Treatment of treatment-resistant neuropathic pain in a patient with malignant peripheral nerve sheath tomour of the cauda equina

WSTĘP

W pracy opisano przebieg leczenia 41-letniej pacjentki chorej na złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumor – MPNST) ogona końskiego. Terapię prowadzono od grudnia 2016 r. do lipca 2017 r., stosując chemioterapię według schematu EI: vepesid (VP-16) – 150 mg, ifosfamid (IF-HD) – 2,5 g (dzień 1–5 ) w cyklu co 21 dni. Chora była leczona chemioterapię o założeniu adjuwantowym [1, 2].

OPIS PRZYPADKU

W 1996 r. pacjentka w wieku 14 lat została zoperowana z powodu guza L4-L5 (meningoma G1), odbyła radioterapię na obszar L4-L5 i uzyskano remisję choroby na wiele lat. Od 2012 r. postępował u pacjentki odrost zmiany na poziomie L2-L3, ponownie przeszła operację resekcji guza (meningoma G1). W lutym 2016 r. z powodu wznowy na poziomie L2-L3 i L3-L5 guz usunięto częściowo (anaplastic meningoma WHO G III ), a w grudniu 2016 r. przeprowadzono re-laminektomia L2-L3 z częściowym usunięciem zmiany ogniskowej w obrębie ogona końskiego. W badaniu histologiczno-patologicznym – MPNST, high grade, całość obrazu mikroskopowego i klinicznego (neurofibromatoza typu 2, guz zwi¹zany z nerwami okolicy krzyżowo-ogonowej), stwierdzono, że obraz może odpowiadać mięsakowi typu MPNST G2. W 2017 r. kobieta objęta została opieką Poradni Leczenia Bólu z powodu trudnego do opanowania bólu. W diagnostyce zastosowano pogłębiony wywiad, badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz badanie neurologiczne. Do oceny nasilenia bólu zastosowano 10-punktową skalę NRS (ang. numerical rating scale – numeryczna skala bólu), a do oceny bólu neuropatycznego zastosowano skalę DN4 (fr. douleur neuropathique en 4 questions) [1, 3] (tab. 1).
W chwili przyjęcia pacjentka była w stanie ogólnym średnim, ECOG 2 (WHO 2), z odchyleń w badaniu neurologicznym stwierdzono niedowład wiotki w obrębie kończyn dolnych. Chora zgłaszała ból lewej kończyny dolnej oraz krocza nasilający się podczas mikcji i defekacji, o charakterze mieszanym somatyczno-neuropatycznym NRS 5–7, w skali DN4 – 7 punktów. Jakość życia oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ C-30 (wersja 3.0) [4]. Pacjentka zgłaszała lęk przed progresją choroby, bólem oraz postępującą niepełnosprawnością. Stan społeczny – w związku małżeńskim, matka dwójki dzieci w wieku szkolnym. Pacjentka poruszała się na wózki inwalidzkim, wymagała samocewnikowania ze względu na porażenie mięśni zwieraczy. Chora zgłaszała niepokój o siebie i swoją rodzinę. Przewlekły silny ból spowodował u pacjentki rozwój zaburzeń reaktywno-depresyjnych, obniżenie nastroju i napędu psychoruchowego, zaburzenia snu nocnego, anhedonię, występowanie myśli rezygnacyjnych. W związku z obserwowanymi objawami włączono wsparcie psychoonkologiczne i psychiatryczne oraz zastosowano fizjoterapię [4, 5]. Wsparcie psychoonkologiczne kontynuowano przez cały czas pobytu pacjentki na oddziale, a następnie kontynuowano terapię psychologiczną i konsultację psychiatryczną w trybie ambulatoryjnym w trakcie wizyt kontrolnych w Poradni Leczenia Bólu.
