustalenie objętości i obejrzenie zawartości wymiotów, w których może znajdować się niestrawiony pokarm, żółć, krew, treść fusowata, kałowa;
w dokonanie oddzielnej oceny N i W oraz ich związku przyczynowego z jedzeniem, ruchem (pobudzenie układu błędnikowego);
w ustalenie czy po wymiotach przez dłuższy czas występują również nudności i czy nudności poprzedzają wystąpienie wymiotów;
w zapytanie o występowanie N i W, w zależności od pory dnia i o inne objawy ze strony układu pokarmowego: utratę apetytu, zmiany smaku i preferencji potraw, suchość i dolegliwości bólowe w jamie ustnej, bóle brzucha, zaparcie stolca;
w sprawdzenie leków przyjmowanych przez chorego i ustalenie ich związku z występowaniem N i W;
w dokładne zbadanie jamy ustnej, gardła i brzucha oraz per rectum;
w badanie neurologiczne łącznie z badaniem dna oczu, a w uzasadnionych przypadkach z badaniami obrazowymi, w celu wykluczenia przerzutów do mózgu;
w w uzasadnionych sytuacjach klinicznych należy wykonać oznaczenia stężenie mocznika, kreatyniny, wapnia, albumin i digoksyny w surowicy krwi;
w rozważenie potrzeby wykonania badań endoskopowych i radiologicznych, jeżeli istnieją wątpliwości dotyczące przyczyn N i W, zwłaszcza u chorych z podejrzeniem niedrożności jelit.

Istotną rolę odgrywa czas wystąpienia objawów (np. pojawienie się nudności podczas rozpoczęcia leczenia słabymi lub silnymi analgetykami opioidowymi) oraz występowanie objawów towarzyszących (np. bóle głowy związane ze wzmożonym ciśnieniem śródczaszkowym). Ważnym elementem oceny klinicznej N i W jest odnotowanie natężenia objawów, najlepiej z zastosowaniem skal z odrębnym oszacowaniem N i W. W tym celu można posłużyć się skalami słownymi, np. kwestionariusza STAS [18], który zawiera skale 5-stopniowe, odrębne dla oceny N i W: 0 – brak objawu, 1 – okresowe nudności (niewielkie wymioty), aktywność nie jest zaburzona przez występowanie nudności (wymiotów), 2 – umiarkowanie nasilone nudności (wymioty), czasami występują złe dni, nudności (wymioty) ograniczają nieco aktywność, która jest odpowiednia do stopnia rozwoju choroby, 3 – częste, nasilone nudności (wymioty), aktywność i skupienie uwagi znacznie upośledzone przez nudności (wymioty), 4 – nasilone, ciągle występujące nudności (wymioty), chory nie może myśleć o niczym innym.

Innym narzędziem do oceny natężenia nudności jest skala wzrokowo-analogowa kwestionariusza ESAS [19], służąca do oceny natężenia 9 objawów (ból, aktywność, nudności, depresja, lęk, senność, apetyt, samopoczucie, duszność). Na skali oceny nudności, początek odcinka długości 100 mm opisany jest jako brak nudności, koniec jako bardzo nasilone nudności. W przypadku wystąpienia wymiotów, do oceny natężenia objawu w skali ESAS można wykorzystać dodatkową skalę wzrokowo-analogową, służącą do pomiaru objawu wybranego przez chorego. Do innych, sprawdzonych narzędzi, które zawierają odrębne pytania dotyczące N i W należy RSCL (Rotterdam Symptom Checklist – Rotterdamska Lista Objawów) [20], w której występowanie każdego z objawów ocenia się wg skali 4-stopniowej: wcale nie, raczej nie, raczej tak, bardzo znacznie. Przydatnym narzędziem jest kwestionariusz QLQ C 30 (Quality of Life Questionnaire – core) [21], zawierający 30 pytań, w którym podobnie jak w RSCL, objawy ocenia się w 4-stopniowej skali: nigdy, czasami, często, bardzo często. Najprostsza jest 4-stopniowa skala słowna: 0 – brak objawu, 1 – słabe nasilenie, 2 – umiarkowane nasilenie, 3 – silne natężenie, którą stosujemy do oceny, osobno N i W, w codziennej praktyce klinicznej, w Katedrze Medycyny Paliatywnej w Poznaniu.

W badaniach klinicznych leków przeciwwymiotnych, stosowanych podczas chemioterapii lub radioterapii, często efekty podawanego leku oceniane są na podstawie liczby epizodów wymiotnych (także odruchów wymiotnych) oraz stopnia nasilenia nudności, występujących w ciągu jednego dnia, podczas stosowania danego leku. Objawy uboczne badanego leku (podobnie jak nasilenie nudności) mierzone są zazwyczaj przy zastosowaniu czterostopniowej skali słownej, podanej powyżej. W badaniach antyemetyków niejednokrotnie dokonywane są także analizy kosztu – skuteczności leczenia, ocena ogólnej jakości życia oraz tolerancja zastosowanej terapii [22].

Po dokonaniu oceny klinicznej chorego, należy podjąć próbę ustalenia przyczyny nudności i wymiotów. Do najczęstszych przyczyn N i W w ZCHN należą:
w podrażnienie gardła i przełyku (często z towarzyszącym bolesnym połykaniem) spowodowane grzybicą lub utrudnionym odksztuszaniem wydzieliny z oskrzeli, nieżytem nosa wywołującym drażnienie tylnej ściany gardła (postnasal drip);
w zaburzenia czynności przewodu pokarmowego wywołane procesem nowotworowym, np. zastój pokarmu w żołądku, niedrożność jelit, obturacja przewodów żółciowych;
w objawy uboczne leków, np. analgetyków opioidowych, antybiotyków, NLPZ (należy prewencyjnie podawać środki gastroprotekcyjne), preparatów żelaza, digoksyny;
w zaburzenia metaboliczne: hiperkalcemia, mocznica;
w działanie substancji toksycznych podczas radioterapii, chemioterapii, infekcji i w przebiegu zespołów paranowotworowych;
w guzy i przerzuty do mózgu (zespół wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego) oraz zespół ucisku żyły głównej górnej;
w czynniki psychosomatyczne: lęk, strach, odczucia związane z przykrymi zapachami, widokiem jedzenia;
w ból;
w zaburzenia naczyniowo-sercowe, np. hipotonia ortostatyczna.

Leki mogą powodować N i W na drodze kilku mechanizmów [23] (tab. 1.). Często jako przyczyna N i W podawane jest zaparcie stolca, choć dotychczas nie zgromadzono przekonujących dowodów potwierdzających wspomnianą sugestię. Ponad 50 proc. chorych z ZCHN cierpi z powodu zaparcia stolca i być może jest to objaw współistniejący, ponadto w tej grupie chorych, zarówno nudności, wymioty, jak i zaparcie stolca, mogą być spowodowane zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego [24].
PODSTAWOWE ZASADY LECZENIA NUDNOŚCI I WYMIOTÓW
W celu uzyskania jak najlepszych wyników leczenia, postępowanie powinno opierać się na wynikach dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych. Zalecane jest postępowanie według poniższego planu [25]:
w dokonanie oceny objawów,
w wyjaśnienie przyczyn N i W choremu i rodzinie,
w indywidualizacja leczenia,
w uzgodnienie planowanej terapii z chorym i jego opiekunami oraz przekazanie dokładnej instrukcji odnośnie dawek i sposobu stosowania leków, co dotyczy również przygotowywania zestawu leków i ich podawania drogą podskórną,
w dokładne monitorowanie terapii, ze zwróceniem uwagi na szczegóły.

W leczeniu N i W istotne znaczenie ma teoria receptorowa, wg której objawy powstają wskutek pobudzenia określonych receptorów, zlokalizowanych w układzie nerwowym ośrodkowym lub obwodowym. Celem terapii będzie więc zablokowanie określonego receptora lub receptorów, których pobudzenie u danego chorego powoduje N i W. W tym celu najczęściej stosuje się leki przeciwwymiotne, choć coraz większą rolę odgrywa leczenie niefarmakologiczne, a także postępowanie przyczynowe uwzględniające czynnik wyzwalający N i W,


Leczenie przyczyn odwracalnych
Do najczęstszych, odwracalnych przyczyn N i W zalicza się:
w ból,
w infekcję, zwłaszcza grzybiczą jamy ustnej, gardła, przełyku,
w kaszel,
w hyperkalcemię,
w nasilone wodobrzusze,
w wzmożone ciśnienie śródczaszkowe,
w leki, które wykazują działanie emetogenne,
w lęk może nasilać N i W, występujące z różnych przyczyn.

Postępowanie niefarmakologiczne
Istnieje wiele metod postępowania niefarmakologicznego, które mogą być zastosowane w leczeniu N i W. Metody te mogą być używane samodzielnie, częściej jednak wspomagają farmakoterapię. Do najczęściej stosowanych metod leczenia niefarmakologicznego zalicza się:
w zapobieganie występowaniu przykrego zapachu, spowodowanego kolostomią, guzami grzybiastymi lub owrzodzeniami odleżynowymi,
w zapewnienie przyjemnego otoczenia, z dala od widoku i zapachu jedzenia,
w unikanie podawania potraw, które mogą spowodować nudności; niekiedy potrzebne jest przeniesienie chorego do osobnego pokoju,
w podawanie małych porcji jedzenia, np. kilka objętości jamy ustnej, zamiast obfitych posiłków,
w przejęcie obowiązków gotowania przez inne osoby w rodzinie, jeżeli chory dotychczas przygotowywał posiłki,
w przezskórną, elektryczną stymulację nerwów (TENS), akupresurę (zakładanie opasek) lub akupunkturę, stosowane w punkcie P6 nadgarstka (zlokalizowanym w środku części dłoniowej nadgarstka, ok. 3 cm od bruzdy na dłoni) [26].
Zabiegi paliatywne
w Opróżnianie treści zalegającej w żołądku przy zastosowaniu zgłębnika wprowadzonego przez nos 1–2 razy dziennie (po podaniu leków sedatywnych – midazolamu) lub przezskórnej gastrostomii. Procedura ta może być jedynym skutecznym postępowaniem przy bardzo obfitym wydzielaniu treści, w przebiegu nieoperacyjnej niedrożności jelit, gdy wymiotów nie można opanować postępowaniem farmakologicznym [27].
w Upust płynu z jamy otrzewnowej.
w U chorych z niedrożnością jelit należy każdorazowo rozważyć możliwość wykonania paliatywnego zabiegu chirurgicznego, a w przypadku obturacji dróg żółciowych, założenia stentu drogą endoskopową. Istotne znaczenie, oprócz możliwości technicznych wykonania zabiegu paliatywnego, odgrywa stan ogólny chorego (chorzy z oceną aktywności w skali ECOG 4 i Karnofsky 40 proc. lub mniej, z reguły mają krótki, ok. 2–3-tygodniowy czas przeżycia i najczęściej nie są kwalifikowani do zabiegu operacyjnego) oraz preferencje chorego i opiekunów [28].

Farmakoterapia nudności i wymiotów
Pomimo postępów w metodach niefarmakologicznych, nadal podstawowym sposobem leczenia N i W pozostaje farmakoterapia. Istnieje wiele leków, które łagodzą N i W (klasyfikację leków przeciwwymiotnych przedstawiono w tab. 2.). Istotne jest, aby zlecenia podawanych leków były oparte na ustalonej lub prawdopodobnej przyczynie N i W, a także znajomości mechanizmu działania leku i jego powinowactwa do receptorów, które w danym przypadku włączone są w mechanizm wywołania objawów (tab. 3.). Im wyższe powinowactwo danego leku do receptora, tym większa szansa zahamowania N i W. W praktyce ważne jest także, aby wyjaśnić choremu i rodzinie cel podawania, przewidywane efekty, możliwe objawy uboczne i pozostawić pisemną informację o sposobie przyjmowania leku.
Leki przeciwwymiotne pierwszego rzutu
W praktyce początkowy wybór następuje spośród 3 leków, z których jeden powinien być zalecany regularnie i dodatkowo. Do leków przeciwwymiotnych pierwszego rzutu zalicza się [10, 23]:
w prokinetyki podawane przy zapaleniu żołądka, opóźnieniu opróżniania żołądka, czynnościowej niedrożności jelit – metoklopramid 10 mg 4 razy dziennie drogą doustną lub podskórną bądź 30–100 mg/dobę w ciągłym wlewie drogą podskórną;
w leki przeciwwymiotne działające głównie w area postrema (CTZ), stosowane w przypadku wymiotów wywołanych większością bodźców chemicznych, np. morfiną, hyperkalcemią, niewydolnością nerek – haloperidol 1–2 mg/noc lub 1–2 mg dwa razy dziennie doustnie lub 5–10 mg/dobę w ciągłym wlewie drogą podskórną; działanie ośrodkowe, choć w mniejszym stopniu, wywiera także metoklopramid;
w leki przeciwwymiotne działające głównie na ośrodek wymiotny; stosowane w mechanicznej niedrożności jelit, wzmożonym ciśnieniu śródczaszkowym, chorobie lokomocyjnej – dimenhydrynat (Aviomarin) 50 mg 3 razy dziennie drogą doustną lub 50–150 mg/dobę we wlewie drogą podskórną – alternatywnie cyklizyna w podobnych dawkach lub rzadziej prometazyna (Diphergan) w dawce 2–3 razy dziennie 25–50 mg drogą doustną lub 50–100 mg na dobę drogą podskórną.

Nie należy jednocześnie podawać prokinetyków i leków o działaniu antycholinergicznym, ponieważ wszystkie prokinetyki wywierają działanie cholinergiczne, natomiast leki antycholinergiczne (pochodne hyoscyny, dimenhydrynat i cyklizyna) blokują ich działanie prokinetyczne. Wydaje się również niewskazane równoczesne podawanie leków o podobnym mechanizmie działania przeciwwymiotnego (np. dimenhydrynatu z prometazyną, haloperidolu z lewomepromazyną i innymi pochodnymi fenotiazyny), ponieważ może to prowadzić do nasilenia objawów ubocznych.
Prokinetyki
Najczęściej stosowanym lekiem przeciwwymiotnym pierwszego rzutu jest metoklopramid [29]. Wynika to z wielokierunkowego działania leku, zarówno ośrodkowego (blokuje receptory dopaminergiczne D2, w wysokich dawkach powyżej 100 mg/dobę podawanych podskórnie, również receptory serotoninowe 5HT3 w area postrema), jak i obwodowego (agonista receptorów 5HT4) – zwiększa napięcie zwieracza dolnego przełyku, przyspiesza opróżnianie żołądka, pobudza perystaltykę jelita cienkiego) [30]. Z tych powodów lek jest stosowany w prewencji N i W na początku leczenia analgetykami opioidowymi. Skuteczność metoklopramidu w tym zakresie została potwierdzona w otwartym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u 793 chorych z silnym i bardzo silnym bólem nowotworowym, nie otrzymujących uprzednio opioidów. Badanym chorym podawano morfinę drogą dożylną, w dawce 1,5 mg co 10 min, aż do uzyskania skutecznego uśmierzenia bólu lub wywołania senności, prewencyjne podanie metoklopramidu drogą dożylną, w dawce 10 mg, zabezpieczyło przed wystąpieniem wymiotów niemal wszystkich pacjentów – N i W pojawiły się u 7 (0,9 proc. wszystkich leczonych) chorych, przy czym u wszystkich objawy ustąpiły, po podaniu dodatkowo 5 mg metoklopramidu dożylnie [31].

Metoklopramid stosuje się przy N i W wywołanych zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego (regurgitacja, gastropareza, zespół uciśniętego żołądka, niedrożność mechaniczna wywołana guzem odźwiernika, zaburzenia motoryki jelit) [32]. W przypadku niecałkowitej niedrożności mechanicznej jelit, jeżeli nie występują bóle kolkowe, można także podjąć próbę terapii metoklopramidem. Biodostępność metoklopramidu po podaniu drogą doustną wynosi 50–80 proc., początek działania po podaniu doustnym występuje po 15–60 min, po podaniu domięśniowym po 10–15 min, czas działania (w odniesieniu do opróżniania żołądka) wynosi 1–2 godz., okres półtrwania 2,5–5 godz. Tolerancja leczenia jest zwykle dobra, choć szczególnie przy wysokich dawkach lek wywołać może ruchy dystoniczne, objawy pozapiramidowe (stąd jest przeciwwskazany w chorobie Parkinsona), rzadko drgawki; u starszych i wyniszczonych chorych niekiedy obserwuje się senność. Rzadko występujące ostre reakcje dystoniczne, skurcze mięśni twarzy i mięśni szkieletowych, napady rotacyjnych ruchów gałek ocznych, mogą być bardziej nasilone u młodszych chorych (zwłaszcza kobiet) i u dzieci. Dłuższe stosowanie leku może wywołać podwyższenie poziomu prolaktyny, niekiedy z ginekomastią lub mlekotokiem. Nie zaleca się kojarzenia metoklopramidu z antagonistami receptora 5HT3 (ondansetronem), ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca, podczas podawania obu leków drogą dożylną [23]. Standardowa dawka leku 10–20 mg, podawana jest doustnie lub podskórnie 3–4 razy dziennie, najczęściej pół godziny przed posiłkiem. Dawkę leku należy zmniejszyć u chorych z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Roztwór metoklopramidu jest kompatybilny z większością leków podawanych drogą podskórną: tramadolem, morfiną, diamorfiną, metadonem, hydromorfonem, fentanylem, alfentanilem, haloperidolem, lewomepromazyną, ondansetronem, oktreotydem, bromowodorkiem hyoscyny, glikopyronium, midazolamem, a nawet deksametazonem; może powodować krystalizację z cyklizyną.

W randomizowanym, naprzemiennym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę metoklopramidu o natychmiastowym uwalnianiu, podawanego w dawce 4 razy dziennie po 20 mg, z metoklopramidem o kontrolowanym uwalnianiu, w dawce 2 razy dziennie po 40 mg, stosowanych przez 3 dni w leczeniu przewlekłych nudności (które występowały przez ponad miesiąc) u 29 chorych z ZCHN, u których nie stwierdzono zajęcia przewodu pokarmowego przez nowotwór, owrzodzenia i zapalenia żołądka, przerzutów do mózgu i zaburzeń metabolicznych. Lepsze wyniki, zarówno w skali wzrokowo-analogowej, jak i kategorycznej, służącej do oceny natężenia nudności, uzyskano w grupie leczonej metoklopramidem o kontrolowanym uwalnianiu (różnice statystycznie znamienne), natomiast nie zaobserwowano różnic między badanymi grupami chorych w zakresie objawów ubocznych. We wnioskach stwierdzono, że metoklopramid o kontrolowanym uwalnianiu jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w leczeniu przewlekłych nudności, u chorych z ZCHN [33]. Obecnie w Polsce nie są dostępne preparaty metoklopramidu o kontrolowanym uwalnianiu.

Domperidon. Alternatywnym lekiem jest domperidon, który działa podobnie do metoklopramidu – jest antagonistą receptorów D2, natomiast nie wywiera wpływu na receptory 5HT4, ponadto nie przekracza bariery krew-mózg i dlatego rzadziej wywołuje objawy uboczne ze strony OUN [34]. Działa dłużej niż metoklopramid (T1/2 wynosi 14 godz., początek działania występuje po 30 min, biodostępność dla drogi doustnej wynosi 13–17 proc., czas działania 8–16 godz.). Z powodu niskiej biodostępności, doustne dawki jednorazowe są wyższe niż metoklopramidu, wynoszą zwykle 20–30 mg i podawane są 2–4 razy dziennie. Wadą jest brak postaci do podawania pozajelitowego leku. Obecnie lek nie jest dostępny w Polsce.

Cisaprid jest lekiem o odmiennym mechanizmie działania – silny agonista receptorów 5HT4, ułatwia wydzielanie acetylocholiny, nie posiada natomiast wpływu na receptory dopaminergiczne. W odróżnieniu od metoklopramidu, cisaprid pobudza perystaltykę, zarówno jelita cienkiego, jak i grubego, nie wykazuje natomiast ośrodkowego działania przeciwwymiotnego. W porównaniu do metoklopramidu, cisaprid wykazuje większą skuteczność w leczeniu opóźnienia opróżniania żołądka, wywołanego podaniem morfiny [35]. Biodostępność dla drogi doustnej na czczo, wynosi 50 proc., po posiłku 65 proc., dla drogi doodbytniczej <50 proc. biodostępności doustnej. Okres półtrwania wynosi 10 godz., początek działania po 0,5–1 godz., czas działania 12–16 godz. Leczenie jest zazwyczaj dobrze tolerowane, niekiedy występują bóle kolkowe lub biegunka, można wówczas obniżyć dawkę leku o połowę bądź podawać częściej mniejsze dawki, rzadko pojawić się mogą bóle i zawroty głowy. Ze względu na możliwość interakcji cisapridu z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, które hamują enzymy cytochromu P450 (cisaprid jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4), zwłaszcza ketokonazol, w mniejszym stopniu flukonazol, a także itrakonazol i mikonazol oraz antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, klarytromycyna), równoczesne ich stosowanie może wywołać zaburzenia rytmu serca, stąd nie zaleca się powyższych połączeń leków. Z powodu tych niebezpiecznych interakcji i związanego z wydłużeniem odstępu QT ryzyka zaburzeń rytmu serca, lek został wycofany w niektórych krajach (m.in. w Wielkiej Brytanii) [36]. Cisaprid można podawać wyłącznie drogą doustną, najczęściej 2–3 razy na dobę po 5–10 mg (maksymalna dawka dobowa wynosi 40 mg) [37].

Leki neuroleptyczne pochodne butyrofenonu
Haloperidol. Jednym z częściej stosowanych leków przeciwwymiotnych w opiece paliatywnej jest haloperidol [29]. Jest pochodną butyrofenonu, lekiem działającym wyłącznie na receptory dopaminergiczne w CTZ, przy czym jest najsilniejszym inhibitorem receptorów D2 z dostępnych antyemetyków [30]. Najczęściej stosowany w N i W wywołanych bodźcami chemicznymi – lekami, hyperkalcemią, niewydolnością nerek, toksynami we krwi, często podawany w N i W wywołanych niedrożnością jelit. Haloperidol wykazuje działanie przeciwpsychotyczne i uspokajające, natomiast pozostaje niejasne czy wykazuje efekty analgetyczne lub nasila analgezję po łącznym podaniu z opioidami [38]. Możliwe, że lek wykazuje działanie prokinetyczne. Haloperidol jest dobrze wchłaniany po podaniu drogą doustną (biodostępność wynosi 60–70 proc.) i podskórną, początek działania występuje po podaniu doustnym powyżej 1 godz., po podaniu podskórnie po 10–15 min. Ze względu na długi okres półtrwania (13–35 godz.) i czas działania (ok. 24 godz.), lek może być podawany raz na dobę np. 1–2 mg/noc lub 1–2 mg dwa razy dziennie doustnie lub 5–10 mg/dobę we frakcjach lub w ciągłym wlewie drogą podskórną. Do najczęstszych objawów ubocznych należą sedacja, objawy pozapiramidowe, obniżenie progu drgawkowego, stąd lek nie powinien być podawany u chorych pobudzonych z miokloniami, ponadto nie należy równocześnie stosować litu (zwiększone ryzyko objawów pozapiramidowych i neurotoksyczności); rzadziej wystąpić może tachykardia, zaburzenia rytmu serca (powoduje wydłużenie odstępu QT). Poziom haloperidolu w surowicy krwi wzrasta po podaniu fluoksetyny, zmniejsza się o ok. połowę podczas leczenia karbamazepiną. Haloperidol może być mieszany z większością leków przeciwbólowych (także z klonazepamem i ketaminą) i innymi środkami przeciwwymiotnymi w jednej strzykawce. Niezgodność występuje między roztworem haloperidolu, a deksametazonu oraz w wyższych stężeniach z cyklizyną, ponadto mieszaniny haloperidolu, bromowodorku hyoscyny, prometazyny z siarczanem morfiny lub hydromorfonem również są niekompatybilne.

Innym lekiem z tej grupy jest droperidol, który podobnie jak haloperidol, charakteryzuje silne powinowactwo do receptorów dopaminergicznych [30]. Jednak w praktyce leczenia N i W środek ten jest rzadko stosowany, z uwagi na silne działanie sedacyjne oraz zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca, wywołane wydłużeniem odstępu QT, co spowodowało wycofanie leku w Wielkiej Brytanii [9, 39].

Leki przeciwhistaminowe
Grupa leków o działaniu antyhistaminowym odgrywa istotną rolę w leczeniu N i W, leki te wykazują także działanie na receptory muskarynowe. Najczęściej stosowanym preparatem z tej grupy jest dimenhydrynat (w Wielkiej Brytanii cyklizyna), rzadziej podaje się prometazynę (Diphergan), ten ostatni lek wykazuje, oprócz działania na receptory H1 i M, umiarkowane efekty antydopaminergiczne [9]. Leki te działają głównie na receptory usytuowane w jądrach przedsionkowych i ośrodku wymiotnym, wskazaniami do ich stosowania są N i W wywołane zmianami pozycji, chorobą lokomocyjną, przerzutami do mózgu, niedrożnością jelit. Grupa leków antyhistaminowych może być także stosowana w leczeniu N i W wywołanych podawaniem opioidów, ponieważ u większości chorych dochodzi wówczas do zaburzeń czynności narządu przedsionkowego.

Dimenhydrynat jest lekiem składającym się z difenhydraminy (która prawdopodobnie jest odpowiedzialna za działanie farmakologiczne leku) i 8-chloroteofiliny. Farmakokinetyka leku jest słabo poznana. Początek działania występuje po 20–30 min, okres półtrwania wynosi 3,5 godz., lek działa 4–6 godz., podawany jest najczęściej 3–4 razy dziennie doustnie lub podskórnie, dawki dobowe wynoszą najczęściej 50–200 mg. Objawy uboczne związane są z działaniem antycholinergicznym leku (zalecane ostrożne stosowanie u chorych z jaskrą, przerostem gruczołu krokowego, nadczynnością gruczołu tarczowego, astmą oskrzelową) niekiedy, zwłaszcza u wyniszczonych i osłabionych chorych, przy wyższych dawkach leku może wystąpić senność; rzadko obserwuje się zaburzenia widzenia, zawroty głowy, spadki ciśnienia tętniczego krwi. Dimenhydrynat powoduje osłabienie działania glikokortykosteroidów i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Istnieją dane na temat zgodności leku w połączeniu z morfiną, hydromorfonem, haloperidolem, metoklopramidem, bytylobromkiem i bromowodorkiem hyoscyny oraz oktreotydem, natomiast lek nie może być mieszany z glikopyronium, prometazyną i fenobarbitalem. Sprzeczne doniesienia dotyczą kompatybilności roztworów dimenhydrynatu i midazolamu.

Prometazyna. Lekiem o nieco innym mechanizmie działania jest prometazyna, pochodna fenotiazyny o silnym działaniu przeciwhistaminowym, przeciwuczuleniowym i neuroleptycznym. Oprócz znaczącego działania przeciwhistaminowego i przeciwmuskarynowego, wykazuje umiarkowane działanie na receptory dopaminowe. Biodostępność po podaniu drogą doustną wynosi 25 proc., okres półtrwania w surowicy krwi 12 godz., czas działania leku ok. 6–12 godz., dawkowanie najczęściej 1–3 razy dziennie 20–50 mg doustnie (w postaci tabletek lub syropu) bądź podskórnie. Objawy uboczne są podobne jak podczas leczenia dimenhydrynatem; w wyższych dawkach może wywołać objawy pozapiramidowe. Brak dokładnych danych dotyczących kompatybilności prometazyny z innymi lekami podawanymi podskórnie, dostępne informacje na ten temat zebraliśmy w uwagach do tab. 4.

Leki przeciwwymiotne drugiego rzutu
Jeżeli leki pierwszego rzutu są nieskuteczne, zaleca się dodanie lub zastąpienie lekiem przeciwwymiotnym drugiego rzutu [25]. W leczeniu N i W, nieustępujących po właściwym zastosowaniu leku pierwszego rzutu, użyteczną alternatywą jest levomepromazyna. Do leków drugiego rzutu zalicza się deksametazon, który jest zazwyczaj dodawany do stosowanych antyemetyków, natomiast levomepromazyna częściej zastępuje inny lek. Niekiedy niezbędne jest równoczesne podawanie deksametazonu i levomepromazyny. Do leków drugiego rzutu zalicza się także pochodne hyoscyny, klasyfikowane również jako element leczenia wspomagającego.

Glikokortykosteroidy
Deksametazon (i inne glikokortykosteroidy) powoduje prawdopodobnie zmniejszenie przepuszczalności area postrema i bariery krew-mózg dla substancji emetogennych i zmniejszenie zawartości w neuronach pnia mózgu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), aminy o działaniu hamującym. Kortykosterydy zmniejszają także uwalnianie leu-enkefaliny, zarówno w pniu mózgu, jak i w jelitach oraz hamują syntezę prostaglandyn [1]. Początkowo podawane dawki deksametazonu wynoszą 8–12 mg raz dziennie, stosowane drogą doustną, podskórną lub dożylną, po uzyskaniu poprawy dawki są zmniejszane do dawki podtrzymującej, która wynosi zwykle 2–6 mg i podawana jest zazwyczaj raz dziennie [40]. Podawanie podskórne glikokortykosteroidów powinno odbywać się samodzielnie, ze względu na zasadowy charakter roztworu leku i znaczne ryzyko niezgodności mieszanin deksametazonu z analgetykami i antyemetykami.

W medycynie paliatywnej, oprócz typowych wskazań do leczenia przeciwwymiotnego steroidami, jak chemioterapia, radioterapia, przerzuty do mózgu, leki te są stosowane w N i W występujących w przebiegu niedrożności jelit. Przydatność glikokortykosteroidów w leczeniu zachowawczym nieoperacyjnej niedrożności jelit, u chorych z ZCHN, wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównano je z placebo, uzyskując poprawę w zakresie łagodzenia objawów (odpowiednio 68 proc. vs 33 proc. chorych, p<0,047) [41]. W metaanalizie dotyczącej stosowania glikokortykosteroidów, u chorych z niedrożnością jelit w przebiegu zaawansowanych nowotworów narządu rodnego i przewodu pokarmowego, wykazano tendencję do poprawy kontroli objawów niedrożności, choć nie była to różnica statystycznie istotna, przy dobrej tolerancji leczenia i braku wpływu na czas przeżycia. Autorzy doniesienia sugerują badania z udziałem większej liczby chorych, w celu ustalenia wpływu leczenia na jakość życia oraz określenia rodzaju leku, dawkowania, drogi podania i oceny objawów ubocznych [42].

Nie wykazano skuteczności deksametazonu, podawanego w dawce 2 razy dziennie po 10 mg, w porównaniu do placebo, w wieloośrodkowym badaniu, z podwójnie ślepą próbą, do którego włączono 51 chorych na nowotwory z przewlekłymi nudnościami, występującymi przez co najmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem badania, u których uzyskano tylko częściową odpowiedź podczas leczenia metoklopramidem, podawanym doustnie przez 48 godz. w dawce 40–60 mg 4 razy dziennie. W obu grupach chorych stosowano metoklopramid, w dawce 10 mg co godzinę, jako lek ratujący w przypadku wystąpienia nudności. Nie wykazano różnic w natężeniu nudności między badanymi grupami chorych, jednak po 8 dniach terapii, w obu grupach pacjentów uzyskano znaczącą poprawę w zakresie nudności, utraty apetytu, zmęczenia, nie stwierdzono natomiast zmian w natężeniu bólu. W konkluzji autorzy stwierdzają, iż deksametazon ma ograniczoną wartość u chorych leczonych przez tydzień metoklopramidem, którzy bardzo dobrze odpowiadają na lek i sugerują dalsze badania przy niepowodzeniach, po 7 dniach stosowania metoklopramidu [43].

Leki neuroleptyczne pochodne fenotiazyny
Levomepromazyna (Tisercin) jest pochodną fenotiazyny, która posiada silne właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów 5HT2, alfa-1-adrenergicznych i histaminowych typu H1. Podobnie jak inne fenotiazyny, posiada także znaczne powinowactwo do receptorów D2 i receptorów muskarynowych-cholinergicznych. Jako jedyny z neuroleptyków, lek ten wykazuje znaczące efekty analgetyczne. Levomepromazyna posiada najszersze spektrum działania przeciwwymiotnego. Dawki początkowe najczęściej wynoszą 6,25–12,5 mg/dobę dla drogi podskórnej i 12,5–25 mg/dobę dla drogi doustnej (biodostępność dla tej ostatniej drogi wynosi ok. 40–50 proc.) [44]. Po dawce wstępnej, lek może być podawany w ciągłym wlewie drogą podskórną lub raz dziennie przed snem (okres półtrwania leku wynosi 15–30 godz., czas działania 12–24 godz., początek działania obserwuje się po 30 min). Niektórzy chorzy czują się lepiej przy częstszym dawkowaniu, np. dawka 6,25 mg podawana drogą doustną dwa lub trzy razy dziennie. Przy wyższych dawkach częściej występują objawy uboczne, w postaci ortostatycznych spadków ciśnienia i senności, objawów antycholinergicznych i pozapiramidowych. Ostrożne stosowanie leku zaleca się u chorych z parkinsonizmem, ortostatycznym spadkiem ciśnienia, padaczką, niedoczynnością tarczycy, nużliwością mięśni, leczonych środkami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Roztwory levomepromazyny nie mogą być mieszane z deksametazonem, natomiast są kompatybilne z większością analgetyków i antyemetyków. Lek może wywołać drażnienie w miejscu podania.

Doświadczenie kliniczne przeprowadzone u 45 chorych z ZCHN, u których typowe leki przeciwwymiotne (metoklopramid, cisaprid, haloperidol, deksametazon, ondansetron) nie przyniosły efektu wskazuje, iż levomepromazyna podawana podskórnie w małych dawkach (6,12–25 mg/dobę) była skuteczna i dobrze tolerowana u niemal wszystkich leczonych chorych, a stosowanie leku było proste i tanie [45].
W randomizowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 23 chorych z ZCHN, u których występowały wymioty, porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania drogą podskórną levomepromazyny w dawce 12,5 mg/dobę oraz połączenia cyklizyny (150 mg/dobę) z haloperidolem (5 mg/dobę). Chorych obserwowano przez 3 doby, z badania wyłączono pacjentów z niedrożnością jelit, nadwrażliwością na badane leki, diagnozą choroby nienowotworowej i nadciśnieniem tętniczym. U większości chorych w obu badanych grupach uzyskano w ciągu pierwszej doby leczenia dobrą kontrolę wymiotów (u 10 z 11 leczonych levomepromazyną i u 7 spośród 12 leczonych cyklizyną z haloperidolem), oba schematy leczenia były dobrze tolerowane [46]. Levomepromazyna podawana w małych dawkach drogą doustną, jako jedyny antyemetyk, okazała się skuteczna w długotrwałym leczeniu N i W u chorej z nowotworem trzustki [47].

W leczeniu N i W stosuje się również inne pochodne fenotiazyny: chlorpromazynę (Fenactil), prochlorperazynę (Chlorpernazinum) (tab. 3.) i tietylperazynę (Torecan). W porównaniu do haloperidolu, prochlorperazyna nie posiada wielu wskazań do stosowania, choć zwykle jest skuteczna przy N i W spowodowanych umiarkowanymi bodźcami chemicznymi, najczęściej podawana jest w dawce 5–10 mg 3 razy dziennie drogą doustną. Brak w Polsce postaci do podawania parenteralnego, choć podobnie jak chlorpromazyna, która posiada szerszy zakres działania, oba leki ze względu na miejscowe działanie drażniące (zwłaszcza dotyczy to chlorpromazyny), nie są podawane drogą podskórną [48]. Preparaty te, w odróżnieniu od levomepromazyny, pozbawione są własności antagonistycznych w stosunku do receptora 5HT2, stąd preferowany jest ten ostatni środek. Chlorpromazynę podaje się najczęściej doustnie w postaci kropli, zwykle przy współistniejącej czkawce (biodostępność po podaniu doustnym wynosi 32 proc.), zarówno chlorpromazynę, jak i prochlorperazynę cechuje długi okres półtrwania. Inną, często stosowaną pochodną fenotiazyny jest tietylperazyna (Torecan), podawana drogą doustną lub doodbytniczą, najczęściej w dawce 1–3 razy dziennie po 6,5 mg (okres półtrwania wynosi 12 godz.) [29]. Objawy uboczne są podobne jak innych leków z tej grupy, jednak zazwyczaj o mniejszym nasileniu. Wadą jest brak postaci do podawania pozajelitowego leku.

Pochodne hyoscyny
Leki o działaniu antycholinergicznym stanowią odrębną grupę preparatów, stosowanych głównie jako leczenie adjuwantowe w niedrożności mechanicznej jelit u chorych z ZCHN, rzadziej z innych wskazań (choroba lokomocyjna, stany kurczowe przewodu pokarmowego). Oprócz efektu spazmolitycznego na mięśniówkę gładką, leki te powodują hamowanie wydzielania soków trawiennych do przewodu pokarmowego, co zmniejsza objętość wymiotów. Bromowodorek hyoscyny (skopolamina – obecnie w Polsce wycofana) jest lekiem o działaniu ośrodkowym, który wykazuje własności przeciwwymiotne, poprzez blokowanie receptorów muskarynowych w ośrodku wymiotnym.

Butylobromek hyoscyny. Biodostępność butylobromku hyoscyny po podaniu doustnym wynosi 8–10 proc., początek działania po podaniu doustnym występuje po 1–2 godz., po podaniu domięśniowym po 3–5 min, czas działania po podaniu domięśniowym – w zakresie efektu spazmolitycznego wynosi 15 min, w zakresie hamowania sekrecji 1–9 godz. (czas działania antysekrecyjnego ulega wydłużeniu przy wielokrotnym podaniu leku). Okres półtrwania wynosi 5–6 godz. Najczęstsze objawy uboczne to suchość w jamie ustnej, upośledzenie perystaltyki jelit, retencja moczu i zaparcie stolca, w wyższych dawkach lek może wywołać zaburzenia akomodacji [1]. Oprócz butylobromku hyoscyny (buscolysin, buscopan, scopolan), drugim lekiem o działaniu obwodowym jest niedostępny w Polsce preparat glikopyronium. Lek ten wykazuje działanie 3-krotnie silniejsze od bromowodorku hyoscyny (skopolaminy), nie powoduje sedacji ani pobudzenia (nie przechodzi przez barierę krew–mózg), w mniejszym stopniu wpływa na układ krążenia i narząd wzroku. Wszystkie trzy preparaty są podawane podskórnie i wykazują zgodność w mieszaninach z większością roztworów stosowanych analgetyków i antyemetyków. Butylobromek hyoscyny w mieszaninie z cyklizyną nie jest kompatybilny, niezgodność dotyczy również mieszanin butylobromku hyoscyny z deksametazonem oraz bromowodorku hyoscyny z prometazyną.

W przypadku mechanicznej niedrożności jelit z wymiotami o dużej objętości i towarzyszącymi bólami kolkowymi jelit, lek hamujący sekrecję (który częściowo działa poprzez zmniejszenie objętości płynów wydzielanych do przewodu pokarmowego), najczęściej stosowany jest w połączeniu z antyemetykiem [49]. Przykład często podawanych leków stanowi połączenie butylobromku hyoscyny w dawce 60–120 mg/dobę z haloperidolem w dawce 5–15 mg/dobę lub dimenhydrynatem w dawce 50–150 mg/dobę, we frakcjach lub w ciągłym wlewie drogą podskórną [50]. Efekt hamujący sekrecję, wywołany przez butylobromek hyoscyny jest w znacznym stopniu zniesiony, jeżeli chory jednocześnie otrzymuje płyny drogą dożylną, w ilości równej lub większej niż 2 litry na dobę, działanie oktreotydu jest wówczas także antagonizowane, ale w mniejszym stopniu. W razie wystąpienia całkowitej, nieoperacyjnej niedrożności mechanicznej jelit, z towarzyszącymi bólami kolkowymi, nie zaleca się kontynuacji podawania metoklopramidu (może nasilić dolegliwości bólowe oraz nudności i wymioty) [51]. Korzystny efekt można natomiast uzyskać podając glikokortykosteroidy.
Antagoniści receptorów serotoninowych
Wprowadzenie do terapii antagonistów receptorów 5-HT3, które najczęściej podawane są w N i W wywołanych chemioterapią, zwłaszcza wysoce emetogenną, spowodowało późniejsze próby użycia tej grupy leków w opiece paliatywnej. Leki te blokują efekty wywołane wpływem nadmiaru 5-HT (serotoniny) na włókna nerwu błędnego i teoretycznie powinny posiadać wartość tylko w sytuacjach, kiedy nadmierne ilości 5-HT są uwalniane z komórek enterochromatofilnych i płytek, podczas uszkodzenia śluzówki jelit, wywołanych chemioterapią lub radioterapią, rozdęcia jelit lub niewydolności nerek [52]. Stwierdzono jednak, że antagoniści receptorów 5-HT3 łagodzą N i W, które występują po urazach głowy i radioterapii pnia mózgu, co wskazuje na fakt, iż wskazania do ich stosowania mogą być szersze niż początkowo sądzono.

Ondansetron jest lekiem, którego działanie przeciwwymiotne polega na blokowaniu receptorów 5-HT3, zarówno obwodowo w zakończeniach nerwu błędnego, jak i ośrodkowo w area postrema oraz w jądrze pasma samotnego, przy czym efekt ten jest ok. 70 razy silniejszy niż podczas podawania metoklopramidu. Ondansetron wykazuje także nieznaczne działanie na inne receptory: 5-HT1B, 5-HT1C, a1-adrenergiczne i opioidowe m [53]. Biodostępność dla drogi doustnej wynosi ok. 60 proc., początek działania występuje po 30 min, po podaniu drogą dożylną po 5 min, czas działania wynosi 12 godz., w ok. 70 proc. wiąże się z białkami osocza [23]. Lek podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i jest metabolizowany do nieaktywnych metabolitów. Proces ten przebiega przy udziale izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP2D6, co może powodować istotne interakcje z innymi lekami, metabolizowanymi przez ten izoenzym oraz osłabienie efektu przeciwwymiotnego, u chorych z bardzo szybkim metabolizmem substratów wspomnianego izoenzymu (ok. 2 proc. rasy białej) [54]. Z praktycznego punktu widzenia warto nadmienić, że ondansetron może powodować osłabienie analgezji podczas równoczesnego stosowania tramadolu, co związane jest prawdopodobnie z blokowaniem receptorów 5-HT3 w rdzeniu kręgowym [55]. Okres półtrwania w surowicy krwi wynosi od 3 (zdrowi ochotnicy) do 5 (chorzy na nowotwór) godz. Dawkowanie ondansetronu to zwykle 8 mg podawane 1–3 razy dziennie drogą dożylną, doustną lub 16 mg doodbytniczo 1–2 razy dziennie. U chorych z niewydolnością wątroby zalecane jest zmniejszenie dawek ondansetronu (do równych lub niższych niż 8 mg na dobę), natomiast nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u chorych z niewydolnością nerek i w starszym wieku. Do najczęściej spotykanych objawów ubocznych zalicza się bóle i zawroty głowy, zaparcie stolca; niekiedy obserwowano senność, uczucie gorąca, czkawkę, zmiany w obrazie EKG, opisano przypadki wstrząsu anafilaktycznego po dożylnym podaniu leku [56]. Dane dotyczące kompatybilności mieszanin roztworu ondansetronu z innymi lekami podano w uwagach do tab. 4.

Jedno z wcześniejszych doniesień, wskazało na skuteczną terapię N i W, równocześnie podawanymi haloperidolem i ondansetronem, u chorej na rozsianego raka piersi, leczonej wzrastającymi dawkami morfiny, z upośledzoną funkcją wątroby, u której uprzednie leczenie przeciwwymiotne (haloperidol, metoklopramid, meklozyna, prometazyna, bromowodorek hyoscyny, prednizon, ranitydyna) było nieskuteczne [57]. Skuteczność ondansetronu u chorych na nowotwory i AIDS, potwierdzono w retrospektywnym badaniu z udziałem 16 chorych, w którym lek podawano z powodu N i W wywołanych różnymi przyczynami (z wyjątkiem chemioterapii i radioterapii), niepodatnych na stosowanie innych leków przeciwwymiotnych. Uzyskano znaczącą poprawę u 80 proc. chorych, którzy mieli nudności i u 71 proc. chorych z wymiotami, przy dobrej tolerancji leczenia [58]. W innym doniesieniu, u 10 chorych z zchn, u których przewlekłe N i W nie były związane z chemioterapią ani radioterapią, potwierdzono skuteczność leczenia ondansetronem i granisetronem, podawanych drogą podskórną, co nie spowodowało drażnienia tkanki podskórnej [59]. Mercadante i wsp. opisali przypadek chorej, ze wznową raka szyjki macicy w obrębie przestrzeni zaotrzewnowej, z naciekaniem większości kręgów lędźwiowych i lewego mięśnia lędźwiowo-udowego, leczonej z powodu bólu, u której zarówno zmiana drogi podawania morfiny (doustna, podskórna, zewnątrzoponowa), zamiana na doustny metadon oraz stosowanie typowych leków przeciwwymiotnych (metoklopramid, haloperidol i deksametazon) pozajelitowo, nie spowodowały skutecznego złagodzenia N i W wywołanych opioidami. Podawanie ondansetronu dożylnie, domięśniowo lub doustnie, w dawce 2 razy dziennie po 4 mg, zapewniło skuteczną kontrolę nudności i wymiotów, bez znaczących objawów ubocznych terapii, przez 7 mies. do końca życia chorej [60]. Ciekawe wyniki przyniosło badanie, w którym 39 ochotnikom, u których w wywiadzie występowały nudności po podaniu opioidów, podano ondansetron dożylnie, w dawce 8 mg, 15 min przed dożylnym podaniem morfiny w dawce 0,1 mg/kg masy ciała lub placebo (badanie miało charakter podwójnie ślepej próby). Podanie leku spowodowało znaczące zmniejszenie natężenia nudności i epizodów wymiotnych, ponadto zmniejszyło poziom wazopresyny w osoczu i stabilizowało aktywność mioelektryczną żołądka. Wskazuje to na fakt, iż nudności wywołane podaniem morfiny związane są z podwyższeniem poziomu wazopresyny i zwolnieniem opróżniania żołądka, a efekt hamujący nudności ondansetronu wiąże się częściowo z wpływem na aktywność mioelektryczną żołądka i drogi podwzgórzowe, powiązane z działaniem wazopresyny [61].

W Polsce pierwszym zarejestrowanym lekiem z grupy antagonistów receptora 5-HT3 był ondansetron (Zofran, później Atossa), następnie tropisetron (Navoban), granisetron (Kytril) i dolasetron (Anzemet). Oprócz ondansetronu, pozostałe leki mogą być podawane tylko raz na dobę, wszystkie leki z tej grupy cechuje podobna skuteczność, zarówno podczas podawania drogą doustną, jak i dożylną [62]. W świetle braku wpływu na układ krążenia, długiego okresu półtrwania (lek może być przyjmowany raz na dobę), możliwości terapii drogą doustną oraz braku istotnych interakcji z innymi lekami, wydaje się, że preferowanym lekiem, zwłaszcza u starszych chorych, może być granisetron [63]. W przeciwieństwie do ondansetronu i tropisetronu, lek ten nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450 (metabolizm granisetronu przebiega głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4), co eliminuje ryzyko związane z osłabionym działaniem przeciwwymiotnym ondansetronu czy tropisetronu, u niektórych osób z bardzo szybkim metabolizmem leków przez izoenzym CYP2D6 [54]. Istotny jest także brak znaczących interakcji z innymi lekami, co pozwala m.in. na bezpieczne łączenie granisetronu ze środkami blokującymi receptor NK1 [64]. Obecnie trwają badania kliniczne nad nowymi lekami z tej grupy (palonosetron), które charakteryzuje znacznie większe (ponad 100 razy w porównaniu do ondansetronu) powinowactwo do receptorów 5-HT3 i dłuższy okres półtrwania (ok. 40 godz.), co pozwala na uzyskanie lepszych wyników leczenia, zwłaszcza przetrwałych nudności i wymiotów, u chorych otrzymujących wysoce emetogenne schematy chemioterapii [65]. Jeżeli stosowanie leku z grupy setronów jest nieskuteczne przez 3 dni, leczenie antagonistą 5-HT3 powinno zostać przerwane.
Inne leki stosowane w leczeniu nudności i wymiotów
Do nowszej grupy leków, które zwiększają skuteczność leczenia N i W, wywołanych cytostatykami, przy użyciu antagonistów receptorów serotoninowych i glikokortykosteroidów, należą leki blokujące receptory NK1 (aprepitant, vofopitant). Receptory NK1, zlokalizowane są, zarówno w ośrodku wymiotnym, jak i obwodowo, w zakończeniach nerwu błędnego i odgrywają znaczącą rolę w patogenezie N i W. Substancja P jest silnym agonistą receptora NK1, jej podanie do mózgu zwierząt wywołuje wymioty. Dodanie leku blokującego receptor NK1 (aprepitant) w leczeniu nudności i wymiotów, związanych z wysoce emetogennym schematem chemioterapii (zawierającymi cisplatynę), w porównaniu do standardowego leczenia (ondansetron z deksametazonem) spowodowało, że nudności i wymioty, ostre i przetrwałe, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, występowały rzadziej [66] i w mniejszym stopniu zakłócały codzienną aktywność po leczeniu [67].

Kanabinoidy znalazły zastosowanie w przypadku opornych na leczenie N i W wywołanych chemioterapią, u chorych na AIDS, u dzieci i młodych dorosłych. Receptory dla kanabinoidów wykryto w ośrodkowym, jak i w obwodowym układzie nerwowym (CB1) oraz w komórkach immunologicznych i na zakończeniach nerwów obwodowych (CB2), ponadto stwierdzono, że związki te wykazują aktywność przeciwzapalną i analgetyczną [68]. Jednym z efektów podawania kanabinoidów (dronabinolu) jest poprawa apetytu i nastroju, bez przyrostu masy ciała [69]. Do chwili obecnej nie jest znana potencjalna przydatność kanabinoidów, w leczeniu N i W u chorych z ZCHN. Najczęściej podawanym lekiem jest nabilon (Cesamet), stosowany przy braku efektu innych leków przeciwwymiotnych podczas chemioterapii, zwykle 2 razy dziennie 1–2 mg, jednak preparat ten dotychczas w Polsce nie został zarejestrowany [70]. Ograniczeniem szerszego stosowania kanabinoidów pozostają znaczące objawy uboczne (senność, zaburzenia nastroju, upośledzenie funkcji poznawczych) tej interesującej grupy leków.

Działanie przeciwwymiotne w N i W pooperacyjnych i wywołanych cytostatykami wykazuje propofol (Diprivan), środek stosowany w znieczuleniu ogólnym, który podawany jest w dawkach subanestetycznych (jednorazowo 0,1 mg/kg masy ciała, a następnie 0,3 mg/kg masy ciała/godz., w powolnym wlewie kroplowym drogą dożylną). Efekt przeciwwymiotny propofolu prawdopodobnie związany jest z działaniem na CTZ i ośrodek wymiotny. Lek ten wykazuje również działanie sedacyjne i przeciwświądowe [71].

Oktreotyd jest analogiem somatostatyny o 30 razy dłuższym okresie półtrwania (1,5 godz.) od związku macierzystego, czas działania wynosi ok. 6 godz. Lek może być podawany drogą dożylną i podskórną (biodostępność wynosi ok. 100 proc.). Oktreotyd może być mieszany w jednej strzykawce z morfiną, diamorfiną, hydromorfonem, metoklopramidem, haloperidolem, levomepromazyną, midazolamem, bromowodorkiem hyoscyny, glikopyronium. Jest lekiem dobrze tolerowanym, głównym problemem jest wysoki koszt terapii. Powoduje normalizację czynności perystaltycznej jelit, zwiększa wchłanianie wody i elektrolitów z jelit, hamuje sekrecję soków trawiennych do przewodu pokarmowego, przez co zmniejsza rozciąganie jelit i hamuje N i W. Najczęściej lek jest stosowany w mechanicznej niedrożności jelit, przy braku efektu tradycyjnego leczenia. Podawany zazwyczaj w niewielkich dawkach 2–3 razy dziennie 0,05–0,1 mg, w sposób frakcjonowany lub w ciągłym wlewie, w dawce do 0,6 mg/dobę [72].

Benzodwuazepiny, choć prawdopodobnie nie wykazują bezpośredniego efektu hamującego N i W, to jednak znajdują zastosowanie w ich leczeniu. Lęk i depresja mogą bowiem powodować nasilenie N i W z różnych przyczyn i wymagają zastosowania odpowiedniego leczenia, zarówno farmakologicznego, jak i metod niefarmakologicznych. Benzodwuazepiny tradycyjnie stosowane są w schematach leczenia przeciwwymiotnego podczas chemioterapii, zwłaszcza schematów wysoce emetogennych, u chorych z tzw. wymiotami poprzedzającymi, które pojawiają się przed podaniem cytostatyków. Stosowane są leki o różnie długim czasie działania, najczęściej średnio- i długodziałające, np. lorazepam, diazepam, rzadziej o krótkim działaniu, np. midazolam [73]. W leczeniu przewlekłych N i W w ZCHN, ich rola może być znacząca u chorych z różnego rodzaju zaburzeniami lękowymi czy depresją. W tej ostatniej sytuacji, ważną rolę może odegrać podawanie środków przeciwdepresyjnych, przy czym stwierdzono, że leki trójpierścieniowe wykazują działanie przeciwwymiotne [74]. Ponadto w obu grupach pacjentów stosuje się często psychoterapię.

Uzasadnione jest prewencyjne podawanie środków gastroprotekcyjnych blokujących receptory H2 (cymetydyna i pochodne) lub leków blokujących działanie pompy protonowej (omeprazaol) u wszystkich chorych otrzymujących leki z grupy NLPZ, co może zapobiec wystąpieniu owrzodzeń śłuzówki żołądka i jelit, będących częstą przyczyną N i W [1]. Równocześnie należy uwzględnić działanie tych środków na enzymy cytochromu P450 i związane z tym zahamowanie metabolizmu szeregu leków, takich jak benzodwuazepiny, antykoagulanty, metadon i innych.

Droga podskórna podawania leków
Jeżeli wymioty uniemożliwiają wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, leki przeciwwymiotne i przeciwbólowe należy podawać drogą pozajelitową (podskórną, rzadziej doodbytniczą lub dożylną). Preferowana jest droga podskórna, która polega na wielokrotnym podawaniu leków przez igłę typu motylek (ryc. 2.) z cewnikiem i portem, do wielokrotnego podawania leków, zakładaną najczęściej w okolicy podobojczykowej, co stanowi bezbolesną, wygodną dla chorego i opiekunów formę stosowania leków [75]. W Katedrze Medycyny Paliatywnej w Poznaniu, opracowano sposób podawania analgetyków opioidowych (tramadolu i morfiny), które miesza się z lekami przeciwwymiotnymi i w razie potrzeby uspokajającymi, w jednej strzykawce o objętości 20 ml. Jeżeli objętość ampułek nabieranych leków jest mniejsza od 20 ml, w przypadku podawania leków we frakcjach, strzykawkę uzupełnia się solą fizjologiczną do objętości 20 ml, natomiast kiedy leki podaje się w ciągłym wlewie poprzez przenośną pompę infuzyjną zasilaną baterią, wówczas objętość leków, w razie potrzeby uzupełnionych 0,9 proc. NaCl, powinna wynosić 17 ml. Jeżeli leki podajemy w sposób frakcjonowany, objętość dawki jednorazowej wynosi zwykle 2 ml (najczęściej podaje się ją co 4 godz.), objętość podawana przed snem wynosi najczęściej 3 ml, co pozwala chorym na przespanie nocy. Natomiast w przypadku podawania leków w ciągłym wlewie, najczęściej stosowane są dwa rodzaje przenośnych pomp infuzyjnych zasilanych baterią: z przesuwem tłoka strzykawki ustalanym na godzinę (np. 2 mm na godzinę) lub z przesuwem na 24 godz. (np. 56 mm na dobę). Ten pierwszy rodzaj pomp pozwala na podanie większej ilości leków w krótszym czasie, gdyż zakres przesuwu wynosi w obydwu rodzajach pomp od 1 do 99 mm, odpowiednio na godzinę lub na dobę.

Kompatybilność wybranych leków przeciwwymiotnych
Do leków, które najczęściej mieszane są w jednej strzykawce należą: morfina, tramadol (tramal), metoklopramid, haloperidol, levomepromazyna (Tisercin), dimenhydrynat (Aviomarin), midazolam (Dormicum, Midanium, Fulsed), ketamina (Calypsol, Ketanest). Doświadczenie kliniczne wskazuje, że leki te są ze sobą kompatybilne. Przeprowadzone dotychczas przez Zakład Chemii Farmaceutycznej we współpracy z Katedrą Medycyny Paliatywnej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu badania analityczne, potwierdziły kompatybilność i trwałość dwuskładnikowych mieszanin roztworów tramadolu i niektórych leków wspomagających: haloperidolu, butylobromku hyoscyny (Buscopan), bromowodorku hyoscyny (Scoplaminum hydrobromicum), midazolamu (Dormicum), metoklopramidu [76]. Podobne badania przeprowadzono w innych krajach, przy czym większość danych dotyczy trwałości mieszanin diamorfiny (w Wielkiej Brytanii lek ten stosuje się zamiast morfiny, ze względu na większą siłę działania i rozpuszczalność, przy podawaniu opioidów drogą pozajelitową). W jednym z większych badań, zarówno analitycznych, jak i klinicznych, dotyczących mieszanin leków przeciwbólowych i wspomagających stosowanych w opiece paliatywnej, stwierdzono kompatybilność mieszanin morfiny (stężenie 5 mg/ml) i tramadolu (33 mg/ml) z midazolamem (0,62 mg/ml), haloperidolem (5 mg/ml), butylobromkiem hyoscyny (1,33 mg/ml), metoklopramidem (3,33 mg/ml) po 5 dniach. Brak kompatybilności zaobserwowano w mieszaninach deksametazonu (1,33 mg/ml) z midazolamem i haloperidolem, natomiast połączenia morfiny i tramadolu z deksametazonem w wymienionych stężeniach były kompatybilne, choć autorzy sugerują konieczność powtórzenia próby z wyższymi stężeniami badanych leków. W klinicznej części badania, u większości chorych leczonych uprzednio sprawdzonymi pod względem kompatybilności mieszaninami leków, nie stwierdzono poważniejszych objawów ubocznych [77]. W podsumowaniu badań analitycznych mieszanin leków podawanych w opiece paliatywnej, stwierdzono kompatybilność diamorfiny z większością leków wspomagających: metoklopramidem, haloperidolem, bromowodorkiem i butylobromkiem hyoscyny, oktreotydem, levomepromazyną, midazolamem. Problemy pojawiały się najczęściej w zgodności roztworów zawierających cyklizynę (zwłaszcza w wyższych stężeniach) i deksametazon. Niestety, niewiele danych dotyczyło mieszanin siarczanu morfiny (rozpuszczalnikiem była nie stosowana w Polsce 5 proc. dekstroza) i tramadolu [78]. Istnieje więc potrzeba prowadzenia dalszych badań analitycznych analgetyków i leków przeciwwymiotnych, stosowanych w mieszaninach do podawania podskórnego, u chorych w medycynie paliatywnej. Problem ten szczególnie dotyczy powszechnie stosowanych połączeń leków, zawierających tramadol, morfinę, ketaminę oraz antyemetyki i leki sedatywne, przy czym badania te powinny uwzględniać stosowane w praktyce stężenia poszczególnych leków w przygotowywanych mieszaninach. W tab. 4. zebrano częściej stosowane leki przeciwwymiotne, podano okres półtrwania w surowicy krwi, dostępne preparaty, możliwość podawania drogą podskórną oraz dane, dotyczące zgodności mieszanin z innymi antyemetykami i analgetykami w jednej strzykawce.

Nudności i wymioty wywołane leczeniem choroby nowotworowej
Dokładniejsze omówienie terapii N i W wywołanych leczeniem onkologicznym, zainteresowany czytelnik znajdzie w cytowanych podręcznikach [11, 22, 70, 79] i piśmiennictwie [53, 54, 56, 62–64, 80–82]. Poniżej przedstawiliśmy podstawowe zasady leczenia przeciwwymiotnego u chorych leczonych cytostatykami i napromienianiem.

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią
Oceniając prawdopodobieństwo wystąpienia N i W u chorych leczonych cytostatykami bierze się pod uwagę dwa rodzaje czynników. Pierwsze związane są z rodzajem, dawką i sposobem podania leków cytostatycznych. Druga grupa czynników dotyczy indywidualnych cech chorego: wieku, płci, spożywania alkoholu, uprzedniej tolerancji leczenia cytostatykami czy napromienianiem, stanu ogólnego i schorzeń współistniejących. Prawdopodobieństwo wystąpienia N i W, w znacznym stopniu związane jest z najbardziej emetogennym cytostatykiem, wchodzącym w skład danego programu. Ponadt