Use of oxycodone in pain treatment in a metastatic prostate cancer patient: case study

Wprowadzenie

Oksykodon należy do grupy analgetyków opioidowych III stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), zalecanych przez Europejskie Towarzystwo Opieki Paliatywnej (European Association for Palliative Care – EAPC), obok morfiny i niedostępnego w Polsce hydromorfonu, leków pierwszego rzutu w leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym do silnego u chorych na nowotwory [1]. Choć lek od lat stosuje się w wielu krajach, w Polsce jest dostępny od niedawna. Najczęściej oksykodon podawany jest drogą doustną w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, o dwufazowym systemie kontrolowanego uwalniania, zapewniającym analgezje przez okres ok. 12 godzin [2]. Celem pracy jest opis chorego na rozsiany nowotwór prostaty, u którego zastosowano preparat oksykodonu z powodu bólu o silnym natężeniu.

Opis pacjenta

Pacjent, lat 65, z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego ustalonym w 2009 r., po wykonaniu zabiegu przezcewkowej resekcji prostaty, a następnie laparoskopowym usunięciu węzłów chłonnych zasłonowych. W badaniu histopatologicznym rozpoznano adenocarcinoma partim microglandulare, z oceną wg skali Gleason 8. Chory pozostawał pod opieką Poradni Urologicznej, gdzie kontrolowano stężenie antygenu swoistego dla prostaty (prostate specific antigen – PSA) i prowadzono leczenie hormonalne leuproreliną. W czasie dwuletniej obserwacji stan chorego pozostawał dobry, a wartości badań laboratoryjnych utrzymywały się w granicach normy. W ostatnich miesiącach pacjent zgłaszał nasilone bóle kręgosłupa w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, promieniujące do lewego pośladka i kończyny dolnej lewej. W wykonanym badaniu rentgenowskim (RTG) kręgosłupa ujawniono zmiany przerzutowe w trzonie kręgu L4. Po około 4-tygodniowym leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami o działaniu rozluźniającym mięśnie poprzecznie prążkowane lekarz rodzinny zalecił przezskórną buprenorfinę.

W marcu 2011 r. pacjent został skierowany do Hospicjum Domowego. W chwili objęcia opieką: chory leżący, z silnymi dolegliwościami bólowymi, pomimo przyjmowania ketoprofenu 3 × 100 mg doustnie (p.o.), metamizolu 2 × 500 mg p.o., tolperyzonu 2 × 150 mg p.o. i buprenorfiny transdermalnej w dawce 52,5 g/godz. Pomimo leczenia nasilenie bólu wynosiło 8–9 w skali numerycznej (NRS: 0 – brak bólu, 10 – ból najsilniejszy), co uniemożliwiało choremu poruszanie się, pozostawał cały dzień w pozycji leżącej. Ból z odcinka lędźwiowego kręgosłupa promieniował do podbrzusza, pośladka lewego i kończyny dolnej lewej, nasilał się przy najmniejszym ruchu. Stan ogólny pacjenta był dobry, bez cech wyniszczenia nowotworowego. Obok silnych dolegliwości bólowych chory skarżył się na brak apetytu, obniżenie nastroju i zaparcie stolca z bolesnym wypróżnieniem, co 7–8 dni.

Z odchyleń od normy w badaniu fizykalnym stwierdzono niewielką bolesność uciskową w podbrzuszu, nie obserwowano zaburzeń czucia w obrębie kończyn dolnych, brzucha i pleców. W wynikach badań laboratoryjnych nie wykazano cech niedokrwistości, a parametry nerkowe, poziom sodu, potasu, magnezu i wapnia w surowicy były prawidłowe. Pacjent był zmęczony silnym bólem i rozczarowany poprzednimi, nieudanymi próbami leczenia przeciwbólowego, w związku z czym poprosił o zmianę leków przeciwbólowych. Po rozmowie z pacjentem i rodziną ustalono podjęcie próby zamiany buprenorfiny na tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu i konieczność zastosowania radioterapii paliatywnej.

Dawkę oksykodonu ustalono pośrednio, przez przeliczenie dawki buprenorfiny na morfinę, a następnie morfiny na oksykodon. Pacjent otrzymywał plaster buprenorfiny 52,5 µg/godz., co odpowiada dawce dobowej buprenorfiny ok. 1,2 mg na dobę, co z kolei odpowiada ok. 120 mg morfiny na dobę, podawanej drogą doustną [3]. Po przeliczeniu dawki morfiny na oksykodon wg proporcji 4 : 3 [4] zalecono dawkę oksykodonu 40 mg, podawanego dwa razy dziennie drogą doustną. Z powodu znacznego nasilenia dolegliwości bólowych jedynie nieznacznie (o 10%) zmniejszono początkową dawkę dobową oksykodonu – z 90 mg do 80 mg. Pierwszą dawkę oksykodonu zalecono po 24 godzinach od usunięcia plastra buprenorfiny. Przez pierwsze 3 doby leczenia zalecono doraźnie, w razie wystąpienia bólu, morfinę w dawce 10 mg podskórnie (s.c.), następnie morfinę (p.o.), w dawce 20 mg. Zamiana opioidu przebiegła bez istotnych działań niepożądanych. W pierwszych dwóch dobach chory dwukrotnie przyjął dawkę ratunkową morfiny. Oksykodon w dawce dobowej 80 mg znacznie zmniejszył dolegliwości bólowe chorego – w czwartej dobie leczenia chory określał ból w skali NRS na 3. Oprócz oksykodonu, chory otrzymywał drogą doustną metoklopramid 3 × 10 mg, deksametazon 1 × 2 mg, ketoprofen 2 × 100 mg, pantoprazol 1 × 40 mg, amitryptylinę 1 × 10 mg na noc, laktulozę 3 × 20 ml, kwas pamidronowy 90 mg dożylnie (i.v.) co 4 tygodnie i leuprorelinę 45 mg s.c. co 6 miesięcy.

Samopoczucie chorego się poprawiło, pacjent zaczął samodzielnie siadać i chodzić z pomocą po mieszkaniu, a w kolejnych tygodniach samodzielnie wychodził z domu. W połowie kwietnia 2011 r. pacjent otrzymał paliatywną radioterapię na odcinek lędźwiowy kręgosłupa. Po wykonaniu badania scyntygraficznego ujawniono dodatkowe ogniska przerzutowe w kręgosłupie piersiowym, talerzu kości biodrowej i kości kulszowej oraz w częściach przykręgosłupowych żeber. Zlecono kolejną radioterapię na odcinek piersiowy kręgosłupa w maju i w czerwcu, ponownie napromieniano również odcinek lędźwiowy kręgosłupa (L3–L5).

Pacjent pozostawał aktywny w obrębie mieszkania, samodzielny w większości czynności dnia codziennego. Ustąpiły zaburzenia depresyjno-lękowe, powrócił apetyt, po zastosowaniu diety bogatoresztkowej i uruchomieniu chorego ustąpiło także zaparcie stolca. W kolejnych 5 miesiącach z powodu nasilenia dolegliwości bólowych dawkę oksykodonu zwiększano stopniowo do 240 mg na dobę, uzyskując zadowalającą analgezję. Z powodu narastających obrzęków oraz zwiększenia masy ciała okresowo odstawiano glikokortykoidy. Ze względu na komponent neuropatyczny bólu do leczenia włączono także gabapentynę w dawce 2 × 400 mg p.o. Stan pacjenta pozostawał stabilny, wyniki badań laboratoryjnych bez cech niedokrwistości, prawidłowe parametry nerkowe. Sprawność fizyczna stopniowo się pogarszała. Chory poruszał się samodzielnie tyko po pokoju, a dłuższa pionizacja powodowała bóle kręgosłupa i kończyn dolnych.

W październiku 2011 r. u pacjenta wystąpiły uporczywe wymioty, przy czym nie stwierdzono cech niedrożności przewodu pokarmowego. Początkowo zastosowano metoklopramid 3 × 10 mg s.c., z powodu braku efektu lek zamieniono na haloperidol 2 × 0,75 mg s.c. Nudności i wymioty nie ustępowały w kolejnych dniach pomimo nawadniania i leczenia. Z powodu objawów dystonicznych, dysartrii i bólu głowy pacjent został skierowany na oddział medycyny paliatywnej. Po odstawieniu haloperidolu objawy dystoniczne ustąpiły. W wykonanym badaniu tomograficznym głowy nie stwierdzono przerzutów, a badania laboratoryjne nie wykazały istotnych zmian. Po kilku dniach pacjent został wypisany do domu. W leczeniu nudności zalecono itopryd 3 × 50 mg p.o. i doraźnie prometazynę 25 mg p.o., z dobrym efektem.

W kolejnych tygodniach sprawność chorego uległa dalszemu pogorszeniu. Pacjent początkowo chodził z pomocą członków rodziny, a obecnie, z powodu narastającego niedowładu kończyn dolnych, porusza się na wózku. Funkcje zwieraczy i czucie w obrębie kończyn dolnych i podbrzusza są zachowane. W lutym 2012 r. wykonano kolejne badanie scyntygraficzne, ujawniając progresję zmian kostnych w kręgosłupie, kościach miednicy, żebrach oraz nowe ogniska przerzutowe w kości udowej i łopatce. Pacjent otrzymał ponownie paliatywną radioterapię na odcinek piersiowo-lędźwiowy kręgosłupa (Th10–L2). Chory pozostaje pod opieką od 12 miesięcy, obecnie otrzymuje oksykodon w dawce 2 × 120 mg p.o., z zadowalającą analgezją, w razie bólu przebijającego morfinę 40 mg p.o. Pozostałe leki to gabapentyna 2 × 400 mg, amitryptylina 1 × 50 mg, ketoprofen 2 × 100 mg, pantoprazol 1 × 20 mg, itopryd 3 × 50 mg, laktuloza 3 × 20 ml, preparaty senesu oraz metylprednizolon 2 ×16 mg, z okresowym zmniejszaniem dawki do 2 × 4 mg, pamidronian 90 mg, co 28 dni i.v. i leuprorelinę 45 mg s.c., co 6 miesięcy.

Omówienie

W opisanym przypadku zastanawia nieskuteczność wcześniejszej terapii bólu. Przypuszczalnie brak koanalgetyków i zbyt mała dawka buprenorfiny były przyczyną silnych dolegliwości bólowych, a w efekcie cierpienia fizycznego i psychicznego pacjenta. Pomimo potencjalnych trudności zamiany opioidów o teoretycznie przeciwstawnym mechanizmie działania na receptory k (buprenorfina – antagonista, oksykodon – agonista) nie obserwowano istotnych objawów niepożądanych w trakcie zmiany leczenia. Jednym z możliwych wyjaśnień może być hipoteza, iż oksykodon powoduje analgezję poprzez wpływ głównie na receptory  [5], choć inni autorzy sugerują efekt poprzez receptory k [6]. Powinowactwo buprenorfiny do receptorów k jest niewielkie, choć prawdopodobnie przeciwdziała hiperalgezji [7]. Podczas zamiany opioidu zastosowano 24-godzinny okres niepodawania leków (wash-out), zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego [8]. Możliwa jest jednak również natychmiastowa zamiana buprenorfiny na inny opioid, o czym świadczy m.in. skuteczność morfiny podawanej w bólach przebijających, podczas leczenia przezskórną buprenorfiną [9].

W ciągu 48 godzin uzyskano zadowalającą analgezję, a szybka poprawa samopoczucia pozwoliła na komfortowy transport do najbliższego zakładu radioterapii, oddalonego o ok. 80 km od miejsca zamieszkania pacjenta. W czasie rocznej obserwacji chorego oksykodon skutecznie zmniejszył dolegliwości bólowe, wynikające z ucisku i naciekania na korzenie nerwowe w odcinkach przykręgosłupowych oraz bólu kostnego, związanego z podrażnieniem zakończeń nerwowych w okostnej. Na obydwa komponenty bólu zadziałało leczenie oksykodonem. Jednym z możliwych wyjaśnień skutecznej analgezji po podaniu oksykodonu może być szybka penetracja leku przez barierę krew–mózg, dzięki aktywnemu transportowi błonowemu [10]. W ostatnich latach, na podstawie badań eksperymentalnych u ochotników, sugerowana jest rola aktywnych metabolitów, zwłaszcza oksymorfonu, w analgezji oksykodonu [11, 12]. Z kolei badania kliniczne przeprowadzone u chorych na nowotwory nie potwierdzają wpływu surowiczych stężeń noroksymorfonu i oksymorfonu (który cechuje znaczna aktywność analgetyczna, jednak bardzo małe stężenia w surowicy) na efekty analgetyczne i działania niepożądane oksykodonu [13]. Istnieją sugestie, że oksykodon może być metabolizowany do oksymorfonu w ośrodkowym układzie nerwowym [14]. Do zadowalającego efektu przeciwbólowego oksykodonu może się przyczyniać system dwufazowego uwalniania leku i synergizm z morfiną podawaną w bólu przebijającym [15, 16]. Należy brać także pod uwagę efekty przeciwbólowe kilkakrotnie zastosowanej radioterapii, pamidronianu i innych koanalgetyków.

W czasie rocznej obserwacji tolerancja oksykodonu pozostawała bardzo dobra, leczenie przeciwbólowe było skuteczne. Stała progresja choroby, z kolejnymi ogniskami przerzutowymi w układzie kostnym, wymagała okresowej modyfikacji leczenia, zwiększania dawek leków przeciwbólowych i stosowania paliatywnej radioterapii. Przedstawiono opis już drugiego pacjenta z rozpoznaniem raka prostaty, u którego obserwowano skuteczne złagodzenie bólu, jednak u poprzednio opisanego chorego ból był związany z miejscowym wzrostem nowotworu [17]. W obydwu przypadkach brak skuteczności analgetycznej buprenorfiny mógł wynikać ze zbyt niskich dawek leku, a także z niedostatecznego leczenia adiuwantami analgetycznymi. U innego chorego, z podobnym zespołem bólowym jak u przedstawionego pacjenta, opisano zastosowanie wysokich dawek oksykodonu, po nieskutecznym leczeniu fentanylem i morfiną [18]. Inni polscy autorzy również opisali skuteczne leczenie oksykodonem u chorych na nowotwory, po niepowodzeniu leczenia morfiną [19] bądź przezskórnym fentanylem [20].

U części chorych z bólem o bardzo silnym natężeniu (NRS > 7) stosowanie samodzielne przezskórnej buprenorfiny może nie być wystarczająco skuteczne. Dotyczy to również fentanylu podawanego drogą przezskórną, który wydaje się lekiem mniej skutecznym od buprenorfiny, zwłaszcza w bólu z komponentem neuropatycznym [21]. Doświadczenie autorów niniejszej pracy wskazuje, że w tej grupie chorych lepszą skuteczność zapewnia morfina, zwłaszcza podawana drogą parenteralną w połączeniu z ketaminą, a także oksykodon czy metadon [22]. Należy jednak podkreślić, że prezentowane poglądy wynikają raczej z własnych obserwacji, opartych na doświadczeniu, niepopartym kontrolowanymi badaniami klinicznymi porównującymi bezpośrednio skuteczność różnych opioidów u chorych na nowotwory.

Z praktycznego punktu widzenia podczas stosowania oksykodonu warto pamiętać o możliwości interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450. Dotyczy to głównie leków, których metabolizm przebiega drogą enzymu CYP3A4, zwłaszcza indukujących bądź hamujących jego aktywność [23–25]. W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy polimorfizmu enzymu CYP2D6, który wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, jednak nie powoduje zmian w analgezji i działaniach niepożądanych oksykodonu [13]. Wydaje się jednak uzasadnione unikanie równoczesnego podawania oksykodonu i leków istotnie hamujących enzym CYP2D6 [12].

Podsumowując – oksykodon okazał się skutecznym i bezpiecznym opioidem III stopnia drabiny analgetycznej WHO podczas wielomiesięcznej terapii bólu kostnego i neuropatycznego, w połączeniu z radioterapią i adiuwantami analgetycznymi. Według najnowszych zaleceń EAPC oksykodon może być również stosowany, jako opioid II stopnia drabiny analgetycznej WHO, w zakresie dawek dobowych do 20 mg [1, 19], u chorych z bólem o umiarkowanym nasileniu nieleczonych wcześniej opioidami, u których analgetyki nieopioidowe nie zapewniają zadowalającej analgezji [26].

Piśmiennictwo

 1. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. i wsp., for the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC): Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-e68.

 2. Leppert W. Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep 2010; 62: 578-591.

 3. Likar R., Krainer B., Sittl R. Challenging the equipotency calculation for transdermal buprenorphine: four case studies. Int J Clin Pract 2008; 62: 152-156.

 4. Heiskanen T., Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.

 5. Lemberg K.K., Kontinen V.K., Siiskonen A.A., Viljakka K.M., Yli-Kauhaluoma J.T., Korpi E.R., Kalso E.A. Antinociception by Spinal and Systemic Oxycodone: Why Does a Route Make a Difference? Anesthesiology 2006; 105: 801-812.

 6. Ross FB, Smith MT. The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa-opioid receptor mediated. Pain 1997; 73: 151-157.

 7. Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A. i wsp. Current Knowledge of Buprenorphine and Its Unique Pharmacological Profile. Pain Pract 2010; 10: 428-450.

 8. Transtec. Charakterystyka produktu leczniczego. 17.10.2008.

 9. Mercadante S., Villari P., Ferrera P., et al. Safety and Effectiveness of Intravenous Morphine for Episodic Breakthrough Pain in Patients Receiving Transdermal Buprenorphine. J Pain Symptom Manage 2006; 32: 175-179.

10. Boström E., Simmonson U.S.H., Hammarlund-Udenaes M. In Vivo Blood-Brain Barrier Transport of Oxycodone in the Rat: Indications for Active Influx and Implications for Pharmacokinetics/Pharmacodynamics. Drug Metabol Dis 2006; 34: 1624-1631.

11. Zwisler S.T., Engaard T.P., Noehr-Jensen L., et al. The Hypoalgesic Effect of Oxycodone in Human Experimental Pain Models in Relation to the CYP2D6 Oxidation Polymorphism. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104: 335-344.

12. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., et al. Genetic polymorphism and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety. Br J Pharmacol 2010; 160: 919-930.

13. Andreassen T.N., Eftedal I., Klepstad P., et al. Do CYP2D6 genotypes reflect oxycodone requirements for cancer patients treated for cancer pain? A cross-sectional multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 55-64.

14. Heiskanen T., Olkkola, Kalso E. Effects of blocking CYP2D6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Clin Pharmacol Ther 1998; 64, 603-611.

15. Ross F.B., Wallis S.C., Smith M.T. Co-administration of sub-antinociceptive doses of oxycodone and morphine produces marked antinociceptive synergy with reduced CNS side-effects in rats. Pain 2000; 84: 421-428.

16. Lauretti G.R., Oliveira G.M., Pereira N.L. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 2027-2030.

17. Leppert W. Successful switch from transdermal buprenorphine to oral controlled-release oxycodone in a patient with locally advanced prostate cancer: a case report and review of the literature. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 186-189.

18. Leppert W., Werner S. The use of a high dose of controlled-release oxycodone in a switch from oral morphine: A case report. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 333-336.

19. Modlińska A., Buss T., Błaszczyk F. Oksykodon – słaby czy silny opioid? Onkol Prakt Klin 2011; 7: 31-36.

20. Dzierżanowski T. Ból nowotworowy o wielorakim umiejscowieniu – opis przypadku. Med Paliat 2010; 2: 107-111.

21. Celelier F., Rivat C., Jun Y., et al. Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats: preventive effect of ketamine. Anesthesiology 2000; 92: 465-472.

22. Leppert W. The role of methadone in opioid rotation – a Polish experience. Support Care Cancer 2009; 17: 607-612.

23. Andreassen T.N., Klepstad P., Davies A., et al. Influences on the pharmacokinetics of oxycodone: a multicentre cross-sectional study in 439 adult cancer patients. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 493-506.

24. Kummer O., Hammann F., Moser C., et al. Effect of the inhibition of CYP3A4 or CYP2D6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 63-71.

25. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., et al. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol 2010; 160: 907-918.

26. Tessaro L., Bandieri E., Costa G., et al. Use of Oxycodone Controlled-Release immediately after NSAIDs: a new approach to obtain good pain control. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 113-121.