Trudności diagnostyczne i terapeutyczne w przypadku ziarniniaka grzybiastego rozpoznanego wstępnie jako actinic reticuloid

Wprowadzenie
Pierwotne chłoniaki skóry stanowią heterogenną grupę złośliwych rozrostów limfocytów linii T, B i komórek NK. Za pierwotne chłoniaki skóry uważa się zmiany, które przez minimum 6 miesięcy od rozpoznania ograniczają się tylko do powłok skórnych i nie są wynikiem wtórnego uogólnienia chłoniaków układowych. Po grupie pierwotnych chłoniaków przewodu pokarmowego są one drugą, najczęściej występującą, grupą chłoniaków pozawęzłowych. W istocie są one klonalnymi rozrostami limfocytów B, T i/lub NK znajdujących się na różnych etapach dojrzewania. Chłoniaki skóry w 75% przypadków wywodzą się z limfocytów T. Dla wielu z nich, jak to się dzieje w przypadku mycosis fungoides (MF), przez wiele lat skóra stanowi jedyne umiejscowienie. Obecność komórek nowotworowych we krwi obwodowej, szpiku oraz zajęcie narządów wewnętrznych występuje dopiero w zaawansowanych stadiach choroby [1].


Cel pracy
Przedstawienie trudności diagnostycznych i terapeutycznych w MF.


Opis przypadku
Pierwsze zmiany o charakterze plam rumieniowych pojawiły się u pacjentki 9 lat przed pierwszą hospitalizacją w 2007 roku. Pierwotnie rozpoznano je jako zmiany polekowe (pacjentka była leczona z powodu nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej i niewydolności krążenia). Uogólnienie zmian o obrazie klinicznym melanoerytrodermii nastąpiło 6 lat później. W pobranym wycinku w październiku 2007 roku stwierdzono obfite nacieki wokół drobnych naczyń utworzone z małych i średniej wielkości komórek limfoidalnych. W części komórek wido­czne były zdeformowane jądra. Granica skórno--naskórkowa była zachowana. Komórki nacieku wykazywały następujący fenotyp: CD3(+), CD4(+) i CD8(–). Obraz morfologiczny mógł odpowiadać zmianom typowym dla początkowego etapu MF (ryc. 1.), jednak w kolejnych wycinkach skóry (styczeń i maj 2008 roku) nie obserwowano zmian upoważniających do rozpoznania tego schorzenia. Po leczeniu miejscowym i ogólnym glikokortykosteroi­dami stwierdzono poprawę stanu skóry. Obraz kliniczny i dane z wywiadu wskazujące na wieloletnią ekspozycję chorej na promieniowanie ultrafioletowe oraz lokalizacja najbardziej nasilonych zmian skórnych mogły sugerować actinic reticuloid. Z tego względu pacjentkę leczono azatiopryną w dawce 100 mg, później 50 mg/dobę, jednak po kilku tygodniach lek odstawiono z powodu jego nietolerancji (masywne wymioty). Terapia izotretynoiną p.o. w dawce 0,5 mg/kg przez miesiąc nie przyniosła oczekiwanego efektu, natomiast spowodowała znaczne podrażnienie skóry zmuszające do odstąpienia od kontynuacji leczenia. W maju 2009 roku rozpoczęto terapię metotreksatem 2 razy w tygodniu 10 mg w dawkach podzielonych po 5 mg. Po 2 tygodniach kuracji uzyskano pewną poprawę stanu skóry, lecz wkrótce nastąpiło ponowne pogorszenie. W obrębie zmienionej melanodermicznie skóry pojawiły się zmiany o charakterze rumieniowym i naciekowym, którym towarzyszył nasilony świąd. Obraz kliniczny odpowiadał MF, co potwierdzono w badaniu histopatologicznym (ryc. 2.). Po konsultacji hematologicznej wdrożono reksynoid – beksaroten, uwzględniając standardowo obowiązujące zalecenia (jednoczesne leczenie hiperlipidemii oraz profilaktyka niedoczynności tarczycy). Początkowo lek stosowano w dawce 300 mg/dobę i uzyskano złagodzenie świądu oraz spłaszczenie zmian naciekowych. Po 4 tygodniach terapii zwiększono dawkę do 450 mg, dążąc do zalecanej dawki terapeutycznej (300 mg/m²). Po kolejnych 2 tygodniach leczenia pojawiły się objawy nietolerancji, manifestujące się bolesnością i pieczeniem skóry, obecnością pęcherzy w miejscach urazu, spełzaniem naskórka przypominającym toksyczną nekrolizę naskórka (ryc. 3A.–B., 4A.–B.). Nastąpiła gwałtowna progresja choroby. Stwierdzono obecność klonu nowotworowego we krwi: 19% komórek Lütznera o fenotypie CD4(+), CD7(–), CD26(–) i wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej, na skórze pojawiły się liczne guzy, a wyniki badania histopatologicznego potwierdziły rozpoznanie MF. Mimo chemioterapii 2-chlorodeoksyadenozyną (2-CdA), obserwowano gwałtowne pogorszenie stanu skóry. Twarz zniekształciła się, przybierając wygląd twarzy lwiej (facies leonina) (ryc. 5A.–C.). Utrzymywała się erytrodermia oraz zmiany guzowate. Wobec nieskuteczności leczenia odstąpiono od 2-CdA i w maju 2009 roku wdrożono chemioterapię według schematu CHOP (cyklofosfamid, adriamycyna, winkrystyna = onkowina i prednizon). Łącznie zastosowano 8 tur. Guzy i nacieki ustępowały po każdej turze cytostatyków na 7–10 dni, po czym znów się pojawiały. We wrześniu 2009 roku pacjentkę leczono w Centrum Onkologii w Poznaniu naświetlaniem szybką wiązką elektronów (ang. total skin electron beam – TSEB). Uzyskano poprawę w obrębie skóry, ale doszło do zajęcia szpiku i pacjentka zmarła w listopadzie 2009 roku.


