Uppsala dla onkologów i endokrynologów
Advanced Course In Diagnosis and Treatment of NET’S” organizowany przez Klinikę Onkologii Endokrynologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Uppsali był okazją do omówienia leczenia, monitorowania oraz ustalenia diagnostyki guzów żołądkowo-trzustkowo-jelitowych.
Guzy neuroendokrynne (NET ang. Neuroendocrine tumours) stanowią heterogenną grupę nowotworów, posiadających mechanizmy gromadzenia prekursorów amin biogennych oraz ekspresję specyficznych białek receptorowych na swojej błonie komórkowej, pomocnych w lokalizacji oraz w leczeniu. Guzy o typie NET różnią się między sobą substancjami wydzielanymi przez komórki, obecnością lub brakiem czynności hormonalnej, objawami klinicznymi, cechami histopatologicznymi oraz rokowaniem. Pochodzą one z gruczołów wydzielania wewnętrznego (przysadka, przytarczyce, rdzeń nadnercza) oraz dodatkowo z komórek rozlanego systemu endokrynnego, o lokalizacji w ścianie przewodu pokarmowego, trzustce, tarczycy, grasicy czy oskrzelach. Guzy NET o pochodzeniu z układu pokarmowego (GEP-NET gastro-entero-pancreatic), stanowią większość tego typu guzów (ponad 60% wszystkich NET). Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne w oparciu o bazę SEER wzrosła w przeciągu ostatnich 30 lat o 500%, co ma zapewne związek z lepszą diagnostyką. Nowotwory te występują z podobną częstością u kobiet i mężczyzn a szczyt zachorowalności występuje po 50 roku życia. Pewien procent guzów neuroendokrynnych trzustki 10-15% może mieć genetyczne uwarunkowania np.VHL [zespół von Hippel-Lindau ], MEN1 [zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1] i występują one około 15 lat wcześniej niż guzy sporadyczne. Dolegliwości kliniczne choroby mogą być związana z masą guza bądź, w 20-50% przypadków, uzależnione są od substancji wydzielanych przez nowotwory GEP-NET. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów związanych z nadprodukcją hormonalną nowotworów neuroendokrynnych zależy od miejsca jego rozwoju. Częstsze występowanie objawów, zależnych od aktywnych substancji, obserwuje się u chorych z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki oraz pochodzącymi ze środkowego odcinka prajelita- midgut (dystalne jelito czcze, kręte, wyrostek i początkowy odcinek jelita grubego), niż u pacjentów z guzami wywodzącymi się z przedniego odcinka prajelita -foregut (żołądek, dwunastnica) i tylnego odcinka prajelita- hindgut (dystalny odcinek jelita grubego i odbytnica). Ze względu na bezobjawowy przebieg choroby, u większości rozpoznanie stawia się dopiero w stadium przerzutowym. Odsetek 5-letnich przeżyć w przerzutowych nowotworach neuroendokrynnych jest podobny do odsetka 5-cio letnich przezyć innych nowotworów przerzutowych i wynosi od 4% w rakach neuroendokrynnych do 35% w NET G1 I G2.
Obecnie obowiązuje klasyfikacja WHO z 2010 r nowotworów GEP-NEN, która wyróżnia:
• NET G1 - nowotwór neuroendokrynny o wysokim stopniu zróżnicowania;
• NET G2 — nowotwór neuroendokrynny o średnim stopniu zróżnicowania;
• NEC (neuroendocrine carcinoma, large cell or small cell type) — rak neuroendokrynny wielkokomórkowy lub drobnokomórkowy.
• MANEC (mixed adenoneuroendocrine carcinoma) rak o mieszanym utkaniu gruczołowo-neuroendokrynnym (każdy komponent,czyli gruczołowy i neuroendokrynny,powinny stanowić co najmniej 30% utkania nowotworu).
