Use of loop diuretics in primary care

Wprowadzenie

Choroby układu krążenia wciąż stanowią główną przyczynę zgonów w państwach Unii Europejskiej, w tym w Polsce [1–3]. Do schorzeń sercowo-naczyniowych zaliczane są m.in.:
• miażdżycowe zwężenia naczyń krwionośnych (łac. atherosclerosis), w tym: tętnic wieńcowych, tętnic szyjnych, tętnic kończyn dolnych, powodujące ostre lub przewlekłe niedokrwienie określonych narządów. Niedokrwienie serca prowadzi do wystąpienia ostrych i przewlekłych zespołów wieńcowych, z kolei np. przewlekłe niedokrwienie kończyn dolnych do ich bólów (charakterystyczne zgłaszane przez pacjentów chromanie przestankowe);
• udary mózgu – niedokrwienne i krwotoczne;
• nadciśnienie tętnicze;
• niewydolność serca, o różnej etiologii, w tym wspomnianej powyżej niedokrwiennej, ale także innej;
• wady zastawkowe serca;
• arytmie (brady- i tachyarytmie);
• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, która może prowadzić do przemieszczania się zakrzepów do płuc i wystąpienia zatorowości płucnej [4–8].
Dużym problemem jest z pewnością odpowiednia terapia niewydolności serca, co wykazano w wielu badaniach klinicznych. Występują trudności z właściwą współpracą lekarz–pacjent (compliance) w zakresie przestrzegania zaleceń dotyczących stylu życia oraz odpowiedniej farmakoterapii [9–11].
Podobnie jest w przypadku nadciśnienia tętniczego. Odsetek pacjentów leczonych skutecznie mimo prawidłowego rozpoznania jest niewielki. Wynika to także z często występującego problemu w zakresie compliance. Ponadto mimo postępów medycyny i istnienia różnych programów profilaktycznych wiele osób nie ma świadomości swojej choroby [12–14].
W pracy omówiono terapię schorzeń układu krążenia przy wykorzystaniu diuretyków pętlowych, do których zaliczane są dostępne na polskim rynku farmaceutycznym preparaty: starszy – furosemid (łac. furosemidum) oraz nowszy – torasemid (łac. torasemidum). Oba leki mogą być stosowane w leczeniu stanów przewodnienia przebiegających z obrzękami (łac. oedema):
• zastoinowej niewydolności serca (głównie efekt prawokomorowej niewydolności serca),
• obrzęku płuc (skutek lewokomorowej niewydolności serca),
• obrzęków pochodzenia wątrobowego lub nerkowego [15–18].
Co ważne, w aktualnych wytycznych hipertensjologicznych zaznaczono, że w określonych sytuacjach klinicznych torasemid jest preferowany spośród diuretyków pętlowych w terapii nadciśnienia tętniczego. Ten temat zostanie omówiony w dalszej części pracy [17, 18].

Mechanizm działania diuretyków pętlowych

Diuretyki pętlowe są lekami o szybkim działaniu moczopędnym, o sile większej od diuretyków tiazydowych. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu zwrotnego wchłaniania jonów chlorkowych (Cl–), jonów sodowych (Na+) i jonów potasowych (K+) w nerkach, w ramieniu wstępującym pętli Henlego (część kanalika nerkowego między częścią krętą kanalika proksymalnego a częścią krętą kanalika dystalnego).
Wtórnie do zwiększonego wydalania jonów Na+ następuje zwiększone wydalanie moczu, ale też zwiększone wydalanie innych jonów: wapnia (Ca2+) i magnezu (Mg2+).
Diuretyki pętlowe powodują zmniejszenie obciążenia wstępnego serca (preload) poprzez zwiększenie pojemności naczyń krwionośnych. Mają działanie hipotensyjne wynikające ze zwiększonego wydalania Na+, zwiększenia ilości wydalanego moczu i zmniejszenia objętości krążącej krwi. Stwierdzono, że torasemid wywołuje także dodatkowy korzystny efekt przeciwaldosteronowy (zwiększony poziom aldosteronu obserwowany jest w przypadku niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego) [15–22].

Różnice między torasemidem a furosemidem

W 2002 r. w czasopiśmie „European Journal of Heart Failure” opublikowano wyniki badania o akronimie TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure), którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności torasemidu u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu z furosemidem lub innymi lekami moczopędnymi. Było to badanie otwarte, nierandomizowane [23, 24].
Do analizy włączono 1377 pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z objawami w klasie II–III według NYHA (New York Heart Association), którzy przez 12 miesięcy trwania badania otrzymywali doustnie: torasemid w dawce 10 mg/dobę (n = 778), furosemid w dawce 40 mg/dobę (n = 527) lub inne leki moczopędne (n = 72) [23, 24].
Podawane leki były uzupełnieniem dotychczasowej standardowej terapii zastoinowej niewydolności serca. W badaniu oceniano również stężenie potasu w surowicy krwi – poziom kaliemii określano co 3 miesiące.
Badanie TORIC potwierdziło wysokie bezpieczeństwo i tolerancję oraz korzyści ze stosowania torasemidu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca:
• śmiertelność była istotnie niższa w grupie otrzymującej torasemid (2,2%, n = 17) niż w grupie otrzymującej furosemid lub inne leki moczopędne (4,5%, n = 27) (p < 0,05),
• poprawę czynnościową ocenianą w skali NYHA zaobserwowano u większej liczby pacjentów w grupie torasemidu (n = 356, 45,8% chorych) niż w grupie furosemidu i innych leków moczopędnych (n = 223, 37,2% chorych) (p = 0,00017),
• hipokaliemię zaobserwowano u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących torasemid (n = 95, 12,9% chorych) niż otrzymujących furosemid lub inne leki moczopędne (n = 102, 17,9% chorych) (p = 0,013) [23, 24].
Na podstawie wyników badania TORIC można wyciągnąć wniosek, że torasemid jest lekiem skutecznym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Chociaż badanie nie zostało zaprojektowane w celu oceny śmiertelności, to wykazano w nim istotnie mniejszą śmiertelność wśród pacjentów leczonych torasemidem w porównaniu z leczonymi furosemidem lub innymi lekami moczopędnymi. Zaobserwowano również poprawę czynnościową i mniejszą częstość występowania hipokaliemii u pacjentów otrzymujących torasemid w porównaniu z otrzymującymi furosemid lub inne diuretyki [23, 24].
W tabeli 1 przedstawiono porównanie wybranych właściwości farmakokinetycznych torasemidu i furosemidu. Zwrócono również uwagę na inne elementy charakterystyki obu leków.

Terapia niewydolności serca

Terapia niewydolności serca w pierwszej kolejności obejmuje odpowiednie postępowanie niefarmakologiczne:
• w przypadku przewodnienia i/lub wysokich wartości ciśnienia tętniczego, w razie nasilonych objawów zatrzymywania jonów Na+ i wody w ustroju, zalecane jest zmniejszenie podaży jonów Na+ do 2–3 g/dobę oraz ograniczenie podaży płynów do 1,5–2,0 l/dobę (konieczne szczególnie w przypadku hiponatremii, przy stężeniu Na+ < 130 mmol/l);
• regularna kontrola masy ciała – zwiększenie masy ciała > 2 kg w ciągu 3 kolejnych dni może świadczyć o zatrzymywaniu wody w ustroju z powodu rozpoczynającej się dekompensacji układu krążenia;
• redukcja masy ciała u chorych otyłych;
• ograniczenie spożycia alkoholu do 10–12 g/dobę u kobiet i ≤ 20–25 g/dobę u mężczyzn;
• zaprzestanie palenia tytoniu;
• unikanie stosowania niektórych leków, zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs) i glikokortykosteroidów (glucocorticoids – GCs), ponieważ nasilają one zatrzymywanie wody w organizmie i zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przyjmowanych leków hipotensyjnych;
• regularne, coroczne szczepienia przeciwko grypie;
• regularna, umiarkowana, codzienna aktywność fizyczna (najlepiej aerobowa). Aktywność fizyczna powinna być dostosowana do możliwości pacjenta [30–33].
Leczenie farmakologiczne niewydolności serca obejmuje stosowanie leków z kilku grup:
• inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACEI) – u każdego chorego z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (left ventricular ejection fraction – LVEF), niezależnie od objawów klinicznych. W przypadku gdy chory nie toleruje ACEI z powodu uporczywego kaszlu lub obrzęku naczynioruchowego, należy stosować blokery receptora dla angiotensyny typu II (angiotensin receptor blockers – ARB), tzw. sartany;
• β-blokerów (BB) – u każdego chorego z obniżoną LVEF i objawami klinicznymi niewydolności serca, jeśli tylko nie występują bradykardia i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (szczególnie bloki przedsionkowo-komorowe). U chorych po zawale serca z zachowaną LVEF leki te również powinny być stosowane;
• blokerów receptora aldosteronowego – u każdego chorego z obniżoną LVEF i objawami niewydolności serca. W przypadku włączenia blokerów receptora aldosteronowego pacjent powinien już, jeśli jest to tylko możliwe, przyjmować ACEI/ARB oraz BB w optymalnych dawkach;
• diuretyków (pętlowych, tiazydowych/tiazydopodobnych) – gdy występują objawy przewodnienia. Szczególnie istotne jest, aby w fazie dekompensacji układu krążenia włączać je w odpowiednio dużej dawce. Następnie, po ustabilizowaniu stanu ogólnego, powinny być stosowane w dawce podtrzymującej, zapobiegającej zatrzymywaniu nadmiaru wody w ustroju [30–33].