Omówienie
Opisany przypadek przedstawia problemy, z którymi dermatolog spotyka się podczas diagnostyki i leczenia pierwotnych chłoniaków skóry. Szczególne trudności sprawiają zmiany skórne we wczesnym stadium choroby, mogące imitować dermatozy zapalne, takie jak: łuszczyca, neurodermitis, wyprysk, atopowe zapalenie skóry, świerzbiączka guzkowa, bądź manifestujące się erytrodermią o nieznanym podłożu [2–4].
Patogeneza pierwotnych chłoniaków skóry (ang. cutaneous T cell lymphoma – CTCL), których najczęstszym przedstawicielem jest ziarniniak grzybiasty, pozostaje niewyjaśniona [5–7]. Nie potwierdzono związku ryzyka zachorowania na CTCL ze statusem materialnym, paleniem papierosów, stosowaniem leków, ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe i rentgenowskie czy spożywaniem alkoholu [6]. Mimo że często chorują rolnicy, rybacy oraz ludzie narażeni zawodowo na promieniowanie słoneczne, nie udowodniono związku zachorowań na CTCL z ekspozycją na słońce [6–8].
W przypadku przedstawionej pacjentki obraz jej skóry oraz wywiad (wieloletnia praca w ogrodzie) skłoniły autorów do rozpoznania actinic reticuloid. Należy zaznaczyć, że dermatoza ta przez niektórych autorów uważana jest za stan przedchłoniakowy, co prawdopodobnie miało miejsce w przypadku tej chorej [9–11]. Początkowo zmiany erytrodermiczne rozpoznawano u pacjentki jako osutkę polekową. Zmiany kliniczne i histologiczne imitujące MF oraz inne chłoniaki skóry mogą być związane ze stosowaniem niektórych leków, np. hydantoiny. Lek ten może powodować rozrosty rzekomochłoniakowe, których odróżnienie od chłoniaka jest niekiedy bardzo trudne i które w części przypadków mogą utrzymywać się latami, co zmusza do czujności onkologicznej [12].
Niektóre CTCL, w tym MF, cechują się powolnym przebiegiem. Wyniki badań molekularnych wykazały, że we wczesnym etapie CTCL występuje niewielka liczba klonalnych komórek nowotworowych T i duża liczba komórek poliklonalnych (ang. tumour infiltrating lymphocytes – TIL) o fenotypie CD8(+). Sugeruje to, że początkowo rozrost CTCL jest pod kontrolą, przynajmniej częściową, układu odpornościowego. W trakcie postępu choroby odporność komórkowa, odpowiedzialna za rozpoznawanie i niszczenie komórek nowotworowych, stopniowo zanika. Być może przetrwałe reakcje nadwrażliwości kontaktowej lub inna stymulacja układu immunologicznego wyzwalają klonalną proliferację limfocytów CD4(+), co doprowadza do szybkiej progresji choroby. Potwierdzeniem tej teorii może być znany fakt, że w ciężkich i długo trwających przypadkach atopowego zapalenia skóry opisano rozwój chłoniaków typu MF lub zespołu Sezary’ego [3, 13–18]. W świetle tych doniesień staje się zrozumiałe, dlaczego w przebiegu MF zjawiska zapalne i nowotworowe przeplatają się, a rozwój chłoniaka następuje dopiero, gdy złośliwy klon komórek umknie nadzorowi immunologicznemu i zacznie proliferować w sposób niekontrolowany [1, 19, 21].
Mimo na ogół łagodnego przebiegu, rokowanie w MF jest niepomyślne. Po kilku, kilkunastu latach dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych, krwi obwodowej i narządów wewnętrznych oraz zgonu pacjenta. Nie ma skutecznego leczenia powstrzymują­cego rozwój choroby. Chemioterapia stosowana w zaawansowanych stadiach MF stanowi formę leczenia paliatywnego i często, zamiast przedłużać życie, skraca je z powodu powikłań, najczęściej infekcyjnych typu posocznicy.
Zgodnie z obowiązującymi zasadami (konsensus) nie powinno się wdrażać chemioterapii w stadiach, gdy choroba jest ograniczona wyłącznie do skóry. W stadium IA zaleca się stosowanie miejscowych kortykosteroidów z najsilniejszej grupy, a także nitrogranulogenu oraz karmustyny. Terapią drugiego wyboru są naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym typu B (UVB) oraz miejscowe stosowanie beksarotenu w żelu. W przypadku pojedynczych zmian naciekowych i guzowatych do rozważenia pozostają radioterapia promieniami X oraz naświetlanie wąskim pasmem elektronów. W stadiach IB–IIA MF dodatkowo zaleca się fotochemioterapię klasyczną z wykorzystaniem doustnych psoralenów (ang. psoralen ultra-violet A – PUVA) oraz PUVA w połączeniu z interferonem  (INF-) bądź z beksarotenem. W tym stadium można już rozważać podanie metotreksatu (25–75 mg raz w tygodniu) lub beksarotenu doustnie, a także radioterapię w przypadku wystąpienia guzów. W stadium III MF metodą z wyboru pozostaje PUVA z INF-, a także: metotreksat, doustny beksaroten, naświetlanie całego ciała wąską wiązką elektronów i telerentgenoterapia [1, 20, 21]. Dopiero w przypadku niepowodzenia tych metod należy zastanowić się nad chemioterapią.
Początkowo zaleca się zastosowanie terapii biologicznej preparatem diftitoksu denileukiny (ONTAK – białko stanowiące połączenie toksyny tężca z domeną wiążącą receptor IL-2) lub monochemioterapii o największej aktywności i najmniejszej liczbie działań niepożądanych, takiej jak: chlorambucyl z prednizolonem, doksorubicyna liposomalna lub gemcytabina. Analogi puryn – 2-CdA – obarczone są powikłaniami infekcyjnymi wynikającymi z immunosupresji. Chemioterapię systemową skojarzoną, taką jak CHOP, stosuje się w ostateczności ze względu na znaczną toksyczność i krótki czas działania [1, 20, 21].
Mimo tak dużej liczby leków, leczenie MF wciąż pozostaje wyzwaniem. U przedstawianej pacjentki albo nie obserwowano poprawy, albo występowały działania niepożądane po leczeniu retinoidami, fototerapią i metotreksatem (choć w świetle aktualnych doniesień można przypuszczać, że dawka stosowanego leku była zbyt mała). Z trudem zdobyty przez hematologa z Centrum Onkologii beksaroten, niedostępny w Polsce do leczenia dermatologicznego, mimo zaleceń w konsensusach EORTC (ang. Euro­-pean Organisation of Research and Treatment of Cancer) [21] i WHO (ang. World Health Organization) [1], okazał się początkowo skuteczny, ale już po kilku tygodniach rozwinęły się rzadko opisywane działania niepożądane (pęcherze w miejscach niewielkich urazów, spełzanie naskórka) oraz zaobserwowano gwałtowną progresję choroby. Leczenie 2-CdA okazało się niewystarczające, gdyż po pierwszym podaniu leku rozwinęła się m.in. twarz lwia, pojawiły się nowe zmiany guzowate na tułowiu, a ponadto skóra pozostawała nadal erytrodermiczna. Leczenie CHOP wdrożono ze świadomością, że jest to terapia paliatywna. Zmiany guzowate, wchłaniające się błyskawicznie, po 5–7 dniach gwałtownie nawracały, co zmusiło do zaniechania tej terapii po 8 turach. Nieskuteczne okazało się również leczenie metodą TSEB, ponieważ choroba zajęła szpik kostny i chora zmarła.
Nie ulega wątpliwości, że CTCL wymagają interdyscyplinarnego podejścia diagnostycznego i terapeutycznego. Lekarze dermatolodzy nie mają dostępu do takich preparatów, jak beksaroten czy interferon. Z kolei onkolodzy i hematolodzy wyjątkowo rzadko podejmują się leczenia wczesnych stadiów MF czy innych chłoniaków skóry wymagających zastosowania IFN w połączeniu z terapią PUVA. W 2009 roku powstała Sekcja Chłoniaków Skóry (ang. Polish Research Lymphoma Group – PRLG) i podjęto interdyscyplinarną dyskusję na temat diag­nostyki oraz leczenia pacjentów z chłoniakami pierwotnymi skóry, co – mamy nadzieję – zaowocuje poprawą systemu leczenia tej rzadkiej grupy chorych nowotworowych.


Piśmiennictwo  
1. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Bert E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 106, 3768-3785.  
2. McKee P.H., Colonie E., Grauter S.R. (red).: Pathology of the skin. Elsevier Mosby, Edinburgh, 2005, 1357-1458.  
3. Roszkiewicz J., Roszkiewicz A., Placek W., Jasiel- -Walikowska E., Wilkowska A., Kobierska G. i inni: Poikilodermiczna postać ziarniniaka grzybiastego u 14-letniego chłopca. Przeg Dermatol 1999, 86, 575-581.  
4. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J., Kobierska- -Gulida G.: Chłoniak pierwotnie skórny z komórek T CD30+ o obrazie klinicznym liszaja płaskiego u pacjenta z łuszczycą. Przegl Dermatol 2006, 93, 437-441.  
5. Barcos M.: Mycosis fungoides diagnosis and pathogenesis. Am J Clin Pathol 1993, 99, 452-458.  
6. Morales Suarez-Varela M.M., Llopis Gonzales A., Marqui­na Vila A., Bell J.: Mycosis fungoides: review of epidemiological observation. Dermatology 2000, 201, 21-28.  
7. Toro J.R., Stoll H.L., Stomper P.C., Oseroff A.R.: Prognostic factors and evaluation of mycosis fungoides and Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol 1997, 37, 58-67.  
8. Weinstock M.A., Horn J.W.: Mycosis fungoides in the United States: increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA 1988, 260, 42-46.  
9. Bakels V., van Oostveen J.W., Preesman A.H., Meijer C.J., Willemze R.: Differentiation between actinic reticuloid and cutaneous T cell lymphoma by T cell receptor gamma gene rearrangement analysis and immunophenotyping. J Clin Pathol 1998, 51, 154-158.
10. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2004, 1509-1540.
11. Ploysangam T., Breneman D.L., Matusim D.F.: Rzekome rozrosty limforetikularne (pseudolymphoma). Kompania Międzynarodowych Wydawnictw Medycznych, Warszawa, 1998, 78-92.
12. Jabłońska S., Chorzelski T.: Choroby skóry. Wyd. IV. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1997, 361-399.
13. Petrella T., Dalac S., Maynadie M., Mugneret F., Thomine E., Courville P. i inni: CD4+CD56+ cutaneous neoplasms: a distinct hematological entity? Am J Surg Pathol 1999, 23, 137-146.
14. Sokołowska-Wojdyło M., Wenzel J., Gaffal E., Lenz J., Speuser P., Erdmann S. i inni: Circulating clonal CLA+ and CD4+ T cells in Sézary syndrome express the skin-homing chemokine receptors CCR4 and CCR10 as well as the lymph node-homing chemokine receptor CCR7. Br J Dermatol 2005, 152, 258-264.
15. Sokołowska-Wojdyło M., Wenzel J., Gaffal E., Steitz J., Roszkiewicz J., Bieber T. i inni: Absence of CD26 expression on skin-homing CLA+ CD4+ T lymphocytes in peripheral blood is a highly sensitive marker for early diagnosis and therapeutic monitoring of patients with Sézary syndrome. Clin Exp Dermatol 2005, 30, 702-706.
16. Vajdic C.M., Falster M.O., de Sanjose S., Martínez- -Maza O., Becker N., Bracci P.M. i inni: Atopic disease and risk of non-Hodgkin lymphoma: an interlymph pooled analysis. Cancer Res 2009, 69, 6482-6489.
17. Arellano F.M., Wentworth C.E., Arana A., Fernández C., Paul C.F.: Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007, 127, 808-816.
18. Arellano F.M., Arana A., Wentworth C.E., Fernández-Vidaurre C., Schlienger R.G., Conde E.: Lymphoma among patients with atopic dermatitis and/or treated with topical immunosuppressants in the United Kingdom. J Allergy Clin Immunol 2009, 123, 1111-1116.
19. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.: Rola chemokin i ich receptorów w chłoniakach T-komórkowych pierwotnie wywodzących się ze skóry. Przegl Dermatol 2004, 91, 509-515.
20. Prince H.M., Whittaker S., Hoppe R.T.: How to treat mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood 2009, 114, 4337-4353.
21. Willemze R., Kerl H., Sterry W., Berti E., Cerroni L., Chimenti S. i inni: EORTC classification for primary cutaneous lymphomas; a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997, 90, 354-371.


Otrzymano: 28 II 2010 r.
Zaakceptowano: 21 IV 2010 r.