Badania obrazowe i ocena swoistych markerów guzów NET umożliwiają identyfikację i ocenę stadium zaawansowania tych rzadkich nowotworów, dodatkowo mają wartość prognostyczną. Najbardziej uniwersalną techniką obrazową wykorzystywaną w badaniu NET jest scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS). Inne badania obrazowe jak spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MR), endoskopowe oraz śródoperacyjne badanie USG, używane są do precyzyjnej anatomicznej lokalizacji zmian patologicznych. Bardzo ważnym aspektem wykorzystania technik obrazowych (głównie TK, SRS i MR) jest ocena odpowiedzi na leczenie. Coraz większego znaczenia klinicznego w lokalizacji guzów NET nabiera badanie PET, z użyciem nowych ligandów receptorowych wyznakowanych Ga chociaż brak jest badań wykazujących wyższość tego typu diagnostyki nad SRS. Wykorzystanie standardowego FDG PET jest w guzach NET o wysokiej złośliwości. Czułość badań radioizotopowych w diagnostyce guzów NET wynosi 65-100%, w zależności od wybranej grupy guzów i często identyfikuje zmiany nie objęte obrazowaniem anatomicznym, co przyczynia się do ustalenia właściwego stopnia zaawansowania nowotworu.
Chromogranina A stanowi najczęściej używany wskaźnik niespecyficzny dla nowotworów neuroendokrynnych, ponieważ jest białkiem produkowanym, magazynowanym i uwalnianym przez komórki neuroendokrynne i wydzielanym do krwi razem z innymi hormonami na drodze egzocytozy. Stężenia CgA są znacząco podwyższone w większości NET, chociaż w bardzo małych guzkach (oprócz gastrinoma) jej stężenie może mieścić się w granicach normy, na przykład w insulinoma, paraganglioma, małych rakowiakach oskrzeli i guzach przysadki. Chromogranina A w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET, gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors) może służyć także jako niezależny czynnik prognostyczny przeżycia u chorych z NET, jednak czułość tego badania jest różna w różnych guzach zależnie od ich położenia i waha się między 10–100%, a swoistość wynosi 68–100%. Ostatnie doniesienia wskazują także, iż może być to czynnik predykcyjny odpowiedzi na leczenie everolimusem. Najwyższą czułość zaobserwowano w przypadkach gastrinoma, glukagon oma i w rakowiakach. Jednoczesne oznaczanie innych markerów razem z CgA zwiększa czułość testu. Badania wykazały, że stężenie krążącej chromograniny A wiąże się ze stopniem różnicowania nowotworów neuroendokrynnych (w nisko zróżnicowanych stężenia CgA są niższe niż w guzach wysoko zróżnicowanych) i istnieje korelacja między stężeniem CgA a masą nowotworu. Najwyższe stężenia CgA obserwowano w przypadkach z przerzutami do wątroby. Innym biomarkerem jest NSE (nonspecific enolase), którego podwyższony poziom obserwuje się w rakach neuroendokrynnych. Jego czułość wynosi 63% w LCNEC (large cell NEC) i 62% w SCNEC (small cell NEC). Stężenie NSE jest niezależnym czynnikiem prognostycznym w rakach neuroendokrynnych. Znacznie niższa jest jego czułość w NET G1 i G2, która wynosi odpowiednio 19% i 54%.
Dodatkowo u chorych z objawami klinicznymi charakterystycznymi dla guzów GEP sekrecyjnych należy przeprowadzić oznaczenia stężenia hormonów specyficznych dla danego zespołu, uzależnione od występujących u pacjenta objawów klinicznych.
Kluczowym elementem jest różnicowanie poszczególnych typów guzów i lokalizacja ogniska pierwotnego, mającym wpływ na dalsze postępowanie jest lokalizacja ogniska pierwotnego. Większość danych dotyczących leczenia chorych z nowotworami neuroendokrynnymi pochodzi z doświadczeń ośrodków takich jak w Uppsali oraz w oparciu o wyniki badan retrospektywnych. Postępowanie onkologiczne z chorymi na nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego GEP-NEN zależy od wielu czynników i wymaga wielodyscyplinarnego podejścia.
