Urticaria. Interdisciplinary diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society and the Polish Society of Allergology

Definicja i obraz kliniczny

Pokrzywka jest stanem chorobowym o złożonej etiologii i patogenezie. Wspólną cechą wszystkich odmian pokrzywki jest obraz kliniczny – nagłe pojawienie się na skórze bąbli pokrzywkowych. Nazwa schorzenia wywodzi się od łacińskiego słowa urtica – pokrzywa, określającego popularną roślinę, której liście po kontakcie ze skórą powodują powstawanie charakterystycznych, swędzących zmian obrzękowych.
Bąbel pokrzywkowy to wykwit wyniosły ponad poziom skóry, barwy porcelanowobiałej lub różowej, który szybko powstaje i ustępuje w czasie 24 godzin bez pozostawienia śladu.
Wielkość bąbli jest bardzo różna – mogą mieć średnicę od kilku milimetrów do kilkunastu centymetrów (urticaria gigantea). Niekiedy poszczególne wykwity łączą się ze sobą, tworząc zarysy wielokoliste, zajmujące duże obszary skóry (urticaria circinata). Często bąble pokrzywkowe szerzą się obwodowo z wchłanianiem się wykwitów w części centralnej i utrzymywaniem się zmian na obrzeżach (urticaria annularis).
Charakterystyczną cechą pokrzywki jest silny świąd lub uczucie pieczenia skóry. Objawy te mogą pojawiać się już przed wystąpieniem bąbli, a drapanie skóry w niektórych przypadkach prowokuje wysiew nowych zmian chorobowych.
Wysiewowi bąbli mogą towarzyszyć objawy obrzęku naczynioruchowego – dotyczy to ok. 40% pacjentów z rozpoznaniem pokrzywki. Obrzęk ten cechuje się nagłym pojawieniem się ograniczonego obrzęku skóry, tkanki podskórnej lub błon śluzowych, który ustępuje w czasie 24–72 godzin. Wystąpienie obrzęku wiąże się z uczuciem bólu, rozpierania lub napięcia, bez świądu. Zmiany obrzękowe mogą pojawiać się w różnych okolicach, najczęściej w obrębie warg i powiek, niekiedy w obrębie narządów płciowych. Może dochodzić również do obrzęku krtani, co stanowi zagrożenie dla życia pacjenta.
U podłoża pokrzywki leży zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych spowodowana degranulacją komórek tucznych (mastocytów) i uwolnieniem z nich licznych mediatorów prozapalnych, głównie histaminy, leukotrienów i prostaglandyn.
Do oceny aktywności pokrzywki przewlekłej i jej wpływu na samopoczucie i komfort pacjenta najczęściej stosowany jest wskaźnik UAS (Urticaria Activity Score), oparty na ocenie liczby bąbli pokrzywkowych oraz nasilenia świądu w skali od 0 do 3 pkt dla każdego z objawów (tab. 1). Jest to prosty i przejrzysty test, oparty na skali liczbowej, który może być stosowany zarówno przez lekarza, jak i przez samego pacjenta. Bardzo użyteczna jest modyfikacja wskaźnika UAS, uwzględniająca analizę nasilenia objawów pokrzywki przez 7 kolejnych dni, czyli tzw. UAS7. Użycie tego wskaźnika pozwala na obiektywną ocenę przebiegu pokrzywki i skuteczności stosowanych metod terapeutycznych.