Zasady stosowania diuretyków pętlowych

U większości chorych, zwłaszcza z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca, należy stosować diuretyki pętlowe zamiast tiazydowych, ponieważ są to leki silniej działające. Dawki powinny być dopasowane do potrzeb danego pacjenta. Okresowo należy kontrolować stan kliniczny oraz stężenia jonów K+, Na+, mocznika i kreatyniny w surowicy. Szczególnie ważne jest monitorowanie kaliemii, ponieważ diuretyki powodują obniżenie stężenia K+ w surowicy krwi, co może prowadzić do występowania groźnych dla życia tachyarytmii.
Dawki diuretyków należy zwiększać aż do osiągnięcia poprawy w zakresie podmiotowych i przedmiotowych objawów przewodnienia. Zalecana szybkość zmniejszania masy ciała to ok. 0,5–1 kg/dobę. Należy unikać nadmiernego odwodnienia, które może doprowadzić do niewydolności nerek. W przypadku hipowolemii i hipotensji powinno się zmniejszyć dawki diuretyków.
W razie oporności na diuretyki należy sprawdzić, czy pacjent przyjmuje przepisane leki zgodnie z zaleceniami lekarza (compliance w zakresie farmakoterapii) oraz czy nie stosuje równocześnie NSAIDs lub GCs. Ważne jest też, ile wypija płynów w ciągu doby. W razie potrzeby należy:
• zwiększyć dawkę diuretyku,
• rozważyć zastąpienie furosemidu torasemidem (w części przypadków zastosowanie leku o innej farmakokinetyce pozwala na poprawę stanu ogólnego chorego),
• rozważyć dołączenie do terapii antagonisty aldosteronu,
• rozważyć włączenie do leczenia dodatkowo diuretyku tiazydowego (tzw. sekwencyjna blokada nefronu).
Jeśli występują objawy niepożądane w postaci dyselektrolitemii (hipokaliemii/hipomagnezemii), należy suplementować jony K+ lub Mg2+ oraz rozważyć zwiększenie dawki ACEI, ARB lub antagonisty aldosteronu (jednym ze skutków ich działania jest podwyższenie poziomu K+ w surowicy krwi).
Diuretyki pętlowe stosowane w zbyt dużych dawkach mogą działać ototoksycznie. Mogą także powodować osłabienie i zawroty głowy przy zmianach pozycji ciała (hipotonia ortostatyczna) oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty).
W razie stwierdzenia niewydolności nerek należy sprawdzić, czy pacjent nie jest za bardzo odwodniony (hipowolemia), ewentualnie zmniejszyć dawki diuretyku.
W przypadku terapii zastoinowej niewydolności serca torasemid stosuje się często w dawce początkowej 5 mg/dobę. Jeżeli to konieczne, dawkę można stopniowo zwiększać do 20 mg/dobę, a następnie do 40 mg/dobę.
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) w celu zachowania diurezy oraz u pacjentów dializowanych (jeśli diureza resztkowa wynosi więcej niż 200 ml/dobę) stosuje się bardzo duże dawki torasemidu. Terapię rozpoczyna się w tym przypadku od 50 mg/dobę. W razie niedostatecznej diurezy dawka może być zwiększona do 100 mg/dobę, a następnie maksymalnie do 200 mg/dobę.
W leczeniu niewydolności serca początkowa dawka furosemidu wynosi zazwyczaj 40 mg/dobę. W razie konieczności można ją stopniowo zwiększać nawet powyżej 200 mg/dobę. W przeliczeniu wagowym siła działania moczopędnego torasemidu jest ok. 4 razy większa niż furosemidu (przelicznik wagowy 4 : 1) [15–18, 30–33].

Torasemid w terapii nadciśnienia tętniczego

Eksperci Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESC/ESH) w 2018 r. ustalili nowe, niższe normy wartości ciśnień, do których należy dążyć. Takie same zalecenia znalazły się w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r. [34–38].
Docelowe wartości ciśnień zależą głównie od wieku. W przypadku chorych w podeszłym wieku nie jest konieczne tak restrykcyjne obniżanie ciśnienia tętniczego jak u osób młodszych ze względu na wysokie ryzyko hipotonii ortostatycznej u osób starszych [34–38]. Kryteria rozpoczęcia farmakoterapii i docelowe wartości ciśnienia tętniczego według aktualnych zaleceń przedstawiono w tabeli 2.
Do głównych, podstawowych leków hipotensyjnych zaliczane są preparaty z pięciu grup: ACEI, ARB, blokerów kanału wapniowego (calcium channel blockers – CCB), diuretyków tiazydowych/tiazydopodobnych, BB. Skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego leków z wyżej wymienionych grup jest najczęściej podobna [37, 38].
W przypadku nieuzyskania kontroli ciśnienia tętniczego, w leczeniu skojarzonym i w szczególnych wskazaniach stosowane są dodatkowe leki hipotensyjne, do których zalicza się m.in.: α1-blokery, leki działające ośrodkowo – hamujące aktywność układu współczulnego, diuretyki pętlowe (m.in. torasemid), antagonistów aldosteronu [37, 38].
Autorzy wspomnianych wytycznych hipertensjologicznych zwrócili uwagę, że torasemid ma korzystniejszą farmakokinetykę niż furosemid oraz większą biodostępność, lepsze wchłanianie i dłuższy okres półtrwania niż starszy diuretyk pętlowy. Ponadto wykazuje potencjalny dodatkowy korzystny efekt przeciwaldosteronowy. Dlatego to właśnie torasemid, a nie furosemid, jest wymieniony jako preferowany diuretyk pętlowy w grupie dodatkowych leków hipotensyjnych [34–39].
Według wskazań rejestracyjnych torasemid może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Zalecana dawka początkowa w tym wskazaniu wynosi 2,5 mg/dobę, w razie potrzeby można ją zwiększyć do 5 mg/dobę [17, 18, 34–39].
Należy podkreślić, że większość chorych na nadciśnienie wymaga leczenia skojarzonego i taka terapia powinna być stosowana w przeważającej liczbie przypadków od samego początku. Najlepiej korzystać z preparatów złożonych, zawierających co najmniej dwie substancje czynne w jednej tabletce (single pill combination – SPC). W kolejnych etapach leczenia hipotensyjnego u większości chorych na nadciśnienie tętnicze stosowane są następujące leki:
• etap I – zalecane jest stosowanie 2 leków: ACEI/ARB + CCB albo ACEI/ARB + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny,
• etap II – zalecane jest stosowanie 3 leków: ACEI/ARB + CCB + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny,
• etap III – zalecane jest stosowanie leków jak w etapie I i II oraz spironolaktonu lub innego leku, np. diuretyku pętlowego – torasemidu.
Na każdym etapie terapii należy rozważyć zastosowanie BB w razie szczególnych wskazań, np. u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi lub ze stwierdzonymi tachyarytmiami [34–39].

Podsumowanie

Diuretyki pętlowe, do których należą torasemid i furosemid, są powszechnie stosowane w terapii stanów przebiegających z przewodnieniem (w ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niewydolności wątroby, niewydolności nerek). Torasemid, lek nowszy od furosemidu, według zaleceń hipertensjologicznych może być również stosowany w terapii nadciśnienia tętniczego w przypadku braku odpowiedniej redukcji wartości ciśnień po włączeniu preparatów z podstawowych grup leków hipotensyjnych. Jego użycie jest preferowane w tym wskazaniu względem furosemidu.
Diuretyki pętlowe różnią się właściwościami farmakokinetycznymi. Torasemid jest tak samo skuteczny jak inne powszechnie stosowane leki moczopędne, ale działa szybciej i dłużej niż furosemid. Torasemid rzadziej powoduje hipokaliemię niż furosemid, co wykazano w opisanym w pracy badaniu o akronimie TORIC z 2003 r. Postuluje się, że stosowanie torasemidu może przynosić dodatkowe korzyści, wykraczające poza działanie stricte moczopędne (np. efekt przeciwaldosteronowy).

Piśmiennictwo