Use of butyric acid in bowel diseases

Kwas masłowy i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe

W ostatnim czasie coraz powszechniej dyskutuje się nad rolą kwasu masłowego w chorobach jelit, które każdego roku dotykają coraz więcej osób. Są to zarówno choroby czynnościowe, jak i zapalne. Z uwagi na ich nawrotowy i przewlekły charakter podjęto próby poszukiwania produktu, który podtrzymywałby remisję choroby i wspomagał leczenie na każdym etapie, a równocześnie był bezpieczny w długoterminowej terapii. Potencjalnie takie właściwości wykazuje kwas masłowy, dlatego stał się on przedmiotem zainteresowań w kontekście praktycznego zastosowania m.in. w gastroenterologii. Sama substancja czynna jest znana od lat osiemdziesiątych XX wieku, kiedy to stwierdzono, że stanowi on główne źródło energii kolonocytów, a tym samym bierze udział w regeneracji bariery jelitowej [1].
Kwas masłowy jest substancją naturalną, produkowaną w okrężnicy przy udziale bakterii oraz w niewielkich ilościach dostarczaną z pokarmem. Należy do grupy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short chain fatty acids – SCFA) – wraz z kwasem octowym i propionowym stanowią łącznie prawie 83% wszystkich SCFA w jelicie. Co ciekawe, okazuje się, że proporcje SCFA pozostają mniej więcej stałe – 60 : 25 : 15, odpowiednio – octan : propionian : maślan. Mimo że maślan ma najmniejszy udział procentowy w składzie SCFA, odgrywa najistotniejszą rolę fizjologiczną – będąc nieocenionym źródłem energii dla kolonocytów, stymuluje ich wzrost i różnicowanie. Dopiero po nim metabolizowane są kolejno octan i propionian. W zależności od różnych uwarunkowań codziennie produkujemy ok. 300–400 mmol SCFA, przy czym ilość kwasu masłowego waha się w granicach 1–10 mmol/l, czyli ok. 60–150 mmol/kg [2, 3]. Produkcja maślanu w jelicie przebiega ze zmienną intensywnością w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego, najszybsza i największa jest we wstępnicy, a zdecydowanie wolniejsza w dystalnym odcinku jelita grubego – esicy i odbytnicy [4].

Działanie kwasu masłowego w jelicie

Jaka jest rola SCFA w organizmie? Poza działaniem miejscowym w przewodzie pokarmowym wywierają one również wpływ na liczne procesy metaboliczne, czynnościowe i regeneracyjne, przy czym w pierwszym rzędzie widoczne jest oddziaływanie na funkcjonowanie jelit. W badaniach wykazano, że SCFA bezpośrednio utrzymują i stabilizują integralność bariery jelitowej i zapewniają jej prawidłowe działanie, ale także mają wpływ na skład i równowagę mikrobioty jelitowej, ponieważ pobudzają do wzrostu saprofityczną florę i równocześnie hamują wzrost patogenów z gatunku Escherichia coli, Campylobacter i Salmonella. Zwiększenie ilości bakterii kwasu mlekowego w jelicie i związana z tym produkcja mleczanu metabolizowanego przez Megasphaera elsdenii prowadzą do wzrostu stężenia maślanu, a tym samym redukcji stanu zapalnego jelit i infiltracji komórek zapalnych [4–6].
Efekt troficzny SCFA przyspiesza gojenie i regenerację jelit także w odcinkach okrężnicy u chorych po zabiegu resekcyjnym z wyłączonym z pasażu fragmentem jelita. Działanie to jest związane prawdopodobnie z korzystnym wpływem kwasów tłuszczowych na miejscowe ukrwienie przez bezpośredni wpływ na drobne tętniczki oporowe. Niewykluczone, że SCFA równocześnie wykazują zdolność do lokalnej stymulacji angiogenezy [7]. Podczas badań na zwierzętach wykazano wpływ maślanu również na narządy poza przewodem pokarmowym. Stabilizacja przez kwasy tłuszczowe pH jelita oddziałuje na wchłanianie wielu mikroelementów (magnez, wapń, żelazo), metabolizm glukozy i białek w wątrobie oraz zabezpiecza przed przenikaniem patogenów przez barierę jelitową. Wykazany efekt metaboliczny SCFA wiąże się z utrzymaniem prawidłowej integralności bariery jelitowej, która zmniejsza przepuszczalność insuliny w warunkach fizjologicznie prawidłowego poziomu maślanu, co można ocenić wymiernie na podstawie zwiększenia elektrycznego oporu przeznabłonkowego (trans­epithelial electrical resistance – TER). W badaniach na zwierzętach wykazano, że niski poziom kwasu masłowego przekłada się na zmiany atroficzne śluzówki okrężnicy, jej ścieńczenie, spadek syntezy DNA i spłaszczenie krypt jelitowych, co przypomina stan obserwowany podczas długotrwałego żywienia pozajelitowego. Suplmentacja maślanem odwraca ten proces prawdopodobnie poprzez oddziaływanie na układ autonomiczny i hormony jelitowe, zwłaszcza gastrynę i peptyd YY [2, 5].

Produkcja kwasu masłowego w organizmie – rola diety

Wszystkie średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe są naturalnie wytwarzane w jelicie grubym przy udziale mikrobioty jelitowej w takcie fermentacji niestrawionych węglowodanów i oligosacharydów heksozy o różnym stopniu polimeryzacji. Punktem wyjścia do produkcji maślanu są niestrawione węglowodany roślinne, takie jak skrobia oporna, polisacharydy nieskrobiowe, inulina (prebiotyczny polisacharyd), oligofruktoza, disacharydy (laktoza), stachioza, rafinoza oraz alkohole (mannitol, sorbitol), nierozpuszczalne frakcje włókna pokarmowego, mucyny i oligosacharydy mleka (cenne źródło maślanu dla noworodków i niemowląt) [6]. Jak widać, dieta ma ogromny wpływ na ilość SCFA w jelitach i może w naturalny sposób podnosić poziom kwasu masłowego w organizmie. Do produktów zalecanych należą: wszelkie produkty pełnoziarniste, otręby, nieprzetworzone płatki zbożowe, orzechy, razowe makarony, pieczywo, brązowy ryż, grube kasze, strączki (w tym groch, fasola, bób, soja), marchew, kapusta (surowa, ale przede wszystkim kiszona i wszelkie inne kiszonki), buraki, szpinak, sałata, pomidory, ziemniaki. Wskazane są owoce sezonowe: jeżyny, porzeczki, śliwki, gruszki, czarne jagody, jabłka, ale także brzoskwinie, pomarańcze, kiwi oraz owoce suszone z naszej strefy klimatycznej (długotrwały transport obniża aktywność substancji czynnych). W badaniach potwierdzono, że zmiana nawyków żywieniowych przekłada się nie tylko na wzrost stężenia maślanu, lecz także na spadek ryzyka wystąpienia nowotworów, w tym jelita grubego [7, 8]. W badaniu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w remisji zwiększono podaż błonnika pokarmowego o 20 g/dobę w postaci 60 g płatków owsianych, co spowodowało wzrost produkcji i poziomu maślanu o 36%. Po 12 tygodniach obserwacji chorzy zgłaszali obiektywną poprawę samopoczucia, a uzyskany efekt utrzymywał się jeszcze przez 3 miesiące, natomiast jego zmniejszenie wiązano z potencjalnie większym zapotrzebowaniem na SCFA u tych chorych [9, 10].
Dostarczenie w diecie odpowiedniej ilości włókna pokarmowego, skrobi opornej i fruktooligosacharydów w środowisku bakterii probiotycznych, szczególnie Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., może naturalnie zwiększać stężenie maślanu. Pozostałe szczepy fermentujące cukry zasiedlające jelita i produkujące SCFA to m.in.: Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Butyrivibrio spp., Megasphaera elsdenii, Mitsuokella multiacida, Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii czy Eubacterium hallii, jednak ich udział jest marginalny, ponieważ łącznie nie przekraczają 4% składu całkowitego mikrobiomu. Niestety, nasza dieta jest niezbilansowana w zakresie makroskładników (białka, węglowodany, tłuszcze), co negatywnie wpływa na mikrobiotę jelitową. Zawiera zbyt mało błonnika i zbyt dużo cukrów prostych (syrop glukozowo-fruktozowy) ze względu na spożywanie produktów wysokoprzetworzonych [4, 10, 11].

Działanie kwasu masłowego

Ze względu na wywoływany w organizmie efekt przeciwzapalny, metaboliczny, czynnościowy, regeneracyjny i przeciwnowotworowy zalecenia do stosowania maślanu są bardzo szerokie, ale dotyczą głównie wsparcia leczenia procesów zapalnych. Kwas masłowy hamuje aktywność mediatorów zapalenia i makrofagocytarnego NF-κB, będącego głównym źródłem cytokin prozapalnych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Najsilniejsze działanie mają sole kwasu masłowego w postaci sodowej, które redukują poziom IL-8 i blokują kaskadę cytokin prozapalnych, co jest istotne w stanach zapalnych w chorobie zapalnej jelit (inflammatory bowel disease – IBD). Na innej drodze działanie przeciwzapalne odnosi się do zmniejszenie ekspresji prozapalnej IL 12 oraz TNF α i blokowania uwalniania białka IP 10 (interferon γ-inducible protein 10) w miofibroblastach jelita grubego. Śluzówka jelita w stanie zapalnym szybciej absorbuje maślan niż inne substancje (np. glukozę, glutaminę), dlatego jego podaż może sprzyjać zmniejszeniu zapalenia i podtrzymaniu uzyskanej remisji [12, 13]. Wydaje się, że suplementacja kwasem masłowym może być cennym uzupełnieniem leczenia farmakologicznego chorób zapalnych i czynnościowych jelit.
Maślan wykazuje także działanie przeciwbiegunkowe poprzez wchłanianie zwrotne wody i sodu w jelicie, czego efektem jest zmniejszenie liczby wypróżnień i poprawa ich konsystencji. Mechanizm ten działa w każdym typie biegunki i o różnej etiologii (IBD, IBS-D, infekcyjna, podróżnych). Regulacja zaburzeń czynnościowych jest związana z obniżeniem wrażliwości receptorów jelitowych, na skutek czego spada amplituda ciśnienia śródjelitowego, poprawia się kurczliwość mięśniówki okrężnej, neuroprzekaźnictwo, a pobudzenie receptorów nocyceptywnych i neuronów jelitowych przekłada się na zmniejszenie bólu trzewnego [2, 8, 12, 13].
Na uwagę zasługuje opisywany efekt przeciwnowotworowy uzyskany poprzez indukcję apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki). Wysokie stężenia maślanu mogą hamować zarówno wczesne, jak i późne etapy onkogenezy poprzez kontrolę transkrypcji, ekspresji i aktywacji kluczowych białek uruchamiających kaskadę apoptotyczną. Efekt ten jest szczególnie widoczny w odniesieniu do komórek nowotworowych, ale wywołuje go jedynie maślan. Nazwa się go „paradoksem maślanu”, ponieważ zarówno aktywuje proliferację prawidłowych komórek śluzówki jelita, jak i blokuje wzrost i namnażanie komórek nowotworowych. Ów paradoks dotyczy także innych nowotworów, np. raka piersi, nerki, trzustki czy linii białaczkowych, jednak zjawisko to wymaga dalszych badań [2, 14].

Wskazania do suplementacji maślanem

Maślan ma wielokierunkowe działanie i szeroki wpływ na procesy zapalne, regulujące, troficzne i czynnościowe. Z tego powodu wskazania do jego stosowania zarówno profilaktycznego, jak i wspomagającego terapię podstawową są dość liczne i obejmują:
• choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) – z racji działania przeciwzapalnego, przeciwbiegunkowego i troficznego zarówno w zakresie zaostrzenia, jak i remisji,
• biegunki o każdej etiologii, zarówno w chorobach zapalnych (IBD), jak i czynnościowych jelit (IBS-D), biegunki podróżnych, poinfekcyjne,
• uchyłkowatość jelita grubego,
• zaburzenia czynności motorycznej jelita grubego,
• zespoły poresekcyjne, w tym po zabiegach operacyjnych w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (kolektomia), w zapaleniu zbiornika (pauchitis), diversion colitis – czasowe wyłączenie odcinka jelita (np. po zabiegu Hartmanna) z wyłonieniem stomii jedno- lub dwulufowej,
• stan po radioterapii prostaty, macicy czy narządów miednicy małej [2, 5, 6, 15].

Bezpieczeństwo stosowania kwasu masłowego

Przedawkowanie kwasu masłowego jest niemożliwe, ponieważ jest to substancja naturalna, produkowana w naszych jelitach. Aktualne dane literaturowe nie dostarczają danych odnoszących się do dawki toksycznej u ludzi. Badania prowadzono na szczurach i myszach, gdzie LD 50 u szczurów przekraczało 2000 mg/kg m.c., a u myszy po podaniu dootrzewnowym wynosiło 657 mg/kg m.c., co nie stwarza ryzyka toksyczności u ludzi. Co prawda w dwóch badaniach na szczurach po podaniu doodbytniczym stwierdzono zwiększoną wrażliwość trzewną okrężnicy, jednak działanie to nie zostało do chwili obecnej potwierdzone u ludzi [16].
Właściwości farmakokinetyczne kwasu masłowego mają istotny wpływ na jego działanie. Jest on dość nietrwały, cechuje się szybkim metabolizmem, co może utrudniać dotarcie do miejsca docelowego, a jego zapach jest często odczuwany przez pacjentów jako przykry. Z tego powodu preparaty kwasu masłowego, aby były skuteczne, muszą być chronione w przewodzie pokarmowym, tak by nie uległy rozkładowi przed dotarciem do miejsca działania, co jest zależne również od pH treści jelita [17]. Na rynku dostępne są różne postacie doustne maślanu, np. forma granulacji i mikrootoczkowana. Zwiększa to skuteczność działania preparatu, ponieważ chroni maślan sodu przed enzymami trawiennymi górnego odcinka przewodu pokarmowego i pozwala na jego skuteczne dostarczenie do jelit. Skład granulatu jest tak dobrany, aby proces uwalniania maślanu sodu odbywał się stopniowo, na całej długości jelita cienkiego i grubego. Substancja czynna jest zazwyczaj zamknięta w peletkach pokrytych otoczką lipidową lub umieszczonych w kapsułce z hydroksypropylometylocelulozy albo formowana jako tabletka. Ponadto preparat jest dobrze tolerowany, nie występują nieprzyjemne odbijania o smaku zjełczałego tłuszczu, nieakceptowane przez pacjentów. Inną formą są tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu dzięki budowie matrycowej otoczki dojelitowej rozpuszczalnej w określonych warunkach fizykochemicznych otoczenia. Dla osiągnięcia maksymalnego zasięgu w przewodzie pokarmowym i efektu leczniczego z zachowaniem wartości metabolicznych równie ważna jest postać chemiczna. Badania wykazały, że najsilniejsze działanie mają sole sodowe kwasu masłowego, które redukują poziom IL-8 i blokują kaskadę cytokin prozapalnych [18]. Efekt biologiczny i skuteczność są tym większe, im wyższa dawka maślanu w preparacie. Równie ważna jest zawartość substancji dodatkowych, np. utwardzonego tłuszczu palmowego obecnego w niektórych suplementach z maślanem, który poza szkodliwymi izomerami trans zawiera duże ilości nasyconych kwasów tłuszczowych i glicydol – związek o wykazanym działaniu rakotwórczym i genotoksycznym w badaniach na zwierzętach. Podobny efekt wywiera dodatek dwutlenku tytanu zwiększający ryzyko genotoksyczności, dlatego tak ważny jest dobór odpowiedniego preparatu kwasu masłowego w suplementacji [19, 20].
Ciekawym rozwiazaniem w leczeniu miejscowym zmian w odbytnicy i tkankach otaczających jest podawanie SCFA w postaci czopków i wlewek doodbytniczych. Prawdopodobnie mają one korzystny wpływ na poprawę mikrokrążenia i trofikę śluzówki jelita, a co za tym idzie – przyspieszenie gojenia zmian zapalnych (nadżerki, owrzodzenia, popromienne ubytki śluzówki) i poprawę kliniczną, endoskopową i histologiczną, co potwierdzono w badaniach [21]. Możliwe, że podaż maślanu przekraczająca stężenia fizjologiczne pozwala poprawić procesy oksydacji, dzięki czemu uzyskuje się wspomniane efekty. Ponadto zwiększa syntezę śluzu zapewniającego integralność bariery krew-jelito i tym samym działa ochronnie [21, 22].

Podsumowanie

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, szczególnie kwas masłowy, mają szeroki zakres działania w zakresie przewodu pokarmowego. Wykazują efekt przeciwzapalny, troficzny, regenerujący, metaboliczny i wciąż badany efekt przeciwnowotworowy. Wszystko to sprawia, że mogą być wykorzystywane jako naturalny i bezpieczny produkt działający profilaktycznie i wspomagająco w leczeniu podstawowym przewlekłych chorób zapalnych jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), a także we wspomaganiu utrzymania ich remisji. Są stosowane w łagodzeniu objawów zapalnych, biegunek (w tym biegunki podróżnych) i zaparć związanych z zaburzeniami czynnościowymi jelita o typie zespołu jelita drażliwego (irritable bowel syndrome – IBS), ostrych infekcji żołądkowo-jelitowych, zmian popromiennych, stanów zapalnych poresekcyjnych i w pętlach jelitowych z wyłączenia. Kwas masłowy stanowi cenny dodatek do terapii podstawowej wielu chorób przewodu pokarmowego.

Piśmiennictwo