Leczeniem z wyboru GEP NET jest postępowanie chirurgiczne: radykalne – z intencją wyleczenia i paliatywne – mające na celu poprawę jakości życia (leczenie żółtaczki mechanicznej, niedrożności i/lub krwawienia z przewodu pokarmowego, bólu). Specyficzna forma chirurgicznego leczenia paliatywnego są operacje cytoredukcyjne (zmniejszenie masy guza przynajmniej o 90%) mające w onkologii sens tylko wówczas, gdy istnieje możliwość zastosowania leków działających selektywnie na dany typ nowotworu i wykazujących większa skuteczność przy zmniejszonej masie nowotworu..
W terapii radioizotopowej stosuje się izotopy promieniotwórcze 111In, 90Y, 177 Lu,
a także izotopy sprzężone z analogami somatostatyny. Do terapii izotopowej analogami somatostatyny kwalifikują się chorzy z wysoką ekspresją receptora SST ocenianą w skali Krenninga. Odsetek całkowitych regresji nie przekracza 5%, a częściowych odpowiedzi wynosi 23–45%.
W farmakoterapii guzów GEP-NET stosuje się: bioterapię (analogi somatostatyny
i interferon a), chemioterapię oraz terapię ukierunkowaną molekularnie (terapię celowaną). Głównym celem bioterapii jest opanowanie objawów choroby, natomiast leczenie to wykazuje również działanie antyproliferacyjne wykazane w badaniu Promid dla Octreotidu LAR 30mg u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi midgut (regresja guza obserwowana jest u około 5% chorych, podczas gdy stabilizacja choroby u 40–80% pacjentów, wydłużając czas do progresji z 6 miesięcy do 14,3 miesięcy). Skuteczność analogów somatostatyny jest uwarunkowana powinowactwem do wybranych receptorów typu 2 i 5 (mniejsze do podtypu 3). Z kolei leczenie interferonem a związane jest z dużym odsetkiem działań niepożądanych (50–89%).
Chemioterapia GEP NEN ma zastosowanie w zaawansowanym stadium choroby. Uzupełniająca chemioterapia w przypadku nowotworów neuroendokrynnych nie ma potwierdzenia na obecnym stanie wiedzy.
Standardowym postępowaniem w przypadku progresji nisko zróżnicowanego GEP NEC jest stosowanie chemioterapii w oparciu o schematy zawierające cisplatynę i etopozyd, co pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 42-70% chorych (w tym odpowiedzi całkowitych - 20-25%), z czasem trwania odpowiedzi rzadko przekraczającą 10 miesięcy i z medianą czasu przeżycia wahającą się w granicach 15-19 miesięcy.
Skuteczność chemioterapii w przypadku wysoko i średnio zróżnicowanego GEP NEN (NET G1 i NET G2) jest znacznie większa w odniesieniu do nowotworów wywodzących się z trzustki niż w przypadku innych GEP NEN.
W przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki schematy wielolekowe chemioterapii w oparciu o streptozotocyną z doxorubicyną lub/i 5Fu pozwalają na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi u około 35-40% chorych. W przypadku niepowodzenia chemioterapii I rzutu, korzystne wydaje się stosowanie w temozolomidu w monoterapii lub w skojarzeniu z kapecytabiną . Stosując takie leczenie, uzyskano obiektywną odpowiedź lub stabilizację choroby u 71% chorych, w tym u 4% chorych całkowitą regresję, u 29% chorych częściową regresję i stabilizację u 38% pacjentów. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 22 miesiące.
Międzynarodowe rekomendacje nie zalecają stosowania chemioterapii w rozsianych nowotworach neuroendokrynnych pochodzących ze środkowego odcinka prajelita (midgut). Chorzy ci powinni być kwalifikowani do innego typu leczenia skojarzonego, w szczególności przy obecności ekspresji receptorów somatostatynowych (SST) powinni być leczeni z wykorzystaniem długo działających analogów SST, w przypadku dalszej progresji klinicznej, biochemicznej czy na podstawie progresji wielkości guza (diagnostyka obrazowa) powinny być kwalifikowani do leczenia za pomocą celowanej peptydowej terapii radioizopowej w oparciu o znakowane analogi receptora somatostatynowego (PRRT – peptide receptor radionuclide therapy), radioembolizacji z użyciem sfer znakowanych radioizotopowo, chemioembolizacji, terapie molekularnie celowanych lub w ramach badań klinicznych.
