Use of hemp extracts rich in THC and CBD in the chronic pain management

WSTĘP

Konopie indyjskie są na całym świecie coraz częściej postrzegane w wielu gałęziach przemysłu (m.in. papierniczym, tekstylnym, okrętowym, farmaceutycznym) jako rośliny o dużym potencjale, legalizowane do użytku medycznego, a ich stosowanie w celu rekreacyjnym jest dekryminalizowane. Wzbudzają zainteresowanie badaczy i profesjonalistów z zakresu ochrony zdrowia, a setki tysięcy pacjentów są aktualnie nimi leczone [1, 2]. Powodem ich stosowania jest ból, będący jedną z najczęściej zgłaszanych dolegliwości. Wskazują na to zarówno obserwacje terapeutów, jak i dane przekazywane przez pacjentów [3–6]. Innymi często deklarowanymi przez pacjentów objawami skłaniającymi do przyjmowania kannabinoidów, także z historycznego punktu widzenia, są stany lub choroby zapalne, wzmożone napięcie mięśni, lęk i objawy depresji [6–8].
Poza suszem z kwiatów konopi zawierających 9-tetrahydrokannabinol (THC) coraz częściej rozważa się wprowadzanie do przewlekłej terapii doustnych ekstraktów olejowych. To wygodna droga podania THC, w szczególności dla pacjentów, u których droga wziewna w formie waporyzacji jest ograniczona czy nawet niemożliwa (choroby płuc, trudności w obsłudze i użyciu waporyzatora, napady kaszlu, całkowity brak współpracy ze strony pacjenta, indywidualne preferencje).
Podejmowano już też próby wykorzystania cytotoksycznego działania preparatów THC oraz kannabidiolu (CBD) w stosunku do linii komórek nowotoworowych. W baniach in vitro wykazano, że czysty CBD jest bardzo często równie lub bardziej skuteczny niż ekstrakty z CBD, podczas gdy czysty THC jest często mniej skuteczny niż ekstrakty bogate w THC [9]. Taką obserwację może tłumaczyć fakt, że THC w połączeniu z niektórymi terpenami występującymi w konopiach aktywuje receptor CB1 znacznie silnej (efekt synergistyczny) niż pojedyncze składniki podawane oddzielnie [10]. Aktywacja receptorów CB1 moduluje progi nocycepcji oraz wywołuje wiele efektów biologicznych poprzez regulację równowagi między neuroprzekaźnikami pobudzającymi i hamującymi – odpowiednio glutaminianem i GABA [11]. Dzięki zdolności do zmniejszania presynaptycznego uwalniania glutaminianu osiągnięto zmniejszenie spastyczności u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM). Przeglądy systematyczne stworzone na podstawie randomizowanych badań klinicznych donoszą, że doustne podawanie ekstraktu z konopi, THC i nabiksimoli zmniejsza napięcia mięśni zgłaszane przez pacjentów cierpiących na SM [12].

