Use of trastuzumab in the treatment of solid tumors

WSTĘP

Wiedza na temat immunologii nowotworów i odpowiedzi układu odpornościowego na komórki nowotworowe prowadzi do opracowywania nowych strategii leczenia. W połowie lat 80. XX w. zainteresowanie klinicystów wzbudziła rodzina przezbłonowych receptorów czynników wzrostu z własną aktywnością kinazy tyrozynowej RTKs/HER/ErbB. Do nadekspresji receptorów HER/ErbB dochodzi w nowotworach pochodzenia nabłonkowego i wiąże się ona ze złym rokowaniem [1]. Pierwszym nowotworem, w którym zauważono zależność pomiędzy ekspresją HER a złośliwością procesu nowotworowego i złym rokowaniem był rak piersi [2].

W skład rodziny receptorów HER wchodzą: receptor naskórkowego czynnika wzrostu EGFR (HER1), receptor HER2 (białko p185), receptor HER3 i receptor HER4. Każdy z tych receptorów składa się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand, lipofilnego segmentu przezbłonowego oraz wewnątrzkomórkowej domeny o aktywności kinazy tyrozynowej [3]. Receptory rodziny HER występują powszechnie na komórkach prawidłowego nabłonka. Ich nowotworowa aktywacja, polegająca na amplifikacji i/lub nadekspresji kodujących je genów (locus dla HER2 znajduje się na chromosomie 17q) [4], prowadzi do transformacji nowotworowej i tworzenia przerzutów.
W progresji nowotworów pochodzenia nabłonkowego odgrywa rolę nie tyle sam receptor HER2, co grupa trzech onkoprotein, a mianowicie: heterodimer HER2/HER3, autokrynnie produkowane hereguliny i cyklooksygenaza 2 [5]. Kluczową rolę odgrywa HER2 (białko p185), które po raz pierwszy zostało opisane przez Slamona w 1987 r. [6]. Wytworzono przeciwko niemu najpierw mysie przeciwciała, a następnie humanizowane przeciwciała monoklonalne, z których jedno jest dostępne w postaci preparatu pod nazwą trastuzumab.
Nadekspresję lub amplifikację HER2 stwierdzono w: raku piersi, niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC), raku jajnika, nowotworach przewodu pokarmowego, raku trzustki, raku pęcherza moczowego, gruczołu krokowego i nerek, nowotworach endometrium, nowotworach ślinianek.


MECHANIZM DZIAŁANIA

Trastuzumab składa się z części cząsteczki mysiego przeciwciała, którą stanowi miejsce rozpoznające antygen oraz połączonej z nim cząsteczki ludzkiej immunoglobuliny stanowiącej pozostałość. Cząsteczka mysia stanowi 5 proc., cząsteczka ludzka 95 proc. Mechanizm działania trastuzumabu polega na wybiórczym łączeniu się z zewnątrzkomórkową domeną receptora, a to hamuje przekazywanie sygnału do jądra komórkowego. Ponadto przyspiesza internalizację i degradację HER2, stymuluje cytotoksyczność zależną od przeciwciał i układu dopełniacza.


WYNIKI BADAŃ KLINICZNYCH


Rak piersi

Trastuzumab został zarejestrowany w leczeniu rozsianego raka piersi z nadekspresją HER2 w lutym 2001 r. Zastosowanie trastuzumabu stanowi nowy sposób leczenia, gdyż jest leczeniem celowanym, skierowanym wybiórczo przeciwko komórkom tych raków piersi, które cechują się nadekspresją HER2. Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano skuteczność trastuzumabu zarówno stosowanego jako monoterapia, jak i w leczeniu skojarzonym. W badaniu Cobleigha i wsp. zastosowano trastuzumab (monoterapia) u chorych na rozsianego raka piersi z nadekspresją HER2 (++/+++). Całkowitą remisję (CR) uzyskano u 4 proc. chorych, częściową remisję (PR) u 11 proc. chorych. Średni czas przeżycia wyniósł 13 mies. u chorych
HER2 (++/+++) i 16,4 mies. u chorych HER2 (+++) [7]. Norton i wsp. porównali skuteczność trastuzumabu w połączeniu z chemioterapią (doksorubicyna, cyklofosfamid (AC) lub paklitaksel) do leczenia chemioterapeutycznego (doksorubicyna, cyklofosfamid (AC) lub paklitaksel). W grupie chorych leczonych chemioterapią i trastuzumabem stwierdzono wydłużenie czasu przeżycia o 45 proc. Czas do progresji choroby wyniósł w grupie chorych leczonych paklitakselem i trastuzumabem – 7,1 mies. i w grupie leczonych paklitakselem – 3,0 mies. Czas przeżycia: odpowiednio 25 mies. i 19 mies. [8]. Kuzur i wsp. w badaniu II fazy oceniali efektywność leczenia trastuzumabu w skojarzeniu z docetakselem. Całkowitą i częściową remisję uzyskano u 44 proc. chorych [9]. Burstein i wsp. oceniali skuteczność trastuzumabu w połączeniu z winorelbiną (badanie II fazy) jako leczenie pierwszego rzutu [10]. Remisję częściową uzyskano u 84 proc. chorych. W badaniu III fazy Slamon i wsp. porównywali efekty leczenia antybiotykami antracyklinowymi, cyklofosfamidem z/bez trastuzumabu i paklitakselem z/bez trastuzumabu. Stwierdzono statystycznie znamienne wydłużenie czasu do progresji choroby w grupie chorych leczonych cytostatykami w skojarzeniu z trastuzumabem, który wyniósł 7,4 mies. vs 4,6 mies. w grupie chorych leczonych samą chemioterapią. W grupie chorych leczonych paklitakselem czas do progresji choroby wyniósł odpowiednio 6,9 mies. vs 3 mies. W grupie chorych leczonych cytostatykami i trastuzumabem CR uzyskano u 50 proc. chorych vs 32 proc. chorych leczonych cytostatykami. Trastuzumab wydłużył średni czas przeżycia z 20,3 mies. do 25 mies. [11]. O ile różnice te są znamienne statystycznie, to trzeba jeszcze wziąć pod uwagę, że leczenie trastuzumabem kosztuje ok. 100 tys. PLN, co daje przeciętny koszt wydłużenia życia o jeden miesiąc – ok. 30 tys. PLN.


Niedrobnokomórkowy rak płuc

U ok. 20 proc. chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc stwierdza się nadekspresję HER2 [1, 12]. Dotyczy to jedynie zmienionych nowotworowo komórek nabłonka oskrzeli [13]. Nadekspresja HER2 jest stwierdzana w raku wielkokomórkowym, gruczolakoraku i raku płaskonabłonkowym. Znaczenie prognostyczne nadekspresji receptora HER2 w NSCLC określili Kern i wsp., którzy w linii ludzkich komórek NSCLC z nadekspresją HER2 po zastosowaniu anty-HER2 uzyskali redukcję masy guza w zależności od dawki leku [14]. Wynik tego badania wykazuje analogię do wcześniejszych wyników badań in vitro z zastosowaniem anty-HER2 w HER2(+) komórkach raka piersi [15, 16]. Obecnie prowadzone są 2 badania kliniczne z zastosowaniem trastuzumabu w leczeniu NSCLC. W jednym badaniu porównywana jest gemcytabina, cisplatina + trastuzumab. W drugim badaniu: paklitaksel i karboplatyna + trastuzumab [17]. Na komórkach drobnokomórkowego raka płuc (SCLC) stwierdzano dużą gęstość HER2 korelującą z chemioopornością [18].


Rak jajnika

Nadekspresja HER2 jest stwierdzana u 18–43 proc. chorych na raka jajnika [19–22]. W badaniu przeprowadzonym przez Medena i wsp. stwierdzono dłuższy czas przeżycia chorych z prawidłową ekspresją HER2 w porównaniu do chorych z jego nadekspresją [21]. Wydaje się, że nadekspresja HER2 może predestynować do wytwarzania oporności na konwencjonalne leczenie cytostatyczne. Obecnie prowadzone są badania przedkliniczne, określające skuteczność trastuzumabu w leczeniu raka jajnika. W badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo stwierdzono, że stosowanie cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z trastuzumabem może nasilać ich działanie cytotoksyczne [23]. Działanie trastuzumabu było badane u małp, którym wcześniej przeszczepiono komórki ludzkiego raka jajnika [24]. Stwierdzono także synergistyczne działanie antyHER2 i cisplatyny na komórki nowotworowe, które były oporne na dotychczasowe leczenie samą cisplatyną [25]. Od kwietnia 2000 r. prowadzone jest badanie kliniczne II fazy, oceniające skuteczność leczenia paklitakselem i cisplatyną/karboplatyną±trastuzumab u chorych na raka jajnika z nadekspresją receptora HER2 [17].


Nowotwory przewodu pokarmowego

Nadekspresję HER2 i tworzenie kompleksów HER2/HER3 pod wpływem autokrynnych heregulin w raku jelita grubego po raz pierwszy opisał Vadlamudi w 1999r. [26]. Nadekspresja HER2 w rakach przewodu pokarmowego stwierdzana jest nawet u 83 proc. chorych. W badaniach nadekspresji HER2 w gruczolakoraku przełyku i żołądka wykazano dodatnią korelację z zaawansowaniem procesu nowotworowego i z niekorzystnym rokowaniem. Dotychczas brak jednoznacznych danych o takiej zależności u chorych na raka płaskonabłonkowego przełyku i gruczolakoraka rozwijającego się na podłożu przełyku Baretta. Nadekspresja HER2 jest stwierdzana u ok. 20 proc. chorych na raka żołądka. Wiąże się ze złym rokowaniem i krótszym czasem przeżycia [27–29]. W badaniach in vitro na zwierzętach, którym przeszczepiono komórki ludzkiego raka żołądka stwierdzono antyproliferacyjne działanie trastuzumabu [30]. W badaniach na myszach z przeszczepionymi komórkami raka żołądka stwierdzono zmniejszenie masy guza o ok. 50 proc. po zastosowaniu trastuzumabu [31]. W badaniu Lei i wsp. nadekspresję HER2 stwierdzono u 48 proc. chorych na gruczolakoraka trzustki. Wykazano odwrotną korelację nadekspresji HER2 z czasem przeżycia, który wyniósł u chorych z nadekspresją HER2 – 19,1 mies. i u chorych z prawidłową ekspresją HER2 – 7,3 mies. [32]. Obecnie prowadzone jest badanie II fazy, oceniające skuteczność trastuzumabu w leczeniu raka trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną i innymi cytostatykami, takimi jak cisplatyna, fluorouracyl, docetaksel, irinotekan, oksaliplatyna i kapecytabina [33].


Rak pęcherza moczowego

Chorzy z nadekspresją HER2 żyją krócej w porównaniu z chorymi z prawidłową ekspresją tego receptora. Wysokie wartości HER2 korelują z progresją nowotworu i zaawansowaniem procesu nowotworowego [34, 35]. Od roku 2000 trwa badanie II fazy porównujące skuteczność leczenia gemcytabiną, cisplatyną±trastuzumabem w raku pęcherza moczowego [17].


Inne nowotwory

Nadekspresja HER2 i jego rola w rozwoju nowotworów została stwierdzona także w rakach endometrium [36], mięsakach kości [37] i gruczolakorakach stercza [38]. Obecnie prowadzone są badania z zastosowaniem trastuzumabu w mięsakach kości. W komórkach gruczolakoraka błony śluzowej macicy stwierdzono amplifikację genu HER2, która koreluje z progresją nowotworu, stadium zaawansowania klinicznego i całkowitym czasem przeżycia [39].


PODSUMOWANIE

Zastosowanie trastuzumabu wytycza nową drogę w leczeniu guzów litych. Wyniki badań nad nadekspresją HER2 i nad stosowaniem trastuzumabu w leczeniu raka piersi są zachęcające. Natomiast zastosowanie trastuzumabu w leczeniu innych nowotworów jak dotychczas ma charakter postępowania eksperymentalnego i wymaga dalszych badań. Innym problemem ograniczającym w istotny sposób stosowanie trastuzumabu jest ciągle jego wysoka cena.

PIŚMIENNICTWO

1. Kern JA, Schwartz DA, Nordberg JE, et al. p185neu expression in human lung adenocarcinomas predicts shortened survival. Cancer Res 1990; 50: 5184-7.
2. Kozłowski W, Szacikowska E. Wielokierunkowe działanie Herceptyny w komórkach raka z nadekspresją receptora HER2 (białka p185). Współczesna Onkologia 2001; 6: 254-9.
3. Carraway KI, Cantley LC. Neu acquistance for erb B3 and erb B4: A role for receptor heterodimerization in growth signaling. Cell 1994; 78: 5-8.
4. Ross JS, McKenna BJ. The HER-
-2/neu oncogene in tumors of the gastrointestinal tract. Cancer Invest 2001; 19: 554-68.
5. Vadlamudi R, Mandal M, Adam L, et al. Regulation of cyclooxygenase-2 pathway by HER2 receptor. Oncogene 1999; 18: 305-14.
6. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.
7. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-48.
8. Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B, et al. Multinational Herceptin Investigator Group Overall survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (CRx) plus the humanized anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin (H) in HER-2-overexpressing (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18, 127a.
9. Kuzur ME, Albain KS, Huntington SF, et al. A phase II trial of docetaxel and Herceptin in metastatic breast cancer patients overexpression HER-2. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 131a.
10. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM, et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overex-pressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722-30.
11. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shark S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Eng J Med 2001; 344: 783-91.
12. Kim YC, Park KO, Kern JA, et al. The interactive effect of Ras, HER2, P53 and bcl-2 expression in predicting the survival of non-small-cell-lung cancer patients. Lung Cancer 1998; 22: 181-90.
13. Weiner DB, Nordberg J, Robinsson R, et al. Expression of the neu gene-encoded protein (P185neu) in human non-small-cell carcinomas of the lung. Cancer Res 1990; 50: 421-5.
14. Kern JA, Torney L, Weiner D, et al. Inhibition of human lung cancer cell line growth by an anti-p185HER2 antibody. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 9: 448-54.
15. Hudziak RM, Lewis GD, Winget M, et al. p185HER2 monoclonal antibody has antiproliferative effects in vitro and sensitizes human breast tumor cells to tumor necrosis factor. Moll Cell Biol 1989; 9: 1165-72.
16. Scott GK, Dodson JM, Montgomery PA, et al. p185HER2 signal transduction in breast cancer cells. J Biol Chem 1991; 266: 14300-5.
17. Scholl S, Beuzeboc P, Pouillart P. Targeting HER2 in other tumor types. Ann Oncol 2001; 12: 81-7.
18. Tsai CM, Chang KT, Perng RP, et al. Correlation of intrinsic chemoresistance of non-small-cell lung cancer lines with HER-2/neu gene expression but not with ras gene mutations. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 897-901.
19. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989; 244: 707-12.
20. Hynes NE, Stern DF. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84.
21. Meden H, Kuhn W. Overexpression of the oncogene c-erbB-2 (HER2/neu) in ovarian cancer: A new prognostic factor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 71: 173-9.
22. Press MF, Cordon-Cardo C, Slamon DJ. Expression of the HER2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissue. Oncogene 1990; 5: 953-62.
23. Arteaga CL, Winnier AR, Poirier MC, et al. p185-erbB-2 signaling enhances cisplatin-induced cytotoxicity in human breast carcinoma cells: Association between an oncogenic receptor tyrosine kinase and drug-induced DNA repair. Cancer Res 1994; 54: 3758-65.
24. Pietras RJ, Pegarm MD, Finn RS, et al. Remission of human breast cancer xenografts on therapy with humanized monoclonal antibody to HER-2 receptor and DNA-reactive drugs. Oncogene 1998; 17: 2235-49.
25. Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR, et al. Antibody to HER-2/neu receptor blocks DNA repair after cisplatin in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1994; 9: 1829-38.
26. Vadladuni R, Mandal M, Adam L, et al. Regulation of cyclooxygenase-2 pathway by HER2 receptor. Oncogene 1999; 18: 305-14.
27. Falck VG, Gullick WJ. c-erbB-2 oncogene product staining in gastric adenocarcinoma. An immunohistochemical study. J Pathol 1989; 159: 107-11.
28. D’Emilia J, Bulovas K, D’Ercole K, et al. Expression of the c-erbB-2 gene product (p185) at different stages of neoplastic progression in the colon. Oncogene 1989; 4: 1233-9.
29. Herrera GA. C-erb B-2 amplification in cystic renal disease. Kidney Int 1991; 40: 509-19.
30. Beckhardt RN, Kiyokawa N, Xi L, et al. HER-2/neu oncogene characterization in head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 1265-70.
31. Falck VG, Gullick WJ. c-erbB-2 oncogene product staining in gastric adenocarcinoma. An immunohistochemical study. J Pathol 1989; 159: 107-11.
32. Lei S, Appert HE, Nakata B, et al. Overexpression of HER2/neu oncogene in pancreatic cancer correlates with shortened survival. Int J Pancreatol 1995; 17: 15-21.
33. Heinemann V. Present and future treatment of pancreatic cancer. Seminars in Oncology 2002; 29 (3): 23-32.
34. Sato K, Moriyama M, Mori S, et al. An immunohistologic evaluation of c-erbB-2 gene product in patients with urinary bladder carcinoma. Cancer 1992; 70: 2493-9.
35. Tetu B, Fradet Y, Allard P, et al. Prevalence and clinical significance of HER2/neu, p53 and Rb expression in primary superficial bladder cancer. J Urol 1996; 155: 1784-8.
36. Berchuck A, Rodriquez G, Kinney RB, et al. Overexpression of HER-
-2/neu in endometrial cancer is associated with advanced stage disease. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 15-21.
37. Gorlick R, Huvos AG, Heller G, et al. Expression of HER2/erbB-2 correlates with survival in osteosarcoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2781-8.
38. Arai Y, Yoshiki T, Yoshida O. c-erbB-c oncoprotein: A potential biomarker of advanced prostate cancer. Prostate 1997; 30: 195-201.
39. Seki A, Nakamura K, Kodama J, et al. A close correlation between c-erbB-2 gene amplification and local progression in endometrial adenocarcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19: 90-2.

ADRES DO KORESPONDENCJI

lek. Grzegorz Charliński
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna SP CSK
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
tel. 0 (prefiks) 22 659 75 77