Największy postęp dokonał się w terapii guzów neuroendokrynnych trzustki. W 2011 roku opublikowano wyniki 2 randomizowanych badań III fazy. W badaniu Raymond i wsp. wykazali, że sunitynib stosowany w dawce 37,5 mg dziennie powoduje, w porównaniu z placebo, ponad 2-krotne wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji, wzrost odsetka obiektywnych odpowiedzi. Mediany czasu wolnego od progresji choroby wyniosły odpowiednio: 11,4 miesiąca oraz 5,5 miesiąca. Drugie badanie RADIANT-3 potwierdziły skuteczność ewerolimus w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem neuroendokrynnym trzustki. W badaniu tym uczestniczyło 410 chorych z zaawansowanym NET trzustki, u których potwierdzono radiologicznie progresje choroby w ostatnich 12 miesiącach. Chorzy zostali przydzieleni losowo do grupy (207 chorych) otrzymującej ewerolimus w dawce 10mg na dobę lub do grupy (203 chorych) otrzymujących placebo. Wykazano znamiennie statystyczną poprawę w czasie PFS, który był pierwszorzędowym punktem końcowym wynoszącym 11 miesięcy w grupie otrzymującej ewerolimus vs 4,6 miesiąca w grupie placebo. Leczenie to było dobrze tolerowane. Toksyczność NCI-CTC 3 i 4 stopnia w grupie chorych otrzymujących ewerolimus związana była z następującymi działaniami niepożądanymi: niedokrwistość u 6% i hiperglikemia u 5 % pacjentów.
Opracowanie przygotowała
dr n.med. Agnieszka Kolasińska-Ćwikła
Starszy asystent Oddziału Chemioterapii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii Instytut w Warszawie ul. Wawelska 15
Guzy neuroendokrynne (NET ang. Neuroendocrine tumours) stanowią heterogenną grupę nowotworów, posiadających mechanizmy gromadzenia prekursorów amin biogennych oraz ekspresję specyficznych białek receptorowych na swojej błonie komórkowej, pomocnych w lokalizacji oraz w leczeniu. Guzy o typie NET różnią się między sobą substancjami wydzielanymi przez komórki, obecnością lub brakiem czynności hormonalnej, objawami klinicznymi, cechami histopatologicznymi oraz rokowaniem. Pochodzą one z gruczołów wydzielania wewnętrznego (przysadka, przytarczyce, rdzeń nadnercza) oraz dodatkowo z komórek rozlanego systemu endokrynnego, o lokalizacji w ścianie przewodu pokarmowego, trzustce, tarczycy, grasicy czy oskrzelach. Guzy NET o pochodzeniu z układu pokarmowego (GEP-NET gastro-entero-pancreatic), stanowią większość tego typu guzów (ponad 60% wszystkich NET). Zapadalność na nowotwory neuroendokrynne w oparciu o bazę SEER wzrosła w przeciągu ostatnich 30 lat o 500%, co ma zapewne związek z lepszą diagnostyką. Nowotwory te występują z podobną częstością u kobiet i mężczyzn a szczyt zachorowalności występuje po 50 roku życia. Pewien procent guzów neuroendokrynnych trzustki 10-15% może mieć genetyczne uwarunkowania np.VHL [zespół von Hippel-Lindau ], MEN1 [zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1] i występują one około 15 lat wcześniej niż guzy sporadyczne. Dolegliwości kliniczne choroby mogą być związana z masą guza bądź, w 20-50% przypadków, uzależnione są od substancji wydzielanych przez nowotwory GEP-NET. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów związanych z nadprodukcją hormonalną nowotworów neuroendokrynnych zależy od miejsca jego rozwoju. Częstsze występowanie objawów, zależnych od aktywnych substancji, obserwuje się u chorych z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki oraz pochodzącymi ze środkowego odcinka prajelita- midgut (dystalne jelito czcze, kręte, wyrostek i początkowy odcinek jelita grubego), niż u pacjentów z guzami wywodzącymi się z przedniego odcinka prajelita -foregut (żołądek, dwunastnica) i tylnego odcinka prajelita- hindgut (dystalny odcinek jelita grubego i odbytnica). Ze względu na bezobjawowy przebieg choroby, u większości rozpoznanie stawia się dopiero w stadium przerzutowym. Odsetek 5-letnich przeżyć w przerzutowych nowotworach neuroendokrynnych jest podobny do odsetka 5-cio letnich przezyć innych nowotworów przerzutowych i wynosi od 4% w rakach neuroendokrynnych do 35% w NET G1 I G2.
Obecnie obowiązuje klasyfikacja WHO z 2010 r nowotworów GEP-NEN, która wyróżnia:
• NET G1 - nowotwór neuroendokrynny o wysokim stopniu zróżnicowania;
• NET G2 — nowotwór neuroendokrynny o średnim stopniu zróżnicowania;
• NEC (neuroendocrine carcinoma, large cell or small cell type) — rak neuroendokrynny wielkokomórkowy lub drobnokomórkowy.
• MANEC (mixed adenoneuroendocrine carcinoma) rak o mieszanym utkaniu gruczołowo-neuroendokrynnym (każdy komponent,czyli gruczołowy i neuroendokrynny,powinny stanowić co najmniej 30% utkania nowotworu).
Badania obrazowe i ocena swoistych markerów guzów NET umożliwiają identyfikację i ocenę stadium zaawansowania tych rzadkich nowotworów, dodatkowo mają wartość prognostyczną. Najbardziej uniwersalną techniką obrazową wykorzystywaną w badaniu NET jest scyntygrafia receptorów somatostatynowych (SRS). Inne badania obrazowe jak spiralna wielorzędowa tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MR), endoskopowe oraz śródoperacyjne badanie USG, używane są do precyzyjnej anatomicznej lokalizacji zmian patologicznych. Bardzo ważnym aspektem wykorzystania technik obrazowych (głównie TK, SRS i MR) jest ocena odpowiedzi na leczenie. Coraz większego znaczenia klinicznego w lokalizacji guzów NET nabiera badanie PET, z użyciem nowych ligandów receptorowych wyznakowanych Ga chociaż brak jest badań wykazujących wyższość tego typu diagnostyki nad SRS. Wykorzystanie standardowego FDG PET jest w guzach NET o wysokiej złośliwości. Czułość badań radioizotopowych w diagnostyce guzów NET wynosi 65-100%, w zależności od wybranej grupy guzów i często identyfikuje zmiany nie objęte obrazowaniem anatomicznym, co przyczynia się do ustalenia właściwego stopnia zaawansowania nowotworu.
Chromogranina A stanowi najczęściej używany wskaźnik niespecyficzny dla nowotworów neuroendokrynnych, ponieważ jest białkiem produkowanym, magazynowanym i uwalnianym przez komórki neuroendokrynne i wydzielanym do krwi razem z innymi hormonami na drodze egzocytozy. Stężenia CgA są znacząco podwyższone w większości NET, chociaż w bardzo małych guzkach (oprócz gastrinoma) jej stężenie może mieścić się w granicach normy, na przykład w insulinoma, paraganglioma, małych rakowiakach oskrzeli i guzach przysadki. Chromogranina A w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET, gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors) może służyć także jako niezależny czynnik prognostyczny przeżycia u chorych z NET, jednak czułość tego badania jest różna w różnych guzach zależnie od ich położenia i waha się między 10–100%, a swoistość wynosi 68–100%. Ostatnie doniesienia wskazują także, iż może być to czynnik predykcyjny odpowiedzi na leczenie everolimusem. Najwyższą czułość zaobserwowano w przypadkach gastrinoma, glukagon oma i w rakowiakach. Jednoczesne oznaczanie innych markerów razem z CgA zwiększa czułość testu. Badania wykazały, że stężenie krążącej chromograniny A wiąże się ze stopniem różnicowania nowotworów neuroendokrynnych (w nisko zróżnicowanych stężenia CgA są niższe niż w guzach wysoko zróżnicowanych) i istnieje korelacja między stężeniem CgA a masą nowotworu. Najwyższe stężenia CgA obserwowano w przypadkach z przerzutami do wątroby. Innym biomarkerem jest NSE (nonspecific enolase), którego podwyższony poziom obserwuje się w rakach neuroendokrynnych. Jego czułość wynosi 63% w LCNEC (large cell NEC) i 62% w SCNEC (small cell NEC). Stężenie NSE jest niezależnym czynnikiem prognostycznym w rakach neuroendokrynnych. Znacznie niższa jest jego czułość w NET G1 i G2, która wynosi odpowiednio 19% i 54%.
Dodatkowo u chorych z objawami klinicznymi charakterystycznymi dla guzów GEP sekrecyjnych należy przeprowadzić oznaczenia stężenia hormonów specyficznych dla danego zespołu, uzależnione od występujących u pacjenta objawów klinicznych.
Kluczowym elementem jest różnicowanie poszczególnych typów guzów i lokalizacja ogniska pierwotnego, mającym wpływ na dalsze postępowanie jest lokalizacja ogniska pierwotnego. Większość danych dotyczących leczenia chorych z nowotworami neuroendokrynnymi pochodzi z doświadczeń ośrodków takich jak w Uppsali oraz w oparciu o wyniki badan retrospektywnych. Postępowanie onkologiczne z chorymi na nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego GEP-NEN zależy od wielu czynników i wymaga wielodyscyplinarnego podejścia.
Leczeniem z wyboru GEP NET jest postępowanie chirurgiczne: radykalne – z intencją wyleczenia i paliatywne – mające na celu poprawę jakości życia (leczenie żółtaczki mechanicznej, niedrożności i/lub krwawienia z przewodu pokarmowego, bólu). Specyficzna forma chirurgicznego leczenia paliatywnego są operacje cytoredukcyjne (zmniejszenie masy guza przynajmniej o 90%) mające w onkologii sens tylko wówczas, gdy istnieje możliwość zastosowania leków działających selektywnie na dany typ nowotworu i wykazujących większa skuteczność przy zmniejszonej masie nowotworu..
W terapii radioizotopowej stosuje się izotopy promieniotwórcze 111In, 90Y, 177 Lu,
a także izotopy sprzężone z analogami somatostatyny. Do terapii izotopowej analogami somatostatyny kwalifikują się chorzy z wysoką ekspresją receptora SST ocenianą w skali Krenninga. Odsetek całkowitych regresji nie przekracza 5%, a częściowych odpowiedzi wynosi 23–45%.
W farmakoterapii guzów GEP-NET stosuje się: bioterapię (analogi somatostatyny
i interferon a), chemioterapię oraz terapię ukierunkowaną molekularnie (terapię celowaną). Głównym celem bioterapii jest opanowanie objawów choroby, natomiast leczenie to wykazuje również działanie antyproliferacyjne wykazane w badaniu Promid dla Octreotidu LAR 30mg u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi midgut (regresja guza obserwowana jest u około 5% chorych, podczas gdy stabilizacja choroby u 40–80% pacjentów, wydłużając czas do progresji z 6 miesięcy do 14,3 miesięcy). Skuteczność analogów somatostatyny jest uwarunkowana powinowactwem do wybranych receptorów typu 2 i 5 (mniejsze do podtypu 3). Z kolei leczenie interferonem a związane jest z dużym odsetkiem działań niepożądanych (50–89%).
Chemioterapia GEP NEN ma zastosowanie w zaawansowanym stadium choroby. Uzupełniająca chemioterapia w przypadku nowotworów neuroendokrynnych nie ma potwierdzenia na obecnym stanie wiedzy.
Standardowym postępowaniem w przypadku progresji nisko zróżnicowanego GEP NEC jest stosowanie chemioterapii w oparciu o schematy zawierające cisplatynę i etopozyd, co pozwala na uzyskanie odpowiedzi u 42-70% chorych (w tym odpowiedzi całkowitych - 20-25%), z czasem trwania odpowiedzi rzadko przekraczającą 10 miesięcy i z medianą czasu przeżycia wahającą się w granicach 15-19 miesięcy.
Skuteczność chemioterapii w przypadku wysoko i średnio zróżnicowanego GEP NEN (NET G1 i NET G2) jest znacznie większa w odniesieniu do nowotworów wywodzących się z trzustki niż w przypadku innych GEP NEN.
W przypadku nowotworów neuroendokrynnych trzustki schematy wielolekowe chemioterapii w oparciu o streptozotocyną z doxorubicyną lub/i 5Fu pozwalają na uzyskanie obiektywnych odpowiedzi u około 35-40% chorych. W przypadku niepowodzenia chemioterapii I rzutu, korzystne wydaje się stosowanie w temozolomidu w monoterapii lub w skojarzeniu z kapecytabiną . Stosując takie leczenie, uzyskano obiektywną odpowiedź lub stabilizację choroby u 71% chorych, w tym u 4% chorych całkowitą regresję, u 29% chorych częściową regresję i stabilizację u 38% pacjentów. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 22 miesiące.
Międzynarodowe rekomendacje nie zalecają stosowania chemioterapii w rozsianych nowotworach neuroendokrynnych pochodzących ze środkowego odcinka prajelita (midgut). Chorzy ci powinni być kwalifikowani do innego typu leczenia skojarzonego, w szczególności przy obecności ekspresji receptorów somatostatynowych (SST) powinni być leczeni z wykorzystaniem długo działających analogów SST, w przypadku dalszej progresji klinicznej, biochemicznej czy na podstawie progresji wielkości guza (diagnostyka obrazowa) powinny być kwalifikowani do leczenia za pomocą celowanej peptydowej terapii radioizopowej w oparciu o znakowane analogi receptora somatostatynowego (PRRT – peptide receptor radionuclide therapy), radioembolizacji z użyciem sfer znakowanych radioizotopowo, chemioembolizacji, terapie molekularnie celowanych lub w ramach badań klinicznych.
Największy postęp dokonał się w terapii guzów neuroendokrynnych trzustki. W 2011 roku opublikowano wyniki 2 randomizowanych badań III fazy. W badaniu Raymond i wsp. wykazali, że sunitynib stosowany w dawce 37,5 mg dziennie powoduje, w porównaniu z placebo, ponad 2-krotne wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji, wzrost odsetka obiektywnych odpowiedzi. Mediany czasu wolnego od progresji choroby wyniosły odpowiednio: 11,4 miesiąca oraz 5,5 miesiąca. Drugie badanie RADIANT-3 potwierdziły skuteczność ewerolimus w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem neuroendokrynnym trzustki. W badaniu tym uczestniczyło 410 chorych z zaawansowanym NET trzustki, u których potwierdzono radiologicznie progresje choroby w ostatnich 12 miesiącach. Chorzy zostali przydzieleni losowo do grupy (207 chorych) otrzymującej ewerolimus w dawce 10mg na dobę lub do grupy (203 chorych) otrzymujących placebo. Wykazano znamiennie statystyczną poprawę w czasie PFS, który był pierwszorzędowym punktem końcowym wynoszącym 11 miesięcy w grupie otrzymującej ewerolimus vs 4,6 miesiąca w grupie placebo. Leczenie to było dobrze tolerowane. Toksyczność NCI-CTC 3 i 4 stopnia w grupie chorych otrzymujących ewerolimus związana była z następującymi działaniami niepożądanymi: niedokrwistość u 6% i hiperglikemia u 5 % pacjentów.
Opracowanie przygotowała
dr n.med. Agnieszka Kolasińska-Ćwikła
Starszy asystent Oddziału Chemioterapii Kliniki Onkologii Centrum Onkologii Instytut w Warszawie ul. Wawelska 15