Pacjentka jest pod stała opieką Poradni Leczenia Bólu od 23 stycznia 2017 r. oraz odbywa badania kontrolne raz na 3 miesiące oraz badania obrazowe aktualnie raz w ciągu 6–8 miesięcy.
W ramach opieki w Poradni Leczenia Bólu (od stycznia 2017 r.) u chorej zastosowano nastêpujące leczenie: gabapentyna 3  600 mg, dihydrokodeina 2  120 mg, paracetamol 3  500 mg, dodatkowo morfina szybko działająca ½ lub 1 tabletka w razie bólu; od kwietniu 2017 r. zwiększono dawkę gabapentyny do 3  900 mg, następnie zamieniono na pregabalina 2  300 mg [6, 7].
W grudniu 2017 r. u pacjentki wystąpiły nasilone dolegliwości bólowe o charakterze somatyczno- europatycznym w odcinku kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego z promieniowaniem do lewej kończyny dolnej, w skali NRS 10. Silny ból spowodował ponownie wystąpienie objawów depresyjno-lękowych. U pacjentki wykonano blokadę poprzez rozwór kości krzyżowej, podając 41% lignokainę i steryd. Zabieg wykonano w warunkach szpitalnych w ramach hospitalizacji w Klinice Diagnostyki Onkologicznej i Kardioonkologii i Medycyny Paliatywnej NIO-PIB. Z powodu ponownego nasilenia dolegliwości bólowych (NRS 10) utrzymujących się od miesiąca wykonano neurolizę splotu podbrzusznego górnego (ryc. 1) z zastosowaniem 75% alkoholu etylowego i sterydu (10 stycznia 2018 r.), uzyskując obniżenie bólu o 2–3 punkty w skali NRS. Zastosowano również rotację leków przeciwbólowych oraz zmianę leków adjuwantowych (włączono leki przeciwlękowe i przeciwdepresyjne) w celu zoptymalizowana kontroli bólu [5, 7, 8]. Chora była objęta wsparciem psychologicznym oraz prowadzono rehabilitację ruchową w ramach hospitalizacji.
Od 17 do 29 stycznia 2018 r. pacjentka oprócz leczenia bólu była pod opieką onkologiczną. Zastosowano radioterapię stereotaktyczną techniką wysokokonformalną łuków dynamicznych z modulacją intensywności dawki fot. X 6 MV z 2 łuków na obszar: kości kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego z zachowaniem odpowiednich marginesów, stosując dawkę frakcyjną 3 Gy/iz.80% do dawki całkowitej 30 Gy/iz.80%; nacieku nowotworowego z zachowaniem odpowiednich marginesów, stosując dawkę frakcyjną 4,85 Gy/iz.80% do dawki całkowitej 48,5 Gy/iz. 80% [7, 8].
Pacjentka była dodatkowo konsultowana neurologicznie. W badaniu neurologicznym potwierdzono głęboką paraparezę kończyn dolnych, zwłaszcza lewej kończyny dolnej z niedoczulicą w obrębie obu stóp i zniesieniem funkcji zwieraczy. Zmiany te (adekwatne do opisywanych zmian w badaniach obrazowych w kanale kręgowym w odcinku lędźwiowym kręgosłupa) były spowodowane pierwotną lokalizacją choroby nowotworowej. Guz uciskający na struktury nerwowe w odcinku lędźwiowo-krzyżowym przekładał się na trudny do opanowania ból metodami farmakologicznymi, dlatego dalsze postępowanie w leczeniu bólu polegało na wykorzystaniu radioterapii i metod blokady zewnątrzoponowej oraz neurolizy splotu podbrzusznego górnego. Dokonano modyfikacji leczenia farmakologicznego bólu. Zastosowano następujące leki: morfina – ciągły wlew podskórny 180 mg na dobę, oxycodone hydrochloride + naloxone hydrochloride 2  20/10 mg, pregabalina 2  300 mg, methadone 30 ml + 30 ml + 40 ml, duloxetine 60 mg, clonazepam 0,5–1 mg, fentanyl podśluzówkowy 200 mcg w razie bardzo silnego bólu, max 3 na dobę [7–9].
Zastosowano wspomaganie dietetyczne: doustne preparaty żywieniowe proteinowe (ONS) jako wsparcie dietetyczne – 2xdziennie. Po zastosowaniu wielospecjalistycznego leczenia uzyskano satysfakcjonującą kontrolę bólu, średnie natężenie bólu wynosiło 3–4 punktów w skali NRS oraz dobrą jakość życia. Pacjentka została wypisana z oddziału z zaleceniem zgłoszenia się pod opiekę hospicjum, ale nadal pozostawała pod opieką Poradni Leczenia Bólu i Poradni Onkologicznej [10].
Pacjentka była ponownie hospitalizowana w 2020 r. na oddziale nefrologicznym z powodu zaostrzenia przewlekłej niewydolności nerek w stadium IV w mechanizmie zanerkowym i nawracających stanów gorączkowych. U pacjentki stwierdzono również zmiany odleżynowe III stopnia w okolicy kości krzyżowej. W trakcie pobytu wykonano wymianę nefrostomii obustronnej oraz przetoczono KKCz z powodu silnej niedokrwistości. Podczas przyjęciu pacjentka była w stanie ogólnym średnim, z uogólnionymi limfatycznymi i hydrostatycznymi obrzękami kończyn dolnych. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono wysokie parametry stanu zapalnego (sepsa), w posiewie moczu z nefrostomii lewej i pęcherza (nerka prawa afunkcyjna) uzyskano wzrost Acinetobacter baumanii, podobny patogen wyhodowano też z odleżyny okolicy L-S. Na oddziale modyfikowano leczenie diuretyczne, stosowano leczenie szerokospektralną antybiotykoterapią (meropenem i vankomycyn¹), włączono gentamycynę według antybiogramu, uzyskując poprawę kliniczną i miejscową odleżyny. Z powodu niewydolności nerek od 29 listopada 2020 r. pacjentka została poddana hemodializie przy użyciu cewnika tymczasowego (implantacja do prawej zyły szyjnej wewnętrznej). W dniu 22 grudnia 2020 r. implantowano cewnik permanentny i zakwalifikowano do przewlekłej dializoterapii [9, 11].
Wobec stwierdzonej progresji do schyłkowej niewydolności nerek, nawracających posocznic o punkcie wyjścia z układu moczowego (4 urosepsy w ciągu ostatnich 12 miesiecy) w ramach konsylium urologiczno-nefrologicznego i onkologicznego pacjentkę zakwalifikowano do nefrektomii prawostronnej, którą wykonano 30 grudnia 2020 r. na oddziale urologicznym [11]. Pomimo tak ciężkiego przebiegu choroby i zdarzeń współistniejących udało się uzyskać stabilizację stanu ogólnego pacjentki oraz satysfakcjonujący poziom jakość życia przekładający się na względnie dobre funkcjonowanie fizyczne i psychiczne oraz w rodzinie i społeczeństwie. Pacjentka nie pracuje zawodowo ze względu na znaczną niepełnosprawność. Chora oraz jej rodzina przez cały okres leczenia współpracuje w procesie terapeutycznym z zespołem wielodyscyplinarnym i stosuje się do zaleceń medycznych. Pomimo niepewnego rokowania chora uruchomiła adaptacyjne strategie radzenia sobie z chorob¹ i stresem wynikaj¹cym z choroby, co było bardzo pomocne we współpracy pacjentki z personelem medycznym. Pacjentka nadal pozostaje pod opieką Poradni Leczenia Bólu i Poradni Onkologicznej NIO-PIB, hospicjum domowego oraz objęta jest programem przewlekłych hemodializ.