Podział i przyczyny pokrzywek

Spektrum kliniczne różnych odmian pokrzywki przewlekłej jest bardzo szerokie. Ponadto u tego samego chorego może współistnieć kilka odmian pokrzywki.
Jako kryteria podziału pokrzywki przyjmuje się najczęściej czas trwania objawów, czynniki etiologiczne oraz mechanizmy patogenetyczne.
W zależności od czasu trwania procesu chorobowego pokrzywkę dzieli się na ostrą i przewlekłą. Umowną granicą czasową jest 6 tygodni od pierwszego wysiewu bąbli.
Pokrzywka ostra jest bardzo częstym schorzeniem. W ciągu życia epizodu pokrzywki ostrej doświadcza ponad 25% populacji. Ta postać choroby dotyczy zarówno dzieci, jak i dorosłych. Może mieć bardzo różne nasilenie i przebieg. U części chorych ma charakter łagodny, przemijający, a w przypadkach ciężkich może być zapowiedzią zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych. Przyczyną pokrzywki ostrej są najczęściej pokarmy, leki, czynniki infekcyjne, jady owadów błonkoskrzydłych i pyłki roślin.
Pokrzywka przewlekła, w której objawy utrzymują się w sposób ciągły bądź w postaci nawrotów i remisji powyżej 6 tygodni, dotyczy ok. 1% populacji. Ta odmiana schorzenia stanowi duży problem w codziennej praktyce dermatologicznej i alergologicznej ze względu na częste trudności diagnostyczne i terapeutyczne. Z uwagi na różnorodność czynników odpowiedzialnych za powstawanie pokrzywki przewlekłej i mechanizmów leżących u jej podłoża każda próba klasyfikacji budzi pewne kontrowersje. Dodatkowo stworzenie przydatnego w praktyce podziału pokrzywki utrudnia fakt współistnienia różnych odmian choroby u tego samego pacjenta. Zgodnie z najnowszymi zaleceniami europejskimi pokrzywkę przewlekłą dzieli się na indukowaną (wywołaną) i spontaniczną w zależności od obecności bądź braku uchwytnych bodźców wyzwalających wysiewy bąbli (tab. 2).
W pokrzywce spontanicznej bąble lub obrzęk naczynioruchowy pojawiają się bez zauważalnego czynnika wyzwalającego. W grupie pokrzywek spontanicznych o znanej przyczynie największy odsetek stanowią pokrzywki autoimmunologiczne oraz o podłożu infekcyjnym.
U osób z pokrzywką autoimmunologiczną stwierdza się w surowicy obecność autoprzeciwciał klasy IgG, skierowanych przeciw immunoglobulinie E (IgE), łańcuchowi  receptora o wysokim powinowactwie do fragmentu Fc immunoglobuliny E (FcεRI) lub antygenom tarczycowym. Autoprzeciwciała te powodują degranulację komórek tucznych z uwalnianiem mediatorów stanu zapalnego i rozwojem bąbli.
Pokrzywka przewlekła indukowana ma wiele odmian, takich jak: pokrzywka wywołana (dermografizm), pokrzywka z zimna, pokrzywka opóźniona z ucisku, pokrzywka świetlna, pokrzywka cieplna, pokrzywka wibracyjna, pokrzywka cholinergiczna, pokrzywka kontaktowa oraz pokrzywka wodna (tab. 3).

Diagnostyka pokrzywek

Ostra pokrzywka w większości przypadków nie wymaga wykonania żadnych badań diagnostycznych. Przyczynę zmian skórnych udaje się najczęściej ustalić na podstawie wnikliwego wywiadu. Wyjątek stanowi podejrzenie pokrzywki ostrej spowodowanej alergią pokarmową w pierwszym mechanizmie immunologicznym (IgE-zależnym) lub podejrzenie istnienia innych czynników, które mogły ją wywołać, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Ponadto w ostrej pokrzywce będącej reakcją na użądlenie przez owady błonkoskrzydłe wskazane jest wykonanie badań alergologicznych (badanie poziomu sIgE), co pozwala na ustalenie dalszego postępowania.
Diagnostyka w pokrzywce przewlekłej polega na próbie wykrycia czynników wywołujących lub prowadzących do zaostrzenia choroby, ocenie stopnia aktywności pokrzywki, określeniu wpływu choroby na funkcjonowanie pacjenta, ocenie skuteczności leczenia oraz na wykluczeniu jednostek chorobowych, w których objawy (bąble i obrzęki) zależą od innych mediatorów niż produkowane przez komórki tuczne, w tym od interleukiny 1 lub bradykininy. Obejmuje ona:
– szczegółowy wywiad z uwzględnieniem częstości i okoliczności pojawiania się objawów, morfologii wykwitów skórnych oraz towarzyszących objawów subiektywnych (świąd, pieczenie), możliwych czynników prowokujących, reakcji skóry na bodźce fizyczne, przyjmowanych leków, przyzwyczajeń żywieniowych, ognisk infekcji, chorób współistniejących (m.in. alergicznych, psychicznych, zakaźnych), rodzinnego występowania pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego, atopii, przebytych zabiegów chirurgicznych (znieczulenia), ortopedycznych (implanty), reakcji na poprzednio stosowane leczenie;
– podstawową diagnostykę laboratoryjną – badania obligatoryjne: morfologia, OB lub CRP;
– rozszerzoną diagnostykę laboratoryjną – badania fakultatywne w uzasadnionych przypadkach, w zależności od wywiadu, mogą obejmować: badanie hormonów tarczycy, oznaczenie poziomu przeciwciał przeciwtarczycowych i przeciwjądrowych, diagnostykę infekcji zależnie od narażenia pacjentów i regionu geograficznego (np. Helicobacter pylori), badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, badania parazytologiczne, poziom krioglobulin, poziom składowych dopełniacza, poziom i aktywność C1-INH;
– podstawowe badania obrazowe (RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej);
– konsultacje specjalistyczne dostosowane indywidualnie do pacjenta (stomatolog, laryngolog, ginekolog, urolog w celu znalezienia ognisk infekcji);
– badania alergologiczne (punktowe testy skórne i stężenie swoistych IgE) – celowe jedynie u pacjentów, u których podejrzewa się alergię IgE-zależną na alergeny powietrznopochodne, pokarmowe lub jady owadów błonkoskrzydłych;
– testy fizykalne (TempTest, FricTest, dermografometr, próba klockowa, paskowa, cylindrowa, ciepłą wodą, próby świetlne, test wysiłkowy);
– test z autologiczną surowicą (ASST, dodatni w przypadku pokrzywki autoimmunologicznej);
– diety eliminacyjne i prowokacyjne (próba identyfikacji pokarmów indukujących objawy);
– odstawienie leków podejrzewanych o prowokowanie wysiewów pokrzywki (kwas acetylosalicylowy, inne NLPZ, inhibitory ACE);
– próby prowokacji lekami;
– oznaczenie stężenia tryptazy w surowicy;
– pobranie wycinka skóry do badania histopatologicznego, szczególnie w przypadku bąbli utrzymujących się ponad 24 godziny lub ustępujących z pozostawieniem widocznych śladów (tab. 4).

Różnicowanie pokrzywek

W większości przypadków rozpoznanie pokrzywki nie budzi wątpliwości ze względu na charakterystyczny obraz kliniczny. Pokrzywka powinna być różnicowana z innymi zespołami chorobowymi, w których mogą występować bąble, obrzęk naczynioruchowy lub oba te objawy jednocześnie, takimi jak:
– wstrząs anafilaktyczny,
– mastocytoza,
– autoimmunologiczne zespoły zapalne,
– pokrzywka naczyniowa,
– mediowane przez bradykininę izolowane obrzęki naczynioruchowe, np. wrodzony obrzęk naczynioruchowy (hereditary angioedema – HAE).
Pokrzywka świetlna wymaga różnicowania z porfirią, wielopostaciowymi osutkami świetlnymi. Rozpoznanie pokrzywki wymaga diagnostyki różnicowej, szczególnie w tych przypadkach, gdy wysiewom bąbli towarzyszą dolegliwości ogólnoustrojowe – bóle głowy, gorączka, bóle stawów, powiększenie węzłów chłonnych lub objawy ze strony narządów jamy brzusznej.

Ogólne zasady leczenia pokrzywek

Postępowanie terapeutyczne w pokrzywce obejmuje:
– unikanie czynników prowokujących objawy kliniczne,
– leczenie chorób współistniejących,
– farmakoterapię (leczenie objawowe).
Wykrycie i eliminacja czynników wywołujących pokrzywkę (pokarmy, leki, czynniki fizykalne) oraz leczenie chorób współistniejących, które mogą leżeć u podłoża przewlekłej pokrzywki, ma kluczowe znaczenie w postępowaniu terapeutycznym. Takie działanie pozwala w większości przypadków na uzyskanie pełnej remisji objawów chorobowych oraz uwalnia pacjentów od potrzeby przewlekłego stosowania leków.
Aktualne zasady farmakoterapii pokrzywek przedstawiono w tabeli 5.

Leki przeciwhistaminowe II generacji

Leczenie objawowe pokrzywek należy rozpoczynać od stosowania leków przeciwhistaminowych II generacji (LP II: bilastyna, cetyryzyna, desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna, loratadyna, rupatadyna), które dzięki dobremu profilowi bezpieczeństwa (brak istotnego działania sedatywnego oraz wpływu na układ krążenia) mogą być stosowane w terapii przewlekłej. Ze względu na różną skuteczność i tolerancję oraz preferencje chorych co do poszczególnych leków z tej grupy, przy braku zadowalającego efektu klinicznego stosowanego leku, można podejmować próby zamiany na inny LP II. U chorych niereagujących na dawkę standardową tych leków można ją zwiększać nawet do czterokrotności dawki określonej w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL). Mimo że żaden z wyżej wymienionych LP II nie ma zapisu w ChPL o takim dawkowaniu, istnieją dowody naukowe, że zwiększanie ich dawek jest bezpieczne i pozwala osiągać lepszą kontrolę przewlekłej pokrzywki u większej liczby chorych. W Europie leki przeciwhistaminowe I generacji nie są zalecane do przewlekłego leczenia pokrzywki.

Omalizumab

W przypadku braku poprawy po 2–4 tygodniach lub wcześniej przy nasilonych objawach pokrzywki jako terapię trzeciego wyboru zaleca się dołączenie do stosowanych LP II omalizumabu, leku biologicznego z grupy przeciwciał monoklonalnych anty-IgE. W większości przypadków stosowanie omalizumabu przynosi spektakularną poprawę zarówno w przewlekłej pokrzywce spontanicznej, jak i w większości odmian pokrzywki indukowanej. Najczęściej zalecana dawka leku to 300 mg podawane w jednorazowej iniekcji co 4 tygodnie. Wysoki koszt leczenia znacząco ogranicza możliwość stosowania tego leku w niektórych krajach.
Od stycznia 2020 roku leczenie przewlekłej pokrzywki omalizumabem może być realizowane w ramach programu lekowego Leczenie przewlekłej pokrzywki spontanicznej (ICD-10: L50.1) (tab. 6). Oznacza to zapewnienie dostępu do terapii biologicznej pacjentom z ciężką postacią choroby. Leczenie w programie powinno być prowadzone przez lekarzy specjalistów dermatologii i alergologii mających doświadczenie w stosowaniu terapii biologicznych.

Cyklosporyna (CsA)

W przypadku braku satysfakcjonującej reakcji na duże dawki LP II oraz nieskuteczności leczenia omalizumabem lub jego niedostępności po 6 miesiącach terapii (lub wcześniej w przypadku nasilonej pokrzywki) rekomenduje się dołączenie do LP II cyklosporyny A, leku immunosupresyjnego i hamującego uwalnianie mediatorów z komórek tucznych. Pomimo potencjalnej możliwości wywoływania szeregu działań niepożądanych cyklosporyna jest znacznie bezpieczniejsza w terapii długoterminowej w porównaniu z ogólnie podawanymi glikokortykosteroidami.

Glikokortykosteroidy

Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów w pokrzywce jest przeciwwskazane ze względu na liczne działania niepożądane. Krótkotrwała glikokortykosteroidoterapia jest dopuszczalna jedynie w przypadku znacznych zaostrzeń choroby.
Miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów w pokrzywce nie jest zalecane.

Podsumowanie

Klinicznie rozpoznanie pokrzywki w większości przypadków nie budzi wątpliwości ze względu na charakterystyczny obraz kliniczny. Problemem jest często ustalenie czynników wywołujących objawy.
Pokrzywka przewlekła stanowi trudny problem kliniczny z uwagi na długotrwały i dokuczliwy charakter objawów, u wielu pacjentów niesatysfakcjonujące efekty leczenia i związane z tym znaczne obniżenie jakości życia.
W rozpoznawaniu przyczyn przewlekłej pokrzywki najważniejszy jest szczegółowy wywiad lekarski, który pozwala ukierunkować dalsze badania, a także ograniczyć intensywną i kosztowną diagnostykę.
Wdrażany obecnie polski program leczenia przewlekłej pokrzywki spontanicznej omalizumabem adaptuje zawarte w rekomendacjach zalecenia do stosowania tego leku i zapewne poprawi jego dostępność.
Należy podkreślić, że wszystkie decyzje diagnostyczne i terapeutyczne lekarz dostosowuje indywidualnie do każdego pacjenta. Niniejsze rekomendacje stanowią ogólne podsumowanie najbardziej współczesnej wiedzy dotyczącej pokrzywki.
Artykuł nie stanowi rekomendacji dla żadnego konkretnego produktu lub producenta.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Criado PR, Criado RF, Maruta CW, Dos Reis VMS. Chronic urticaria in adults: state-of-the-art in the new millennium. An Bras Dermatol 2015; 90: 74–89.
2. Ferrer M, Bartra J, Gimenez-Arnau A, et al. Management of urticaria: not too complicated, not too simple. Clin Exp Allergy 2015; 45: 731-43.
3. Fine LM, Bernstein JA. Urticaria guidelines: consensus and controversies in the European and American Guidelines. Cur Allergy Asthma Rep 2015; 16: 30.
4. Kaplan A. Diagnosis, pathogenesis and treatment of chronic spontaneous urticaria. Allergy Asthma Proc 2018; 39: 184-90.
5. Kocaturk E, Maurer M, Metz M, Grattan C. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria. Clin Transl Allergy 2017; 7: 11.
6. Pokrzywki – rozpoznawanie i leczenie. Stanowisko Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. J. Kruszewski, R. Nowicki, R. Śpiewak (eds.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2011.
7. Maurer M, Magerl M, Metz M, et al. Practical algorithm for diagnosing patients with recurrent wheals or angioedema. Allergy 2013; 68: 816-9.
8. Naaman S, Sussman G. Chronic idiopathic urticaria: treatment with omalizumab. Skin Therapy Lett 2014; 19: 1-4.
9. Najafipour M, Zareizadeh M, Najafipour F. Relationship between chronic urticarial and autoimmune thyroid disease. J Adv Pharm Technol Res 2018; 9: 158-61.
10. ABC pokrzywki. Pokrzywka w pytaniach i odpowiedziach. R. Nowicki (ed.). Termedia, Poznań 2017.
11. Staevska M, Popov TA, Kralimarkova T, et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 676-82.
12. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2018; 73: 1393-414.