Use of high doses of oxycodone-naloxone combination in the treatment of pain in patients with advanced cancer suffering from opioid bowel dysfunction (OBD) – case reports

WSTĘP

W leczeniu przewlekłego bólu u pacjentów z chorobą nowotworową zaleca się stosowanie schematu trzystopniowej drabiny analgetycznej, wprowadzonej przez WHO [1, 2]. Zgodnie z jej zasadami w przypadku średnio nasilonego oraz silnego bólu należy zastosować słabe bądź silne leki opioidowe podawane najmniej inwazyjną drogą [3]. Przewlekła terapia lekami opioidowymi może się wiązać z wystąpieniem licznych działań niepożądanych, takich jak hiperalgezja, rozwój tolerancji na opioidy, zaburzenia rytmu serca i depresja. Jednak najczęstszym działaniem niepożądanym zwiazanym ze stosowaniem leków opioidowych w przewlekłej terapii bólu są poopioidowe zaburzenia jelitowe (opioid bowel dysfunction – OBD). Występują one w ponad 70% przypadków [4, 5]. Do grupy tych zaburzeń należą mało charakterystyczne objawy, takie jak: refluks żołądkowo-jelitowy, utrata apetytu, wzdęcia czy bóle brzucha, a także najbardziej typowe po leczeniu opioidami – zaparcia [6]. Poopioidowe zaburzenia jelitowe stanowią poważny i szczególnie uciążliwy problem dla pacjentów, ponieważ w przeciwieństwie do większości pozostałych działań niepożądanych opioidów zaparcia nie mają tendencji do ustępowania wraz z czasem trwania terapii i prowadzą do znaczącego spadku jakości życia deklarowanego przez 80% pacjentów [7, 8]. Profilaktyka i leczenie OBD są nieodłącznym elementem przewlekłej terapii opioidowej i powinny być wprowadzane od samego początku terapii [9]. Jedną z najnowszych metod profilaktyki OBD jest wprowadzenie do terapii bólu preparatu złożonego z opioidowego leku przeciwbólowego i antagonisty receptora opioidowego. Autorzy prezentują opisy przypadków, w których z powodzeniem zamieniono dotychczasową monoterapię opioidową na preparat złożony oksykodonu z naloksonem, dzięki czemu możliwe było ustalenie skutecznej terapii przeciwbólowej oraz eliminacja działań niepożądanych OBD utrzymujących się w monoterapii mimo stosowanej profilaktyki przeciwzaparciowej.

OPIS PRZYPADKU 1

Sześćdziesięciotrzyletni pacjent z rozpoznaną 5 lat temu chorobą nowotworową gruczołu krokowego i przerzutami do kości zgłosił się na oddział opieki paliatywnej w celu optymalizacji leczenia przeciwbólowego w związku z nasileniem dolegliwości. Dodatkowo pacjent był leczony z powodu astmy oskrzelowej oraz przewlekłej niewydolności krążenia. Z wywiadu: pacjent przeszedł radykalną prostatektomię, a następnie adjuwantową hormonoterapię. Rozpoznanie potwierdzono w wyniku pooperacyjnego badania histopatologicznego – adenocarcinoma, 3 + 4 w skali Gleasona. Po 2 latach od momentu rozpoznania choroby nowotworowej doszło do patologicznego złamania szyjki lewej kości udowej. W trakcie dalszej diagnostyki stwierdzono liczne przerzuty do kości kręgosłupa i żeber. Wykonano endoprotezoplastykę stawu biodrowego lewego, co umożliwiło choremu samodzielne poruszanie się, jednakże bóle utrzymywały się nadal. W trakcie ustalania terapii przeciwbólowej stosowano początkowo niesteroidowe leki przeciwzapalne, jednak z powodu niewystarczającej kontroli bólu włączono tramadol, a następnie silne leki opioidowe. Miareczkując dawkę ostateczną, ustalono dawkę plastrów fentanylu na 75 g/godz. – uzyskując dobrą kontrolę bólu NRS 2 (Numerical Rating Scale). W wyniku zastosowanej terapii po 2 tygodniach pojawiły się jednak silne odczyny zapalne w miejscach naklejania plastrów. W związku z tym leczenie zmieniono na oksykodon w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W wyniku miareczkowania ostateczna dawka została ustalona na 80 mg oksykodonu co 12 godzin. Była to dawka, dzięki której otrzymano dobrą kontrolę bólu NRS 2. Po ok. miesiącu trwania terapii u chorego wystąpiły silne bóle brzucha, wzdęcia, okresowe nudności i wymioty. Stwierdzono przewlekłe zaparcia i dysfunkcję jelit, które prawdopodobnie były wynikiem prowadzonej terapii opioidowej. Chory stosował leki osmotycznie czynne, bisakodyl oraz inne preparaty przeciw zaparciom o charakterze ziołowym, jednak dopiero wlewy doodbytnicze umożliwiły pełne wypróżnienie. Wskaźnik czynności jelit (bowel function index – BFI) określono na 6,3 pkt. W dniu przyjęcia na oddział stwierdzono w badaniu per rectum liczne twarde masy kałowe w bańce odbytnicy. Pomimo ich usunięcia objawy dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, nasilony ból oraz wzdęcia nadal się utrzymywały. W związku z utrzymywaniem się negatywnych objawów OBD zamieniono monoterapię oksykodonem w dawce 160 mg na dobę na równorzędną dawkę preparatu złożonego: oksykodonu z naloksonem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, uzyskując dobrą kontrolę bólu NRS 2. Po włączeniu tej terapii początkowo pojawiły się luźne stolce, które po 2 dniach ustąpiły samoistnie. Po kilku dniach bóle brzucha i wzdęcia ustąpiły, wypróżnienia ustabilizowały się – do 3 wypróżnień na tydzień bez stosowania leków stymulujących wypróżnienia. Poprawiło to znacznie jakość życia chorego, nie było dalszej potrzeby hospitalizacji. Pacjent przyjmuje od 4 miesięcy lek złożony o przedłużonym działaniu w formie tabletek w dawce 80 mg oksykodonu z 40 mg naloksonu stosowanych co 12 godzin, uzyskując zadowalającą kontrolę bólu NRS 2, regularne wypróżnienia (BFI 2,3) i zadowalającą jakość życia ocenioną w skali ESAS (Edmonton Symptom Assessment System) na 35 (przy przyjęciu 58).

OPIS PRZYPADKU 2

Pacjentka, lat 59, z rozpoznaną chorobą nowotworową gruczołu piersiowego lewego w 2004 r., została przyjęta na oddział opieki paliatywnej w celu optymalizacji leczenia przeciwbólowego oraz eliminacji działań niepożądanych dotychczasowej terapii. Chora leczona radykalnie – lewostronna mastektomia oraz chemioradioterapia adjuwantowa. W badaniu histopatologicznym stwierdzono: carcinoma ductale invasivum. W 2016 r. zdiagnozowano u pacjentki przerzuty do kości kręgosłupa. Zastosowano radioterapię oraz wlewy dożylne bisfosfonianów co 4 tygodnie. Mimo tego leczenia pacjentka skarżyła się na narastające dolegliwości bólowe. Włączono terapię przeciwbólową w postaci słabego opioidu – tramadolu podawanego doustnie. Z powodu niewystarczającej kontroli bólu włączono lek z trzeciego stopnia drabiny analgetycznej – morfinę – ustalając ostateczną dawkę na 200 mg na dobę. W momencie przyjęcia na oddział opieki paliatywnej pacjentka przyjmowała 200 mg morfiny na dobę w dwóch dawkach podzielonych w formie tabletek, a także pregabalinę w tabletkach 300 mg na dobę w dwóch dawkach, z powodu bólu o charakterze neuropatycznym. Doraźnie stosowała też niesteroidowe leki przeciwzapalne.
W wyniku zebranego wywiadu i badania fizykalnego stwierdzono objawy OBD: bóle brzucha, nudności, brak apetytu, a także uciążliwe zaparcia stolca utrzymujące się od 3 miesięcy. Wypróżnienia występowały wyłącznie po wlewach doodbytniczych wykonywanych raz w tygodniu, pomimo stosowania przez pacjentkę leków osmotycznie czynnych oraz środków pobudzających motorykę jelit. Zmieniono preparat morfiny na lek złożony oksykodonu z naloksonem: początkowo w dawce 100 mg oksykodonu i 50 mg naloksonu na dobę w dwóch dawkach podzielonych, którą następnie zwiększono odpowiednio do 120 mg i 60 mg w dwóch dawkach co 12 godzin. Utrzymano również stosowanie pregabaliny w niezmienionej dawce. W wyniku wprowadzonego leczenia uzyskano dobrą kontrolę bólu bez konieczności przyjmowania krótko działających opioidowych leków przeciwbólowych, a także poprawę funkcji jelit – wypróżnienia bez konieczności stosowania wlewów doodbytniczych oraz leków przeciwzaparciowych. W skali BFI funkcję jelit oceniono na 2,7 przy wypisie pacjentki, co było znaczącą poprawą w porównaniu z oceną podczas przyjęcia na oddział – 6,0. Eliminacja działań niepożądanych terapii przeciwbólowej pozwoliła również na poprawę jakości życia pacjentki ocenionej w skali ESAS, która przy przyjęciu wyniosła 65, natomiast przy wypisie 45.

DYSKUSJA

Powyższe opisy przypadków ilustrują typowe problemy występujące podczas przewlekłej terapii dużymi dawkami opioidów. Badania potwierdzają istnienie korelacji pomiędzy całkowitą dawką przyjmowanego opioidu a stopniem nasilenia zaparć [10]. W związku z tym pacjenci przyjmujący duże dawki leków opioidowych należą do grupy szczególnie wysokiego ryzyka wystąpienia objawów OBD i muszą podlegać profilaktyce, kompleksowej ocenie oraz leczeniu tych objawów od samego początku terapii. Mechanizm powstawania poopioidowych zaparć i zaburzeń jelitowych (OBD) jest wiązany głównie z aktywacją obwodowych receptorów opioidowych  oraz  zlokalizowanych w przywspółczulnych splotach nerwowych przewodu pokarmowego. W wyniku aktywacji receptorów w splotach Auerbacha i Meissnera opróżnianie żołądka i pasaż treści jelitowej ulegają spowolnieniu, zwiększa się wchłanianie wody ze światła jelita, a napięcie zwieraczy wzrasta, co prowadzi do zalegania trudnych do wydalenia mas kałowych [11]. Zgodnie z zaleceniami Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej w celu przeciwdziałania objawom OBD zaleca się przestrzeganie odpowiedniej diety, aktywność fizyczną oraz stosowanie leków przeczyszczających – głównie środków osmotycznych i pobudzających motorykę jelit. W przypadku nieskuteczności powyższych metod stosuje się wlewy doodbytnicze lub ręczne wydobycie kamieni kałowych. Często w celu eliminacji objawów OBD stosuje się zmianę leku na inny opioid lub zmianę doustnej drogi podawania leku na drogę przezskórną lub pozajelitową [12]. Jednakże wszystkie opioidy prowadzą do wystąpienia objawów OBD, w tym również preparaty podawane drogą przezskórną i pozajelitową. Jedną z najnowszych i najskuteczniejszych metod zapobiegania OBD jest wprowadzenie do terapii bólu preparatów złożonych z opioidowych leków przeciwbólowych i antagonistów receptora opioidowego, np. preparatu złożonego oksykodonu z naloksonem w formie doustnej. Nalokson, który ma wyższe powinowactwo do receptorów opioidowych, blokuje obwodowe receptory opioidowe w jelicie, dzięki czemu przyjmowany z nim oksykodon, niedziałający na receptory w ścianie jelita, przez krwioobieg dociera do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie dzięki wysokiej biodostępności wywołuje efekt analgetyczny. Dodatkowo nalokson, dostając się za pośrednictwem żyły wrotnej do wątroby, ulega efektowi pierwszego przejścia oraz intensywnemu metabolizmowi (97%). W związku z tak niską biodostępnością jedynie nieznaczna ilość tego leku dostaje się do układu krążenia, dzięki czemu nie antagonizuje on działania analgetycznego wywołanego przez lek opioidowy na poziomie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) [13]. Ponadto oksykodon to lek opioidowy, który w znacznie mniejszym stopniu niż morfina wpływa na funkcje jelitowe. Z tego powodu połączenie oksykodonu z naloksonem coraz częściej staje się lekiem z wyboru u pacjentów, u których podczas terapii opioidowej pojawiły się trudne zaburzenia defekacji, niereagujące na konwencjonalne leki poprawiające wypróżnienia. Udowodniono, że stosunek oksykodonu do naloksonu wynoszący 2 : 1 w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zapewnia zmniejszenie częstości występowania objawów OBD o ponad 45% w porównaniu z monoterapią oksykodonem, zapewniając skuteczne działanie przeciwbólowe, przy dobrej tolerancji leczenia przez pacjentów z silnym bólem przewlekłym [14, 15]. W Polsce preparat złożony oksykodonu z naloksonem jest dostępny w tabletkach w maksymalnej dawce 40 mg : 20 mg. Jednakże badania potwierdzają możliwość stosowania tego leku w większych dawkach, nawet do 160 mg : 80 mg odpowiednio oksykodonu i naloksonu na dobę. Terapia taka jest skuteczna, ponieważ zapobiega zaburzeniom funkcji jelitowych, zachowuje wysoki profil bezpieczeństwa i zapewnia efektywną analgezję [16].
Autorzy w celu oceny czynności jelit wykorzystali kwestionariusz BFI, który jest prostym kwestionariuszem składającym się z trzech pytań: 1) nasilenie trudności z wypróżnieniem, 2) poczucie niepełnego wypróżnienia i 3) ocena zaparcia stolca. Chory odpowiada na pytanie, wybierając liczbę w numerycznej skali analogowej (NAS) od 0 do 10, gdzie 0 oznacza brak występowania objawu, a 10 objaw najbardziej nasilony, ocena odnosi się do ostatnich 7 dni. Zgodnie z zaleceniami Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej wartość średnia odpowiedzi powyżej 2,9 wskazuje na występowanie zaparcia stolca [12].
W obu prezentowanych przypadkach w terapii bólu stosowano duże dawki opioidów. Pomimo skutecznej analgezji wystąpiły działania niepożądane w postaci objawów OBD w sposób znaczący obniżające jakość życia pacjentów. Aby dokonać oceny zmian jakości życia pacjentów przed modyfikacją leczenia i po niej, zastosowano zmodyfikowany kwestionariusz. Składa się on ze skal, w których pacjent ocenia natężenie 11 objawów znacząco wpływających na jakość życia, w tym zaparć i wymiotów, w skali od 0 do 10 [12]. Zastosowanie terapii preparatem złożonym oksykodonu z naloksonem w przedstawionych przypadkach pozwoliło w krótkim czasie poprawić funkcję jelit pacjentów. Potwierdza to spadek wartości BFI występujący u obojga opisanych chorych po zamianie terapii na preparat złożony, w pierwszym przypadku z 6,3 do 2,3, w drugim z przypadku z 6,0 do 2,7. Zmiana terapii na preparat złożony doprowadziła również w obu opisanych przypadkach do znaczącego wzrostu jakości życia pacjentów wynikającej z ustąpienia objawów niepożądanych, przy zachowanej skutecznej analgezji. Potwierdza to wynik badania kwestionariuszem ESAS przeprowadzonego przed zmianą leczenia i po niej, który zmienił się dla przypadku pierwszego z 58 na 35, a dla przypadku drugiego z 67 na 45.
Podsumowując – na podstawie powyższych opisów przypadków można przyjąć, że zastosowanie preparatu złożonego oksykodonu z naloksonem jest efektywną i bezpieczną alternatywą w leczeniu bólu przewlekłego spowodowanego chorobą nowotworową i współistniejących zaburzeń funkcji jelit wywołanych lekami opioidowymi.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG i wsp. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007; 18: 1437-1449.
2. Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E i wsp. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7: vii139-154.
3. World Health Organization. Cancer Pain Relief (2nd ed). World Health Organization; Geneva 1996.
4. Lucero M, Von Scheele B, Blackard R i wsp. The incidence and impact of gastrointestinal adverse events (GIAEs) associated with opioid analgesic use: A review of the literature. J Pain 2006; 7: S89.
5. Sykes NP. The relationship between opioid use and laxative use in terminally ill cancer patients. Palliat Med 1998; 12: 375-382.
6. Villars P, Dodd M, West C i wsp. Differences in the prevalence and severity of side effects based on type of analgesic prescription in patients with chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage 2007; 33: 67-77.
7. Dennison C, Prasad M, Lloyd A i wsp. The health-related quality of life and economic burden of constipation. Pharmacoeconomics 2005; 23: 461-476.
8. Penning-van Beest FJ, van den Haak P, Klok RM i wsp. Quality of life in relation to constipation among opioid users. J Med Econ 2010; 13: 129-135.
9. Dzierżanowski T, Jarosz J. Zaparcia u chorych leczonych opioidami. Onkol Prakt Klin 2009; 5: 47-54.
10. Villars P, Dodd M, West C i wsp. Differences in the Prevalence and Severity of Side Effects Based on Type of Analgesic Prescription in Patients with Chronic Cancer Pain. J Pain Symptom Manage 2007; 33: 67-77.
11. Camilleri M. Opioid-induced constipation: challenges and therapeutic opportunities. Am J Gastroenterol 2011; 106: 835-842.
12. Leppert W, Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A i wsp. Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywnej – zalecenia Grupy Roboczej Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2009; 1: 1-8.
13. Smith K, Hopp M, Anderson BJ i wsp. Single and multiple dose pharmacokinetics evaluation of pxycodone and naloxone in an opioid agonist/antagonist prolong – release combination in heatlhy adult volunteers. Clin Therap 2008; 30: 2051-2068.
14. Löwenstein O, Leyendecker P, Lux EA i wsp. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysis of two randomized, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010; 10: 12.
15. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G i wsp. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012; 26: 50-60.
16. Amato F, Ceniti S, Mameli S i wsp. High dosage of a fixed combination oxycodone/naloxone prolonged release: efficacy and tolerability in patients with chronic cancer pain. Support Care Cancer 2017; 25: 3051-3058.