BÓL PRZEWLEKŁY A KANNABINOIDY

Przewlekły ból dotyka blisko 2 mld ludzi na całym świecie i jest przyczyną upośledzenia funkcji fizycznych i emocjonalnych, ograniczenia uczestnictwa w życiu społecznym i zawodowym oraz niższej jakości życia [13–17]. U pacjentów z przewlekłym bólem leczenie kannabinoidami bogatymi w THC wiąże się z poprawą kontroli bólu, jakości życia, funkcjonowania i zmniejszonym zapotrzebowaniem na analgezję opioidową [18–25]. Pomimo zwiększonego globalnego stosowania kannabinoidów w leczeniu bólu, systematyczne przeglądy i metaanalizy donoszą rozbieżnie o niskim lub istotnym poziomie dowodów na poparcie stosowania konopi indyjskich i kannabinoidów w leczeniu bólu przewlekłego [20, 21, 25–29].
Opisywana niska jakość dowodów na efektywność konopi może mieć podłoże w ograniczonej dostępności produktów badawczych ze względu na status prawny, braku standaryzacji produktów z konopi indyjskich, m.in. dotyczących drogi podawania produktu, stosowania dawek oraz ich zmiany w trakcie leczenia, a także nadmiernym nacisku na wyniki w celu określenia skuteczności kontroli bólu. Ponadto, nieracjonalne wydaje się ocenianie parametrów klinicznych kannabinoidów syntetycznych i niesyntetycznych (pochodzenia naturalnego), zestawiając leki (np. Sativex®) z ekstraktami (często full-spectrum) z suszu kwiatów konopi, nie uwzględniając przy tym w badaniach alternatywnych sposobów aplikacji, np. drogą waporyzacji [17, 30, 31]. Co więcej, kannabinoidy pochodzenia naturalnego w porównaniu z syntetycznymi wykazują większe bezpieczeństwo stosowania. Badania z użyciem syntetycznych kannabinoidów charakteryzowały się większym ryzykiem działań ubocznych ze strony układu krążenia oraz oddechowego, a także występowaniem lęku, pobudzenia czy myśli samobójczych [32]. Warto zaznaczyć, że obserwowany jest stały wzrost stężeń THC i CBD w preparatach przyjmowanych przez pacjentów w ostatnich dekadach [33, 34].
Wyniki przeglądów systematycznych i metaanalizy sugerują, iż dodanie kannabinoidów do opioidów w leczeniu bólu przewlekłego u chorych na nowotwory nie zmniejsza natężenia bólu [30]. Niektóre opracowania nie zalecają stosowania kannabinoidów z uwagi na potencjalną szkodliwość i możliwe objawy niepożądane [30, 31]. Pomimo niskiego lub umiarkowanego poziomu dowodów, pacjenci są jednak leczeni konopiami na całym świecie. Co więcej, 25–40% chorych na nowotwory złośliwe korzysta z kananbinoidów z różnych źródeł, a główne wskazania to ból i lęk. Wybierają kannabinoidy, szukając mniej toksycznych form leczenia w obawie przed długotrwałym stosowaniem analgetyków opioidowych lub stosowaniem ich w wysokich dawkach. Pacjenci często sami podkreślają, że jest to potrzeba kontroli nad własnym życiem i zdrowiem, uczestniczenia w podejmowanych decyzjach (także zdrowotnych i terapeutycznych), możliwość kontynuacji zainteresowań, zachowania kontaktu z bliskimi, a także w obawie przed uzależnieniem (opioidofobia) [35–38].
Niewiele badań dotyczyło jednak biologicznych korzyści płynących z pełnego spektrum ekstraktu z konopi indyjskich. Potencjalne korzyści zdrowotne konopi przypisuje się THC i CBD. Biorąc pod uwagę, że konopie indyjskie zawierać mogą dużą ilość różnych kannabinoidów wraz z wieloma innymi substancjami mającymi znaczenie kliniczne, jak np. terpeny, należy przypuszczać, że mogą one być w wybranych sytuacjach bardzo skuteczne [39–42].
Dlatego też brak randomizowanych badań kontrolnych w połączeniu z praktyką, w której pacjenci otrzymują aktywny farmaceutycznie lek, tworzy nietypowy scenariusz kliniczny, który wymaga fachowych wskazówek od doświadczonych klinicystów, jak bezpiecznie i skutecznie dawkować kannabinoidy, a szczególnie THC.

PRAKTYCZNE ASPEKTY UŻYCIA EKSTRAKTÓW

Zastosowanie kannabinoidów w leczeniu bólu przewlekłego

W leczeniu bólu przewlekłego można rozważyć kannabinoidy w przypadku, kiedy standardowe metody leczenia (farmakologiczne i niefarmakologiczne) nie przyniosły zadowalających efektów prowadzonej terapii lub stosowane leki powodują nieakceptowalne przez pacjenta objawy uboczne (ryc. 1). Należy pamiętać, że kannabinoidy, a szczególnie THC, nie stanowią leczenia pierwszego wyboru – często jest to kolejna, zwykle trzecia lub czwarta linia leczenia. Najczęściej kannabinoidy dodaje się do stosowanych wcześniej analgetyków i koanalgetyków, co daje możliwość ograniczenia ich dawek lub w wybranych przypadkach całkowite odstawienie. Rzadko zatem kanabinoidy stosowane są w monoterapii i nie jest to powszechnie zalecana praktyka [29, 43–47].

Ekstrakty z konopi

W celu przygotowania ekstraktów stosuje się wiele metod suszenia oraz ekstrakcji roślin, a każda z nich ma wady i zalety. Mając do przygotowania określony produkt końcowy, powinno się dobrać najbardziej optymalną technikę suszenia i ekstrakcji [48]. Jako kluczowe w efektywności pozyskiwania bioaktywnych substancji z roślin wymieniane są: rodzaj materiału roślinnego, techniki oraz czas ekstrakcji, rozpuszczalniki, pH, temperatura, ciśnienie i stosunek materiału do rozpuszczalnika. Powszechnymi metodami ekstrakcji stosowanych w przemyśle konopi indyjskich są między innymi: ekstrakcja cieczą pod ciśnieniem (etanolem), ekstrakcja wspomagana mikrofalami, ekstrakcja nadkrytycznym CO2 czy ekstrakcja wspomagana enzymami [49]. Istnieje wiele nierozwiązanych kwestii w celu określenia najbardziej wydajnej metody ekstrakcji. W tym celu należy zaprojektować i przeprowadzić kolejne badania [48].
Ekstrakty, szczególnie z zawartością THC, osiągają efekt analgetyczny w zależności od tego, czy aplikowane były na błonę śluzową jamy ustnej, czy zostały połknięte. Po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej efekt może pojawić się już po kilku minutach (do 30 minut), a po połknięciu dopiero po upływie 60–90 minut. Efekt analgetyczny po przyjęciu doustnym utrzymuje się średnio 8–12 godzin (tab. 1) [13, 50, 51]. Przy wyborze ekstraktów terapię rozpoczynamy zwykle od pojedynczej dawki testowej, następnie można zwiększyć do dwóch zazwyczaj równych dawek. Jeśli dolegliwości bólowe są nasilone bardziej w ciągu dnia, można podobnie jak w przypadku opioidów ustalić dawkowanie uwzględniające indywidualne potrzeby pacjenta. W przypadku kiedy obserwuje się nawrót dolegliwości bólowych przed podaniem kolejnej dawki, należy rozważyć, zwłaszcza w okresie miareczkowania, zwiększenie stosowanych dawek lub skrócić odstępy pomiędzy dawkami do 8 godzin.
Podobna do opioidów jest zasada miareczkowania start low, go slow, co oznacza, że zaczynamy od bardzo małych dawek i stopniowo, powoli je zwiększamy w celu ustalenia najmniejszej skutecznej dawki kannabinoidu. W okresie miareczkowania rekomenduje się wizyty kontrolne co 2–4 tygodnie. Po ustaleniu skutecznej dawki zaleca się kontrolę co 3 miesiące, chyba że pacjent wymaga częstszego monitorowania [17].

Protokoły leczenia bólu przewlekłego

Dwudziestu światowych ekspertów z dziewięciu krajów opracowało oparte na konsensusie zalecenia dotyczące dawkowania i podawania kannabinoidów pacjentom z bólem przewlekłym, korzystając z wieloetapowego zmodyfikowanego procesu Delphi. Preparaty zawierające kannabinoidy (CBD, THC, CBD/THC) mogą być rozważane u pacjentów doświadczających bólu neuropatycznego, zapalnego, nocyplastycznego i mieszanego [17].
Na podstawie powyższego konsensusu opracowano trzy protokoły leczenia bólu przewlekłego.
Protokół rutynowy
Klinicysta rozpoczyna stosowanie u pacjenta odmiany z przewagą CBD w dawce 5 mg CBD 2× dziennie i miareczkuje dawkę z przewagą CBD o 10 mg co 2 do 3 dni tak długo, aż pacjent osiągnie swoje cele (tab. 2) lub do 40 mg/dobę.
Przy dawce z dominacją CBD wynoszącej 40 mg/dobę klinicyści mogą rozważyć dodanie THC w dawce 2,5 mg i miareczkować o 2,5 mg co 2–7 dni, aż do maksymalnej dziennej dawki 40 mg/dobę THC.
Zaleca się zasięgnięcie porady eksperta, jeśli rozważa się przekroczenie 40 mg THC na dobę (ryc. 2).
Konserwatywny protokół
Knicysta rozpoczyna leczenie pacjenta odmianą z przewagą CBD w dawce 5 mg 1× na dobę i miareczkuje dawkę z przewagą CBD o 10 mg co 2 do 3 dni, aż pacjent osiągnie swoje cele lub do 40 mg/dobę.
Przy dawce dominującej CBD wynoszącej 40 mg/dobę, klinicyści mogą rozważyć dodanie THC w dawce 1 mg/dobę i miareczkować o 1 mg co 7 dni, aż do maksymalnej dziennej dawki 40 mg/dobę THC.
Zaleca się zasięgnięcie porady eksperta, jeśli rozważa się przekroczenie 40 mg THC na dobę (ryc. 3).
Szybki protokół Pacjent powinien zacząć od zbilansowanego produktu THC/CBD1 zawierającego 2,5–5 mg każdego kannabinoidu podawanego 1 lub 2dziennie i zwiększać dawkę co 2–3 dni o 2,5–5 mg każdego kannabinoidu dziennie, aż do osiągnięcia celów pacjenta lub do 40 mg THC (ryc. 4).
Przy podjęciu leczenia zbilansowanym produktem THC/CBD 2 × 1 dziennie bardziej odpowiednie do rozważenia byłyby na początek niższe dawki obu kannabinoidów. Zaleca się także poradę eksperta przy osiągnięciu dobowej dawki 40 mg THC.
Biorąc pod uwagę leczenie pacjentów z bólem neuropatycznym lub komponentem neuropatycznym bólu, produkty zawierające THC mogą być bardziej odpowiednie [43, 53–58].
Protokół szybkiego leczenia można rozważyć w przypadku pacjentów wymagających pilnego leczenia silnego bólu, objętych opieką paliatywną oraz tych, którzy wcześniej używali konopi indyjskich (non-cannabinoid naïve). W przypadku pacjentów objętych opieką paliatywną zaleca się ostrożność przy wyborze protokołu leczenia preparatami bogatymi w THC, ponieważ chorzy z tej populacji mogą charakteryzować się większym osłabieniem (ang. cancer- related fatigue) i wyższym ryzykiem majaczenia, co sugeruje skorzystanie z podejścia zachowawczego jak u pacjenta, który podczas terapii nie stosował konopi bogatych w THC (cannabinoid naïve).