DYSKUSJA

W pracy przedstawiono przebieg leczenia pacjentki objętej opieką Poradni Leczenia Bólu i Poradni Onkologicznej oraz hospicjum domowego. U pacjentki zdiagnozowano ból z przewagą komponenty neuropatycznej. W opisywanym przypadku etiologię bólu neuropatycznego stanowi postêpuj¹cy ból neuropatyczny, przetrwały ból pooperacyjny oraz następstwa zastosowanego leczenia onkologicznego (chemio- i radioterapia). Charakterystyczne objawy bólu opisywane były przez pacjentkę jako rwący, klujący, przeszywający oraz często piekący. Nasilenie bólu osiągało poziom wysoki i bardzo wysoki.
Zgodnie z definicją zaproponowaną w 2020 r. przez Międzynarodowe Towarzystwo Badania Bólu (International Association for the Study of Pain – IASP) ból neuropatyczny powstaje w wyniku bezpośredniego uszkodzenia lub choroby somatosensorycznej części układu nerwowego (UN). Jest to rodzaj bólu patologicznego. Zwykle ma charakter przewlekły i jest oporny na proste analgetyki nieopioidowe (NLPZ, paracetamol, metamizol). Ból jest zawsze osobistym doświadczeniem, na które w różnym stopniu wpływają czynniki biologiczne, psychologiczne i społeczne. Opisywany przypadek kliniczny trafnie odzwierciedla złożoną definicję bólu i konieczność holistycznego podejścia terapeutycznego do pacjenta, dzięki czemu możliwe jest osiągnięcie kontroli bólu.
Zgodnie z wytycznymi leczenia bólu neuropatycznego zastosowano u chorej leki I linii, leki przeciwdrgawkowe (gabapentyna z późniejszą zamianą na pregabalinę) oraz lek z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – duloksetynę (SNRI) [10]. Wybrano duloksetynę ze względu na fakt, że wykazuje korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TLPD) oraz że stwierdzono zaburzenia reaktywno-depresyjne. Pacjentka wymagała zastosowania dodatkowych technik interwencyjnych leczenia bólu, dokanałowego podawania sterydów oraz neurolizy (zabieg neurodestrukcyjny). Skutecznoœæ zabiegów by³a satysfakcjonuj¹ca. Różnią się one poziomem bezpieczeństwa i rodzajem objawów ubocznych. Ważne są: współpraca z onkologami, lekarzami specjalistami medycyny paliatywnej oraz edukowanie lekarzy, jakie są wskazania do wyżej wymienionych procedur w celu wdrożenia korzystnego czasu do ich przeprowadzenia w terapii leczenia bólu u chorego na nowotwór, aby uzyskać dobry efekt analegetyczny [7–9].
Na dalszym etapie leczenia z powodu braku efektu analgetycznego (utrzymujący się ból na poziomie 7–10 NRS) włączono silne leki opioidowe z III stopnia drabiny analgetycznej, początkowo morfina we wlewie ciągłym, a następnie zamianę na oksykodon. Oksykodon został zastosowany ze względu na fakt, że poza działaniem na receptory µ-opioidowe (MOR) jest takżee agonistą receptora -opioid i selektywnie pobudza te receptory na rogach tylnych rdzenia kręgowego. Jest skuteczny w leczeniu bólu neuropatycznego. Pomimo zastosowanego leczenia, u chorej nie uzyskano satysfakcjonującego efektu analgetycznego. Z powodu narastających parametrów niewydolności nerek oraz braku pełnej kontroli bólu neuropatycznego włączono metadon. Metadon jest agonistą receptora opioidowego MOR/µ oraz jest umiarkowanym antagonistą receptora NMDA, agonistą receptora µ i , inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny i w mniejszym stopniu noradrenaliny, dzięki czemu jest bardzo skuteczny w leczeniu bólu neuropatycznego opornego na leczenie innymi opioidami [10].
W podejściu zintegrowanym zastosowano u chorej również leczenie wspomagające, które obejmowało rehabilitację, fizjoterapię oraz psychoterapię.

WNIOSKI

Kluczowa w przedstawionej sytuacji była indywidualizacja leczenia oraz aktywny udział pacjentki w podejmowaniu decyzji. Jednocześnie na całość leczenia i osiągnięcie terapii miało wpływ nastawienie chorej oraz zespołowa współpraca specjalistów w zakresie swojej wiedzy i umiejętności [11]. Należy podkreślić, że pacjentka nadal pozostaje pod Opieką Poradni Leczenia Bólu i Poradni Onkologicznej, hospicjum domowego oraz objęta jest programem przewlekłych hemodializ. Należy podkreślić wagę istotnego wsparcia rodziny, determinacje pacjentki oraz stawianie kolejnych celów. Autorki deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO