Tumours of Vater’s ampulla – occurrence, symptoms, diagnosis and endoscopic treatment

Wprowadzenie

Guzy brodawki Vatera mogą mieć charakter zapalny lub nowotworowy. Pojawiają się stosunkowo rzadko w postaci zmian łagodnych – gruczolaków, częściej guzów złośliwych – głównie gruczolakoraków, lub najrzadziej pojawiających się guzów neuroendokrynnych. Rak brodawki Vatera jest nowotworem występującym z częstością ok. 0,57/100 tys./rok, stanowi ok. 2% nowotworów przewodu pokarmowego. Według doniesień piśmiennictwa nowotwór ten wykrywa się w 0,006–0,2% badań autopsyjnych [1–4]. Raki brodawki Vatera stanowią ok. 10% spośród nowotworów okolicy zwanej periampullary area i charakteryzują się znacznie lepszym rokowaniem niż pozostałe nowotwory tego regionu [5–8]. Region okołobrodawkowy to okolica, w której nowotwory gruczołowe mogą rozwinąć się z nabłonka brodawki Vatera, przewodu trzustkowego oraz dystalnej części przewodu żółciowego wspólnego [9]. Ponad 90% nowotworów brodawki Vatera stanowią gruczolakoraki, które rozwijają się najczęściej na podłożu łagodnych gruczolaków bądź dysplazji nabłonka [9–13].
Duodenoskopia jest istotnym badaniem w diagnostyce guzów brodawki Vatera, ponieważ umożliwia bezpośrednie zobrazowanie zmiany i pobranie wycinków do badania histopatologicznego. Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW) z wprowadzeniem protezy do dróg żółciowych odgrywa również rolę w leczeniu paliatywnym guzów brodawki Vatera.
W ostatnich latach metodą stosowaną w leczeniu łagodnych guzów brodawki Vatera jest ich resekcja endoskopowa. Rozpatruje się również użycie metod endoskopowych w terapii mało zaawansowanego raka brodawki Vatera, zwłaszcza u osób starszych, obarczonych dużym ryzykiem okołooperacyjnym. Miejscowa resekcja raka wiąże się jednak z dużym ryzykiem wznowy nowotworu, a metodą z wyboru nadal pozostaje radykalna operacja metodą Whipple’a [14–17].


Cel

Celem niniejszej pracy była analiza częstości występowania, objawów, rozpoznawania i leczenia guzów brodawki Vatera ze szczególnym uwzględnieniem skuteczności endoskopii interwencyjnej.

Materiał i metody

Dokonano analizy retrospektywnej 1134 badań ECPW i duodenoskopii wykonanych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2003–2007. Przeanalizowano liczbę wykonanych badań ECPW w kolejnych latach, liczbę wykrytych guzów brodawki Vatera oraz liczbę i skuteczność przeprowadzonych procedur endoskopowych, w tym resekcji gruczolaka i protezowania dróg żółciowych. Z analizy wykluczono chorych z wcześniej ustalonym rozpoznaniem nowotworu okolicy okołobrodawkowej, m.in. z rakiem trzustki i dróg żółciowych.
W obrazie endoskopowym stwierdzono obecność guza brodawki Vatera u 31 chorych (2,7%). Następnie dokonano oceny 31 wytypowanych historii chorób, oceniając wiek, płeć, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych, badań obrazowych – ultrasonografii (USG) i tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej, cholangiopankreatografii metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP), oraz badań histopatologicznych wycinków pobranych z brodawki Vatera. Przeanalizowano również przebieg choroby w celu weryfikacji podejrzenia wysuniętego na podstawie ECPW. Protokół badań laboratoryjnych obejmował ocenę morfologii krwi, stężenia bilirubiny całkowitej, aminotransferazy alaninowej i aspa- raginowej, fosfatazy alkalicznej, g-glutamylotranspeptydazy i amylazy. Ostateczne rozpoznanie opierało się na wynikach badań obrazowych oraz histopatologicznych pobranych zarówno podczas badania endoskopowego, jak i po zabiegu operacyjnym.


Wyniki

Częstość występowania guzów brodawki Vatera wśród chorych poddanych ECPW i duodenoskopii utrzymywała się w kolejnych latach na tym samym poziomie (tab. I). Na 1134 przeprowadzonych badań w latach 2003–2007 obecność guza brodawki Vatera stwierdzono u 31 chorych, co stanowiło 2,7% badanej populacji (tab. I). W grupie tej znajdowało się 18 kobiet (58%)
i 13 mężczyzn (42%). Wiek chorych wynosił 33–90 lat (średnia 68,2±12,2 roku), a średni wiek kobiet 68,6±8,9 roku (zakres 47–81) i mężczyzn 67,5±16,1 roku (33–90).
Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami w analizowanej grupie chorych były: bóle w nadbrzuszu i prawym podżebrzu (74%), zażółcenie powłok ciała i białkówek (55%), utrata masy ciała (42%), stany podgorączkowe (26%), nudności i wymioty (23%) oraz świąd skóry (16%). Najczęstszą nieprawidłowością w badaniu przedmiotowym była żółtaczka (55%) i powiększenie wątroby (16%). U większości chorych objawy pojawiły się 2–4 tyg. przed zgłoszeniem do szpitala. Wszystkim osobom wykonano wiele badań laboratoryjnych, których średnie wartości i ich zakres przedstawiono w tab. II.
Podczas ECPW 30 chorym (96,8%) pobrano z brodawki Vatera wycinki do badania histopatologicznego. Na podstawie badania histopatologicznego gruczolakoraka brodawki Vatera rozpoznano u 13 chorych (43%), gruczolaka u 9 osób (30%), zmiany zapalne u 6 pacjentów (20%) i prawidłowe utkanie brodawki u 2 chorych (7%). Pojedyncza biopsja pozwoliła wykryć gruczolakoraka u 10 osób (77%), natomiast 3 pacjentów (23%) wymagało 2-krotnej biopsji w celu ostatecznego rozpoznania. Gruczolakoraka brodawki Vatera o stopniu złośliwości G1 rozpoznano u 4 chorych (31%), G2
u 8 osób (61%) oraz G3 u 1 pacjenta (8%). Gruczolaka brodawki Vatera z dysplazją dużego stopnia odnotowano u 7 (78%), a z dysplazją małego stopnia u 2 chorych (22%). U 5 osób (16%) podczas ECPW stwierdzono również kamicę dróg żółciowych, a u 1 pacjenta (3,2%) zapalenie dróg żółciowych.
Wszystkim 31 chorym wykonano badania obrazowe, w tym USG jamy brzusznej 31 chorym (100%), TK jamy brzusznej u 19 osób (61,3%), MRCP u 4 pacjentów (13%) i ultrasonografię endoskopową (ang. endoscopic ultrasound – EUS) 2 chorym (6,5%). W badaniach obrazowych wykazano u 4 chorych (31%) z rakiem brodawki Vatera znaczne zaawansowanie procesu nowotworowego, w tym powiększone węzły chłonne u 1 chorego, obecność przerzutów w wątrobie u 2 osób oraz przerzuty odległe do płuc u 1 pacjenta.
Ostatecznie na podstawie badań histopatologicznych i obrazowych wśród 31 osób z uwidocznionym guzem brodawki Vatera w ECPW u 13 (42%) rozpoznano gruczolakorak brodawki Vatera, u 9 (29%) – gruczolak brodawki Vatera, u 3 (9,7%) – przewlekłe zapalenie trzustki, u 2 (6,5%) – raka trzustki, u 2 (6,5%) raka dróg żółciowych i u 2 (6,5%) jedynie obrzęk błony śluzowej prawidłowej brodawki Vatera.
Z analizowanej grupy 31 chorych 13 (42%) zakwalifikowano wstępnie do zabiegu operacyjnego, w tym
8 z rozpoznanym rakiem brodawki Vatera oraz 2 z gruczolakiem, 2 z guzem trzustki i 1 z rakiem dróg żółciowych. U 4 chorych (31%) z rakiem brodawki Vatera wykonano pankreatoduodenektomię metodą Whipple’a, u 3 (23%) paliatywne zespolenia omijające, natomiast
1 chory nie wyraził zgody na operację. Stopień zaawansowania raka brodawki Vatera wg klasyfikacji TNM
u 4 chorych operowanych metodą Whipple’a przedstawiał się następująco: 3 chorych w stadium II (2 chorych – T3, N0, M0, i 1 chory – T2, N0, M0) oraz 1 chory w stadium III (T2, N1, M0) (tab. III). Spośród 2 chorych z gruczolakiem brodawki Vatera u jednego wykonano operację Whipple’a, natomiast u drugiego zespolenie omijające.
Dwóch chorych z rozpoznanym gruczolakiem brodawki Vatera zakwalifikowano do przeprowadzenia endoskopowej resekcji gruczolaka. Kryteria wyboru tej metody terapii to stan kliniczny pacjenta – choroby współistniejące – głównie obciążenia kardiologiczno-pulmonologiczne, zwiększające znacznie ryzyko operacyjnej interwencji oraz możliwości techniczne wykonania resekcji, czyli gruczolak ograniczony do brodawki – bez naciekania przewodu żółciowego wspólnego. U obu pacjentów resekcję gruczolaka wykonano za pomocą pętli diatermicznej.
U 1 chorego po zabiegu wystąpiło krwawienie, które w trakcie zabiegu ustało po ostrzyknięciu roztworem adrenaliny 1:20 000 i zastosowaniu bimera argonowego. Nie obserwowano powikłań późnych po endoskopowej resekcji gruczolaków brodawki Vatera. Obserwacja tych chorych trwa kolejno 18 i 24 mies. U obu pacjentów wykonano kontrolną duodenoskopię i endoskopową ultrasonografię w celu oceny doszczętności zabiegu endoskopowego. U jednego chorego w 2-letniej obserwacji nie stwierdzono endoskopowo nawrotu, natomiast u drugiego chorego w badaniu endoskopowym po 18 mies. odnotowano w miejscu brodawki nawrót – dwa polipy wielkości 4–6 mm, z dysplazją małego stopnia w badaniu histopatologicznym.
Protezowanie dróg żółciowych z powodu żółtaczki przeprowadzono u 11 chorych (35,5%), w tym u 3 z rakiem brodawki Vatera, u 4 z gruczolakiem, u 2 z przewlekłym zapaleniem trzustki, u 1 z rakiem dróg żółciowych oraz
u 1 z rakiem trzustki. U 95% chorych po protezowaniu dróg żółciowych doszło do zmniejszenia stężenia bilirubiny całkowitej średnio o 4 mg/dl (12,5–1,5 mg/dl) do średniej wartości 5,3 mg/dl, natomiast u 85% chorych do zmniejszenia stężenia fosfatazy alkalicznej średnio o 136 IU/l (533–12 IU/l) i γ-glutamylotransferazy średnio o 190 IU/l (712–12 IU/l). Nie odnotowano powikłań po protezowaniu dróg żółciowych.


Omówienie

Guzy brodawki Vatera są zmianami występującymi stosunkowo często. Zalicza się je do nowotworów okolicy zwanej periampullary area, która obejmuje także raka dróg żółciowych, dwunastnicy oraz najczęściej występującego raka głowy trzustki. Rak brodawki Vatera stanowi ok. 10% nowotworów okolicy okołobrodawkowej i charakteryzuje się znacznie lepszym rokowaniem niż pozostałe nowotwory tego regionu [5–8]. Nie wiadomo, czy wynika to z przebiegu klinicznego, wczesnego rozpoznania, czy mniej agresywnego przebiegu choroby [18]. Nie zawsze można jednoznacznie ustalić rozpoznanie guza okolicy okołobrodawkowej. Vasilescu i wsp. [19] przeanalizowali 35 pacjentów operowanych z powodu rozpoznania wstępnego guza okolicy okołobrodawkowej, z czego u 11 chorych ostatecznie ustalono rozpoznanie raka dróg żółciowych, u 10 – raka trzustki, natomiast u 14 potwierdzono pierwotne rozpoznanie. Z kolei Sato i wsp. [20] operowali 150 pacjentów z guzem periampullary area, z czego dokładne miejsce pochodzenia zmiany ustalono jedynie u 105 pacjentów (70%).
Rak brodawki Vatera jest zmianą wykrywaną w 1,5–2,6% badań endoskopowych [21]. Kimchi i wsp. [22] na 928 wykonanych ECPW stwierdzili nieprawidłową brodawkę Vatera u 28 pacjentów (3%), z czego raka okolicy okołobrodawkowej rozpoznali u 21 chorych (2,2%). Podobnie autorzy niniejszej pracy w 5-letniej analizie w badaniu endoskopowym zaobserwowali
31 przypadków (2,7%) guza brodawki Vatera, z czego raka brodawki Vatera u 13 chorych (1,1%).
Duodenoskopia i pobranie wycinków do badania histopatologicznego jest zasadniczym badaniem w diagnostyce różnicowej zmian w obrębie brodawki Vatera [22]. W klinice autorów wykonano biopsję brodawki
u 30 pacjentów (96,8%), u wszystkich uzyskując materiał diagnostyczny. Na podstawie badania histopatologicznego rozpoznano gruczolakoraka brodawki u 13 chorych (43%) i gruczolaka u 9 chorych (30%). Schulz i wsp. [23] wykonali biopsję brodawki Vatera u 53 chorych, rozpoznając u 35 pacjentów (66%) zmiany zapalne, u 6 (11%) gruczolaka oraz u 7 (13%) gruczolakoraka brodawki Vatera.
Pojedyncze pobranie wycinków z brodawki Vatera charakteryzuje się jednak dużym odsetkiem wyników fałszywie ujemnych, rzędu nawet 30–40% [4, 21, 24–26]. W analizie autorów w 5 przypadkach (16,6%) pojedyncza biopsja brodawki Vatera okazała się fałszywie ujemna. Po wykonaniu powtórnej biopsji u 3 chorych rozpoznano brodawki raka i u 2 gruczolaka brodawki Vatera. Bucher i wsp. [27] analizowali 55 pacjentów z guzem brodawki Vatera, w tym 45 z gruczolakorakiem brodawki. Przedoperacyjne wyniki biopsji były fałszywie ujemne w 45% przypadków, wykazując niską czułość biopsji brodawki do wykrycia raka. W analizie
autorów pojedyncza biopsja pozwoliła wykryć gruczola- koraka brodawki do 10 chorych (77%). Elek i wsp. [28] proponują, aby do celów diagnostycznych biopsję brodawki Vatera zastąpić papillektomią (całkowitym usunięciem brodawki) w celu lepszej histologicznej oceny materiału, zabieg taki nie jest jednak wykonywany rutynowo.
Leczeniem z wyboru raka brodawki Vatera jest pankreatoduodenektomia. W badaniu autorów niniejszej pracy u 7 chorych (54%) z rozpoznanym rakiem brodawki Vatera wykonano zabieg operacyjny, w tym u 4 chorych (31%) pankreatoduodenektomię metodą Whipple’a, a u 3 (23%) paliatywne zespolenia omijające. Podobne wyniki uzyskali Bel Hadj i wsp. [29], prze-
prowadzając analizę 32 przypadków raka brodawki
– 15 (47%) przeszło pankreatoduodenektomię, 9 (28%) zespolenie i 6 (19%) paliatywny endoskopowy drenaż z implantacją stentu. Ostatnio w terapii mało zaawansowanego raka brodawki Vatera, zwłaszcza u osób starszych obarczonych dużym ryzykiem okołooperacyjnym, rozpatruje się użycie metod endoskopowych. Miejscowa resekcja raka wiąże się jednak z dużym ryzykiem wznowy nowotworu [14–17].
Z kolei interwencja endoskopowa jest stosowana w leczeniu łagodnych guzów brodawki Vatera. Resekcję gruczolaków wykonuje się, ponieważ mogą one ulec transformacji z dysplazji małego stopnia do dużego stopnia i raka [13]. Uważa się, że nawet do 30% łagodnych gruczolaków ulega transformacji do raka gruczołowego [4, 30]. Endoskopowa papillektomia pozwala również na dokładną ocenę histopatologiczną guza – całego materiału, a nie jedynie fragmentu tkanki. W przypadku niekompletnego usunięcia zmiany zaleca się leczenie operacyjne [17]. Jednak w sytuacji, gdy gruczolak nacieka przewód żółciowy wspólny, wykonuje się radykalną operację Whipple’a.
W badaniu autorów 2 chorych z rozpoznanym gruczolakiem brodawki Vatera przeszło endoskopową resekcję guza. Zádorová i wsp. [16] wykonali endoskopową resekcję gruczolaka brodawki u 16 pacjentów za pomocą pętli diatermicznej (u 3 dodatkowo użyto koagulacji argonem), odnotowując po zabiegu u 2 z nich krwawienie i u 2 ostre zapalenie trzustki. Endoskopowe usunięcie brodawki jest zabiegiem dużego ryzyka, które wiąże się z powikłaniami w ok. 10–58% przypadków. Do najczęstszych z nich należą: ostre zapalenie trzustki (8–15%), perforacja (0–4%), krwawienie (2–13%) oraz zapalenie dróg żółciowych (0–2%). Większość przypadków krwawienia, podobnie jak w materiale własnym, występuje w czasie zabiegu i zostaje zatamowanych podczas tego samego badania [31].
W obserwacji własnej doszczętność endoskopowej resekcji gruczolaka brodawki Vatera potwierdzono
u 1 chorego (50%) w 2-letniej obserwacji. Zádorová i wsp. [16] przeprowadzili u 16 pacjentów kontrolną duo- denoskopię w 6. i 12. mies. po endoskopowej resekcji gruczolaków – u 3 z nich (19%) stwierdzono brak doszczętności zabiegu. Procedura endoskopowego usunięcia brodawki nie została jeszcze wystandaryzowana, prawdopodobnie z powodu małej liczby tego typu zabiegów. Konieczna pozostaje dłuższa obserwacja w celu oceny możliwości nawrotu procesu chorobowego.
Podsumowując, wydaje się, że odsetek wykrywanych guzów brodawki Vatera jest stosunkowo duży. Możliwość pobrania wycinków do badania histopatologicznego w trakcie duodenoskopii jest niezastąpiona w diagnostyce różnicowej zmian w obrębie brodawki Vatera. W ostatnich latach istotnie wzrosło znaczenie metod endoskopowych w terapii guzów brodawki Vatera. Interwencja endoskopowa to zarówno radykalna resekcja gruczolaków brodawki, jak i paliatywne protezowanie dróg żółciowych. Skuteczność endoskopowego leczenia gruczolaków brodawki Vatera wymaga dalszych badań.


Piśmiennictwo

1. Benhamiche AM, Jouve JL, Manfredi S i wsp. Cancer of the ampulla of Vater: results of a 20-year population based study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 75-9.
2. Bagenstoss A. Major duodenal papilla; variations of pathologic interest and lesions of mucosa. Arch Pathol 1938; 26: 853-6.
3. Sato T, Konishi K, Kimura H i wsp. Adenoma and tiny carcinoma in adenoma of the papilla of Vater – p53 and PCNA. Hepatogastroenterol 1999; 46: 1959-62.
4. Witzigmann H, Möbius C, Uhlmann D i wsp. Behandlungskonzept von Adenomen der Papilla Vateri. Chirurg 2000; 71: 197-201.
5. Berczi L, Bocsi J, Lapis K, Balázs G. Relationship between the survival and the clinicopathological parameters of the patients with tumors in the pancreatic head region. Acta Chir Hung 1999; 38: 235-41.
6. Perzin KH, Bridge MF. Adenomas of the small intestine: a clinicopathologic review of 51 cases and a study of their relationship to carcinoma. Cancer 1981; 48: 799-819.
7. Sellner F, Riegler FM, Machacek E. Implications of histological grade of tumour for the prognosis of radically resected periampullary adenocarcinoma. Eur J Surg 1999; 165: 865-70.
8. Yamaguchi K, Enjoji M. Carcinoma of the ampulla of Vater. A clinicopathologic study and pathologic staging of 109 cases of carcinoma and 5 cases of adenoma. Cancer 1987; 59: 506-15.
9. Hayes DH, Bolton JS, Willis GD i wsp. Carcinoma of the ampulla of Vater. Ann Surg 1987: 572-7.
10. Baczako K, Büchler M, Beger HG i wsp. Morphogenesis and possible precursor lesions of invasive carcinoma of the papilla of Vater: epithelial dysplasia and adenoma. Hum Pathol 1985; 16: 305-10.
11. Büchler M, Rampf W, Baczako K i wsp. Clinical aspects and fine structure of papillary cancer. With special reference to morphological carcinogenesis. Dtsch Med Wochenschr 1984; 109: 1629-34.
12. Kozuka S, Tsubone M, Yamaguchi A, Hachisuka K. Adenomatous residue in cancerous papilla of Vater. Gut 1981; 22: 1031-4.
13. Tran TC, Vitale GC. Ampullary tumors: endoscopic versus operative management. Surg Innov 2004; 11: 255-63.
14. Pap Á, Burai M. Endoscopic papillectomy for adenoma of papilla Vateri. Z Gastroenterol 1999; 37: 438.
15. Park SW, Song SY, Chung JB i wsp. Endoscopic snare resection for tumors of the ampulla of Vater. Yonsei Med J 2000; 41: 213-8.
16. Zádorová Z, Dvofák M, Hajer J. Endoscopic therapy of benign tumors of the papilla of Vater. Endoscopy 2001; 33: 345-7.
17. Yoon SM, Kim MH, Kim MJ i wsp. Focal early stage cancer in ampullary adenoma: surgery or endoscopic papillectomy?
Gastrointest Endosc 2007; 66: 701-7.
18. Makipour H, Cooperman A, Danzi JT, Farmer RG. Carcinoma of the ampulla of Vater: Review of 38 cases with emphasis on treatment and prognostic factors. Ann Surg 1976: 341-4.
19. Vasilescu C, Herlea V, Stoicescu M. Periampullary carcinoma or tumor of the ampulla of Vater? Chirurgia (Bucur) 2000; 95: 401-6.
20. Sato T, Saitoh Y, Koyama K, Watanabe K. Preoperative determination of operability in carcinomas of the pancreas and the periampullary region. Ann Surg 1968; 168: 876-86.
21. Mouzas IA, Skordilis P, Frangiadakis N i wsp. Carcinoma of the ampulla of vater in crete. A clinical and ERCP registry over eight years. Anticancer Res 1999; 19: 4501-5.
22. Kimchi NA, Mindrul V, Brodie E, Scapa E. The contribution of endoscopy and biopsy to the diagnosis of periampullary tumors. Endoscopy 1998; 30: 538-43.
23. Schulz JE, Wegener K, Riemann JF. The significance of papillary biopsy in obstruction of Vater's papilla. Leber Magen Darm 1990; 2: 71-5.
24. Beger HG, Treitschke F, Gansauge F i wsp. Tumor of the ampulla of Vater: experience with local or radical resection in 171 consecutively treated patients. Arch Surg 1999; 134: 526-32.
25. Alarcon FJ, Burke CA, Church JM i wsp. Familial adenomatous polyposis. Efficacy of endoscopic and surgical treatments for advanced duodenal. Dis Colon Rectum 1999; 42: 1533-6.
26. Clary BM, Tyler DS, Dematos P i wsp. Local ampullary resection with careful intraoperative frozen section evaluation for presumed benign ampullary neoplasms. Surgery 2000; 127: 628-33.
27. Bucher P, Chassot G, Durmishi Y i wsp. Long-term results of surgical treatment of Vater's ampulla neoplasms. Hepatogastroenterology 2007; 54: 1239-42.
28. Elek G, Gyôri S, Tóth B, Pap A. Histological evaluation of preoperative biopsies from ampulla vateri. Pathol Oncol Res 2003; 9: 32-41.
29. Bel Hadj N, Elloumi H, Babba T i wsp. Carcinoma of the papilla of Vater. Diagnostic and therapeutic problems. An analysis of 32 Tunisian cases. Tunis Med 2006; 84: 701-4.
30. Will U, Bosseckert H, Schröder H i wsp. Probleme in der Diagnostik und Therapie des juxtapapillaren, tubulovillösen Adenoms. Z Gastroenterol 1999; 37: 1013-7.
31 Pandolfi M, Martino M, Gabbrielli A. Endoscopic treatment of ampullary adenomas. J Pancreas 2008; 9: 1-8.