Współcz Onkol (2003) vol. 7, 3 (214-219)
WSTĘP
Ścisły związek zjawiska angiogenezy z procesami nowotworowymi został stwierdzony po raz pierwszy przez Folkmana, który swoje spostrzeżenia opublikował w 1971 r. w pracy Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications [11].
Próby oceny tego procesu zachodzącego w zmianach złośliwych gruczołów sutkowych przy wykorzystaniu techniki kolorowego Dopplera podjęto już na początku lat 90. ubiegłego stulecia [3, 8, 17]. Mimo licznych kontrowersji otrzymane w wielu ośrodkach wyniki badań wskazują na dużą użyteczność tej metody w diagnostyce różnicowej zmian złośliwych i niezłośliwych gruczołów sutkowych [5, 7, 9, 19, 22, 23, 25].
Celem pracy była ocena znaczenia liczby naczyń w zmianach złośliwych i niezłośliwych oraz sumy wszystkich przepływów skurczowych w tych naczyniach w diagnostyce różnicowej zmian chorobowych gruczołów sutkowych w oparciu o technikę kolorowego Dopplera.
MATERIAŁ I METODYKA
Badaniami zostały objęte pacjentki, które zgłosiły się do Wojewódzkiej Poradni Onkologicznej w Gorzowie Wlkp. z powodu zmian wykrytych w obrębie gruczołu sutkowego badaniem palpacyjnym, ultrasonograficznym bądź mammograficznym.
Wg przyjętych zasad dokonano oceny zmian gruczołów sutkowych metodą konwencjonalnej skali szarości, a następnie kolorowego Dopplera. Do analizy zakwalifikowano 75 pacjentek z potwierdzonymi histopatologicznie złośliwymi zmianami oraz 120 kobiet, u których stwierdzono niezłośliwy charakter zmian.
Przy użyciu techniki kolorowego Dopplera dokonano oceny ilości naczyń zlokalizowanych w obrębie zmian gruczołów sutkowych oraz ich obrzeżach nieprzekraczających 2 cm od granic zmiany oraz przeprowadzono badania prędkości fali przepływu krwi w tych naczyniach. Pomiary prędkości przepływu krwi wykonywano aparatem firmy Acuson 128XP (Acuson Corp., Mountain View, Kalifornia, USA) zaopatrzonym w sondę liniową 7 MHz, pracującym w czasie rzeczywistym, z opcjami pulsacyjnego oraz kolorowego Dopplera (nazwa handlowa stosowana przez firmę Acuson: Color Doppler Velocity-CDV) i angiografii dopplerowskiej (AD). W czasie badania używano filtr o częstotliwości 125 MHz celem wyeliminowania zakłóceń. Używano jak najmniejszej, w stosunku do badanego naczynia, bramki dopplerowskiej, aby wyeliminować dodatkowe sygnały, które mogłyby pochodzić ze ściany naczynia.
WYNIKI
Ocena stopnia unaczynienia zmian chorobowych
W grupie 75 pacjentek ze złośliwymi nowotworami przebadano łącznie 295 naczyń, natomiast w zdecydowanie większej grupie, obejmującej 120 pacjentek z niezłośliwym charakterem zmian analizą były objęte 202 naczynia. Poddano badaniu te naczynia, w których można było ocenić parametry prędkości fali przepływu krwi metodą kolorowego Dopplera (tab. 1., ryc. 1.).
Znaczenie liczby naczyń w diagnostyce różnicowej zmian złośliwych i niezłośliwych gruczołów sutkowych przedstawia krzywa ROC (ryc. 2.).
Suma wszystkich prędkości skurczowych (Vsum)
Suma wszystkich prędkości skurczowych (Vsum) uzależniona jest od liczby naczyń w obrębie i na obrzeżach guza, od średnicy i struktury nowo powstałych naczyń, od wielkości samego guza, od wartości ciśnienia hydrostatycznego wywieranego przez guz oraz od pracy mięśnia sercowego. Liczba naczyń oraz ich średnica wydają się mieć najistotniejsze znaczenie w ogólnym ukrwieniu zmian [6, 16, 19].
Ocena przydatności Vsum w różnicowaniu zmian złośliwych i niezłośliwych została dokonana przy pomocy krzywej (ryc. 4.)
OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA
Zmiany nowotworowe złośliwe mogą rozwijać się na drodze zwykłej dyfuzji bez współudziału naczyń do wielkości nieprzekraczającej 2–3 mm. Dalszy ich rozwój jest natomiast uzależniony od procesu angiogenezy [12, 13]. Stopień unaczynienia guza nowotworowego zależny jest nie tylko od jego wielkości, ale i od typu histologicznego nowotworu. Raki typu zrazikowego mają gorsze ukrwienie niż przewodowe i inne ich postacie [8, 20]. Możliwość oceny zarówno stopnia unaczynienia zmian, jak i przydatności pomiaru prędkości przepływu krwi metodą kolorowego Dopplera znalazła już swoje miejsce w sonomammografii. Należy jednak zdać sobie sprawę z pewnych ograniczeń tej metody. Zdaniem Delorma, nawet przy zastosowaniu wyrafinowanego sprzętu, w 10 proc. raków nie wykrywa się sygnałów, bądź jedynie rejestruje się bardzo słabe, nienadające się do ich oceny techniką kolorowego Dopplera [6]. Związane jest to z ograniczeniami oceny szybkości bardzo wolnych przepływów oraz nieprawidłową strukturą naczyń krwionośnych powstających w procesie neoangiogenezy. Ocena przepływów których prędkość nie przekracza 1 cm/s, podobnie jak ocena naczyń włosowatych nie jest możliwa [6, 16]. W konsekwencji sygnały kolorowego Dopplera umożliwiają jedynie ocenę nieco większych naczyń.
W badaniach własnych, brak unaczynienia w grupie kobiet ze zmianami złośliwymi stwierdzono u 4 proc. badanych, natomiast w grupie zmian niezłośliwych u 32,8 proc. badanych pacjentek (ryc. 1.). Podobne wyniki uzyskało również wielu badaczy [1, 3, 14, 18, 21, 26]. Brak unaczynienia pierwszej grupy dotyczył 3 pacjentek, wśród których u jednej średnica guzka wynosiła zaledwie 5 mm i był to rak zrazikowy bez przerzutów do węzłów chłonnych. U pozostałych 2 pacjentek stwierdzono postać przewodową raka, a średnice badanych guzków były w granicach 12–15 mm. U żadnej z nich nie stwierdzono również przerzutów do węzłów chłonnych. W badaniach własnych, w grupie pacjentek z nowotworami złośliwymi przypadało średnio 4 naczynia na 1 guzek, natomiast w zmianach niezłośliwych 1,8. Wyniki te różniły się istotnie statystycznie (p<0,0001). Wielkości guzków obydwu grup pacjentek były porównywalne, mimo niewielkich różnic istotnych statystycznie. W wykonanych badaniach stwierdzono, że wśród pacjentek ze zmianami złośliwymi 57,4 proc. guzków miało średnicę poniżej 2 cm ze średnią liczbą 3,1 naczyń, natomiast pozostałe 42,6 proc. guzków o średnicy 2–5 cm wykazywało średnio 5 naczyń. W grupie zmian niezłośliwych 72,5 proc. guzków miało średnicę poniżej 2 cm ze średnią liczbą 1,3 naczyń, natomiast pozostałe 27,5 proc. guzków w przedziale 2–5 cm wykazywało średnio 2,5 naczyń. Wyraźny wzrost liczby naczyń możliwych do oceny w systemie kolorowego Dopplera obserwowany szczególnie w zmianach złośliwych, związany był więc ze wielkością guza. Zależność tę wykazały liczne badania wykonane w innych ośrodkach [2, 8, 10]. Rozkład liczby naczyń w obydwu grupach nie był jednak identyczny. Wraz ze wzrostem liczby naczyń zmniejszała się liczba pacjentek z niezłośliwymi zmianami, a wzrastała liczba kobiet ze złośliwym charakterem zmian. Wydaje się, że graniczną liczbą naczyń mogącą mieć znaczenie w różnicowaniu zmian w obrębie gruczołów sutkowych są 3 naczynia (ryc. 1.). Przyjmując 3 naczynia jako kryterium oceny zmiany, osiągnięta czułość tej metody wyniosła 73,3 proc., swoistość 74,2 proc., PWP 64,0 proc., natomiast NWP 81,6 proc. W miarę wzrostu liczby naczyń w obrębie guza rosła swoistość, ale malała czułość (tab. 1.). Różnice stopnia unaczynienia zmian złośliwych i niezłośliwych zostały potwierdzone licznymi badaniami [1, 4, 8, 14, 15, 18, 21, 24]. Pole powierzchni pod krzywą (ROCpow=0,799) wykazuje, że omawiany parametr kolorowego Dopplera ma dość dobrą wartość użyteczną w diagnostyce różnicowej zmian gruczołów sutkowych (ryc. 2.).
Suma wszystkich prędkości skurczowych (Vsum), będąc głównie uzależniona od wartości przepływów w poszczególnych naczyniach oraz liczby naczyń, najlepiej odzwierciedla właściwe ukrwienie guzka. Szczególnie duże zasługi w ocenie przydatności tego parametru kolorowego Dopplera w diagnostyce różnicowej zmian chorobowych należy przyznać Madjarowi [8, 19]. W badaniach własnych, średnia wartość Vsum uzyskana w grupie nowotworów złośliwych wynosiła 81,7 cm/s i była ponadtrzykrotnie większa niż w zmianach niezłośliwych (25,35 cm/s). Między obydwoma badanymi grupami istniały różnice istotne statystycznie (p<0,0001). Wartość Vsum 40 cm/s można przyjąć za graniczną, bowiem powyżej niej znacznie wzrasta prawdopodobieństwo rozpoznania złośliwego charakteru zmiany. Uzyskana przy tej wartości Vsum zarówno czułość, swoistość, jak pozytywna i negatywna wartość predykcyjna są niemal identyczne, jak w przypadku oceny wartości stopnia unaczynienia, przyjmując za kryterium oceny liczbę naczyń powyżej 2 w obrębie zmiany (tab. 2.). Bardzo wysoka swoistość uzyskana przy wartości Vsum powyżej 82 cm/s, wskazuje na bardzo duże prawdopodobieństwo rozpoznania złośliwego charakteru zmiany przy tej wielkości sumy przepływów skurczowych. Nie stwierdzono żadnego przypadku w grupie zmian niezłośliwych, w którym Vsum przekraczała 126 cm/s, natomiast w zmianach złośliwych takie przepływy wykazano w 12 przypadkach (16 proc.). Mimo zastrzeżeń, wynikających zdaniem Huber z koniecznością wykonywania dużej liczby badań [16], uzyskane wyniki jak również wielkość pola powierzchni pod krzywą ROC (ROCpow = 0,823) (ryc. 4.), wskazują na dużą przydatność tego parametru kolorowego Dopplera w diagnostyce różnicowej zmian chorobowych gruczołów sutkowych, potwierdzając jednocześnie dużą jego zależność od ilości naczyń w obrębie zmiany.
PIŚMIENNICTWO
1. Adler D, Carson PL, Rubin JM, Ouinn-Reid D. Doppler Ultrasound Color Flow Imaging in the Study of Breast Cancer: Preliminary Findings. Ultrasound in Med-Biolog 1990; 16, 6: 553-9.
2. Chao TC, Lo YF, Chen MF. Color Doppler ultrasound in benign and malignant breast tumors. Breast Cancer Res Treat 1999; 57 (2): 193-9.
3. Cosgrove DO, Bamber J, Davey JB, McKinna JA, Sinnet HD. Color Doppler Signals from Breast Tumors. Radiology 1990; 176: 175-80.
4. Cosgrove DO, Kedar RP, Bamber JC, Al-Murrani B, Davey JBN, Fisher C, McKinna JA, Svensson WE, Tohno E, Vagios E, Alsanjari NA. Breast Diseases: Color Doppler US in Differential Diagnosis. Radiology 1993; 189: 99-104.
5. Delorme S, Zuna I, Huber S, Albert B, Bahner ML, Junkermann H, van Kaick G. Colour Doppler sonography in breast tumours: an update. Eur Radiol 1998; 8: 189-193.
6. Delorme S, Huber S. Doppler Sonography of Breast Tumours. Anticancer Research 1998; 18: 2155-8.
7. Dębniak B, Dubiel M, Kozber H, Ratajczak P, Bręborowicz GH, Słomko Z. Zastosowanie techniki kolorowego Dopplera w diagnostyce łagodnych schorzeń gruczołu piersiowego. Gin Pol 1997; 68, 7, 308-12.
8. Dixon JM, Walsh J, Paterson D, Chetty U. Colour Doppler ultrasonography studies of benign and malignant breast lesions. Br J Surg 1992; 79: 259-60.
9. Draghi F, Coopmans De Yoldi G. Color-Doppler ultrasonography of the
breast. Image results. La Radiologia Medica 1995; 89: 158-63
10. Ellis RL. Differentiation of Benign versus Malignant Breast Disease. Radiology 1999; 210, 3: 878-9.
11. Folkman J, Watson K, Ingber D, Hanahan D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. Nature 1989; 339: 58-61.
12. Folkman J. What Is the Evidence That Tumors Are Angiogenesis Dependent? Journal of the National Cancer Institiute 1990; 82, 1: 4-6.
13. Gimbrone MA, Leapman SB, Cotran RS, Folkman J. Tumor Dormancy in Vivo by Prevention of Neovascularization. The Journal of Experimental Medicine 1972; 136: 261-76.
14. Giuseppetti GM, Baldassarre S, Marconi E. Color Doppler sonography. EJR 1998; 27: 254-8.
15. Grischke EM, von Fournier D, Sohn Ch, Wallwiener D, Bastert G. Diagnostische Wertigcheit der Dopplersonographie bei der Beurteilung von Mammatumoren. Zentralbl Gynekol 1996; 118, 10: 553-9.
16. Huber S. Doppler Ultrasound in the Diagnosis of Breast Lesions. Anticancer Research 1998; 18: 2147-50.
17. Madjar H, Prompeler HJ, Kommoss F, Goppinger A. Ergänzt der Farbdoppler die Mammadiagnostik? Radiologe 1992; 32: 568-75.
18. Madjar H, Prompeler HJ, Sauerbrei W, Wolfarth R. Color Doppler Flow Criteria of Breast Lesions. Ultrasound in Med Biol 1994; 20, 9: 849-58.
19. Madjar H, Prompeler HJ, Sauerbrei W, Mundinger A, Pfleiderer A. Differentia diagnosis of breast lesions by color Doppler. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 6: 199-204.
20. Mehta T, Raza S, Baum JK. Use of Doppler Ultrasound in the Evaluation of Breast Carcinoma. Seminars in Ultrasound, CT, and MRI, 2000; 21, 4: 297-307.
21. Peters-Engl C, Medl M, Leodolter S. The use colour-coded and spectral Doppler ultrasound in the differentiation of benign and malignant breast lesions. British Journal of Cancer 1995; 71: 137-9.
22. Rizzatto G, Chersevani R. Breast ultrasound and new technologies. EJR 1998; 27: 242-9.
23. Sohn Ch, Thiel C, Baudendistel AV, Fournier D, Bastert G. Welche Sicherheit bietet die konventionale Mammasonographie und farbcodierte Sonographie in der Diagnostik von Mammatumoren. Zentralbl Gynekol 1996; 118: 142-7.
24. Weidner N. Intratumor Microvessel Density as a Prognostic Factor in Cancer. Am J Pathol 1995; 147, 1: 9-19.
25. Yang WT, Chang J, Metreweli C. Patients with Breast Cancer: Differences in Color Doppler Flow and Gray-Scale US Features of Benign and Malignant Axillary Lymph Nodes. Radiology 2000; 215 (2): 568-73.
26. Youssefzadeh S, Eibenberger K, Helbich T, Jakesz R, Wolf G. Use of Resistance Index for the Diagnosis of Brest Tumours. Clinical Radiology 1996; 51: 418-20.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Bogusław Dębniak
Oddział Ginekologii i Położnictwa
Samodzielny Publiczny
Szpital Wojewódzki
ul. Kardynała Wyszyńskiego 133 A
66-400 Gorzów Wlkp.
tel. 0 (prefiks) 95 720 16 36