Inne kannabinoidy w ekstraktach

Spośród pozostałych kannabinoidów zawartych w konopiach i występujących w ekstraktach (olejach) na uwagę zasługuje kannabigerol (CBG). W badaniach wykazano, że CBG posiada potencjał w leczeniu bólu, charakteryzuje się silniejszym działaniem antynocyceptywnym niż CBD w bólu zapalnym oraz w przypadku bólu neuropatycznego. Ponadto, CBG prezentuje silnie działanie przeciwzapalne. Efekt przeciwbólowy CBG osiągany jest poprzez powinowactwo z receptorami TRPV1 oraz CB2, a także możliwe pośrednictwo w uwalnianiu -endorfiny [59–61].

Kannabinoidy na bóle przebijające

W przypadku występowania bólu przebijającego można rozważyć ze względu na szybszy początek i krótki czas działania waporyzację szuszu z kwiatów konopi [62]. Jest to preferowany sposób podawania w przeciwieństwie do palenia lub waporyzacji ekstraktów z konopi indyjskich w elektronicznych papierosach (e-vaping), które stanowią zagrożenie dla stanu zdrowia.
W przypadku stosowania konopi w leczeniu bólu przebijającego zrównoważony THC/CBD lub produkt z przewagą THC może być stosowany w razie potrzeby. Lekarze mogą również wziąć pod uwagę fakt, że ból przebijający można stłumić poprzez zwiększenie dawki lub częstotliwości doustnego leczenia THC w postaci ekstraktów [17].
Palenie, w przeciwieństwie do waporyzacji suszu, wiąże się z występowaniem zapalenia dróg oddechowych, a przewlekli palacze konopi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zapalenia oskrzeli, infekcji dróg oddechowych i zapalenia płuc [63–65].
Należy mieć świadomość, że e-wapowanie produktów zawierających THC wiąże się ze stosunkowo nową, ale poważną chorobą płuc znaną jako uszkodzenie płuc związane z używaniem e-papierosów lub produktów do wapowania (ang. e-cigarette or vaping-associated lung injury – EVALI). Potwierdzono, że za uszkodzenia płuc wynikające z używania e-papierosów odpowiada octan witaminy E – octan tokoferolu. Jest on zwykle stosowany jako suplement lub w aplikacji na skórę i zwykle nie powoduje działań niepożądanych. Jednak badania sugerują, że wdychanie octanu witaminy E może być szkodliwe dla płuc [66–68], dlatego warto sprawdzić skład e-vapów lub skierować pytanie do producenta, czy produkty zawierają octan tokoferolu.

Implikacje terapeutyczne i interakcje z lekami

Należy zawsze wziąć pod uwagę interakcje kannabinoidów z stosowanymi lekami. THC jest substratem CYP3A4 i CYP2C9, podczas gdy CBD jest substratem CYP3A4 i CYP2C19 [69]. CBD i THC mogą również hamować lub stymulować transporter leków P-glikoproteinę [69–71]. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabinoidów z antykoagulantami (rywaroksaban, warfaryna), lekami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. klopidogrel) oraz środkami immunoterapeutycznymi (m.in. terapiach onkologicznych). Kannabinoidy wpływają również na efekt analgetyczny stosowanych opioidów – nasilają działanie morfiny, oksykodonu, buprenorfiny i metadonu [17, 19, 37, 72, 73].

Jak poprawnie wystawić receptę

Z dniem 1 listopada 2023 r. weszły w życie nowe przepisy: art. 95b ust. 1a Ustawy z dnia 6 września 2001 r. – prawo farmaceutyczne, wprowadzające wymagania w zakresie wystawiania i realizacji recept na określone środki odurzające lub substancje psychotropowe [74]. Są one obecnie dostępne wyłącznie w formie elektronicznej. To wynik nowych przepisów, które eliminują możliwość wystawiania recept papierowych na tego rodzaju leki.
W Polsce konopie bogate w THC zarejestrowane są jako surowiec farmaceutyczny (susz, ekstrakt) do sporządzania leków recepturowych, np. w postaci standaryzowanego ekstraktu olejowego z kwiatów Cannabis sativa oraz Cannabis indica.
W przypadku e-recept w programach do wystawiania elektronicznych dokumentów należy wybrać kategorię recepty – Rpw lek recepturowy (lek robiony). E-recepta musi zawierać całkowitą ilość przepisanej substancji wyrażoną liczbowo oraz ilość środka odurzającego wyrażoną liczbą. Należy także jasno określić dawkowanie z podaniem wielkości dawki. I tak dla ekstraktów olejowych to mg THC, np. 2  10 mg. Można przy dawkowaniu lub w uwagach dla farmaceuty podać informację zrozumiałą dla pacjenta, np. 2  2 krople. W przypadku suszu z kwiatów konopi do waporyzacji należy podać w dawkowaniu ilość/wagę suszu, a nie liczbę wdechów, np. 3  0,1 g. Wypisana ilość przypisywanej substancji nie powinna przekraczać zapotrzebowania pacjenta na więcej niż 90 dni. Na jednej recepcie można przepisać tylko jeden lek.
Obecnie w Polsce można skorzystać z gotowych (butelkowanych) ekstraktów z konopi, np. o 2% stężeniu THC, który w prosty sposób wykorzystuje się do miareczkowania w poszukiwaniu najmniejszej skutecznej dawki tego kannabinoidu. O dostępność gotowych ekstraktów w różnych stężeniach procentowych warto zapytać w aptece, która posiada dział recepturowy i prowadzi obrót tymi surowcami/lekami robionymi. Można też w wybranych aptekach na terenie kraju z wskazanego przez lekarza suszu (odmiana, skład terpenowy) pozyskać ekstrakt o określonym stężeniu procentowym z uwzględnieniem indywidualnego dawkowania.

PODSUMOWANIE

Włączenie kannabinoidów do terapii bólu przewlekłego możemy rozważyć u pacjentów już leczonych przeciwbólowo lub u chorych, którzy chcieliby spróbować tych preparatów w aktualnie prowadzonym leczeniu. Przed wprowadzeniem takiego ekstraktu, a w szczególności produktu z zawartością THC, należy postępować według podstawowych i prostych zasad. W artykule przedstawiono opracowane i oparte na konsensusie ekspertów (przy użyciu zmodyfikowanego procesu Delphi) zalecenia dotyczące sposobu dawkowania i podawania kannabinoidów w leczeniu pacjentów z bólem przewlekłym. Na podstawie wywiadu, badania oraz po przeanalizowaniu potencjalnych przeciwwskazań należy według zasady start low, go slow wprowadzać CBD lub THC do terapii. Właściwa edukacja odnośnie do stosowania THC w postaci ekstraktów, a także komunikacja z pacjentem mogą mieć kluczowe znaczenie w nastawieniu do terapii, co nierzadko przekłada się na jej powodzenie. Kontrola podczas miareczkowania, a następnie przy kontynuacji terapii zapewni pacjentowi komfort i bezpieczeństwo.
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO