Wstęp
W ontogenezie żeńskiego układu rozrodczego można wydzielić trzy okresy: przygotowawczy, rozrodczy i po zakończeniu rozrodczości. Kryterium wyznaczającym ramy czasowe tych okresów jest wiek wystąpienia pierwszej (menarche) i ostatniej (menopauza) miesiączki w życiu kobiety. W okresie przygotowawczym, który rozpoczyna się w życiu prenatalnym, zachodzą zmiany o charakterze progresywnym. Prowadzą one do osiągnięcia dojrzałości płciowej manifestującej się wystąpieniem pierwszej miesiączki. Następujący po nim okres rozrodczy, najważniejszy okres w życiu kobiety, charakteryzuje się cyklicznymi zmianami w jajniku i macicy, przerywanymi ciążami. Ostatecznie zmiany te prowadzą do nieodwracalnej utraty płodności – przeciętnie na 5–10 lat przed wystąpieniem w życiu kobiety ostatniej miesiączki [1]. Kolejny okres, po zakończeniu rozrodczości, charakteryzują zmiany inwolucyjne, występujące w układzie rozrodczym najwcześniej ze wszystkich układów. Sekwencje zdarzeń w okresie rozrodczym, kształtowane przez czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym wzorce prokreacji, układają się w indywidualne historie rozrodcze. Wyniki dotychczasowych badań ukazały rozbieżności w ocenie związku między wiekiem osiągnięcia menopauzy a pozostałymi charakterystykami okresu rozrodczego. Rozbieżności polegają albo na wykazaniu braku powiązań między tymi zmiennymi lub, w przypadku ich stwierdzenia, braku zgodności co do kierunku powiązań [2–4]. Według jednych autorów związek między wiekiem wystąpienia menarche i menopauzy jest ujemny, wg innych dodatni. Historia okresu rozrodczego dobrze ilustruje zdrowie kobiety, w szczególności zdrowie rozrodcze (ang. reproductive health). Może być pomocna w ocenie ryzyka wystąpienia chorób nowotworowych, np. raka piersi [5]. Z tego powodu, a także ze względu na różnice poglądów prezentowanych w literaturze przedmiotu, postanowiono zbadać, które charakterystyki okresu rozrodczego i w jaki sposób są związane z wiekiem osiągnięcia menopauzy naturalnej u polskich kobiet.
Materiał i metody
Próbę analizowaną w pracy stanowiły 7183 kobiety w wieku 35–65 lat, które uczestniczyły w ogólnopolskich badaniach stanu zdrowia i jakości życia kobiet w średnim wieku, prowadzonych w latach 2000–2004 w ramach projektu Woman in Midlife – WOMID. Szczegółowy opis badań można znaleźć we wcześniej opublikowanych pracach autorki [6, 7]. Z historii okresu rozrodczego, zrelacjonowanych przez kobiety w kwestionariuszu ankiety menopauzalnej [8], wybrano następujące zdarzenia: wiek wystąpienia menarche, wiek urodzenia pierwszego i ostatniego dziecka, a także odstęp czasu rozdzielający kolejne porody (okres intergenetyczny), długość efektywnie wykorzystanego okresu rozrodczego przez kobietę, liczbę urodzonych dzieci, karmienie naturalne. Ponadto, najczęściej obserwowaną długość cyklu menstruacyjnego oraz doświadczenia związane z poronieniem samoistnym. Na podstawie odpowiedzi kobiet na pytanie, czy miesiączkowały w ciągu ostatnich 12 mies. (metoda status quo), oraz informacji dotyczących stosowania terapii hormonalnej (HT) oraz czasu i przyczyn zakończenia miesiączkowania określono ich status menstruacyjny. Zgodnie z zaleceniami WHO zaklasyfikowano kobiety do grup o statusie: przedmenopauzalnym, okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym, po menopauzie naturalnej oraz sztucznej [9]. Dla ułatwienia interpretacji wyników, zmienne o charakterze ciągłym rozdzielono do 2 lub 3 kategorii, których granice wyznaczono za pomocą mediany (2 kategorie) lub tercyli (3 kategorie). Badano powiązania tych zdarzeń (zmienne niezależne – czynniki) z wiekiem osiągnięcia menopauzy naturalnej (zmienna zależna). W tym celu zastosowano wielowymiarowy model proporcjonalnego hazardu Coksa, do którego włączono najpierw wszystkie zmienne charakteryzujące historię rozrodczą kobiet, a także stan cywilny, miejsce zamieszkania, stopień wykształcenia i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (ang. oral contraceptive use – OCU). Następnie, metodą krokową wstecz wybrano najlepszy podzbiór zmiennych niezależnych związanych z wiekiem osiągnięcia menopauzy, przyjmując p>0,05 jako kryterium wyłączenia zmiennej z modelu. Dla wyłonionych w ten sposób czynników wyliczono ryzyko względne osiągnięcia menopauzy w młodszym wieku, przyjmując za podstawę wystąpienie menarche przed 13. rokiem życia, krótszy od 28 dni cykl menstruacyjny, bezdzietność oraz niestosowanie hormonalnej kontroli urodzeń (tabletki antykoncepcyjnej). W modelu poprawionym ze względu na zmienne kontrolujące uwzględniono także stopień wykształcenia. Wiek osiągnięcia menopauzy naturalnej wyznaczono metodą Kaplana-Meiera. W metodzie tej obserwacje odcięte stanowiły: wiek menopauzy sztucznej, wiek rozpoczęcia kuracji hormonalnej u kobiet stosujących HT oraz wiek kobiet, których status menstruacyjny w chwili badania określono jako premenopauzalny. Różnice między przebiegiem krzywych w grupach wyodrębnionych ze względu na kategorie badanych zmiennych porównano testem log-rank. Za poziom statystycznej istotności przyjęto p<0,05. Obliczenia wykonano za pomocą programów statystycznych Statistica, StatSoft, Inc. (2005). STATISTICA (data analysis software system), wersja 7.1. www.statsoft.com.
Wyniki
Historie rozrodcze badanych kobiet w grupach wydzielonych ze względu na status menstruacyjny przedstawiono w tab. I. Większość kobiet osiągających menarche przed 13. rokiem życia, u których cykle menstruacyjne trwały krócej niż 28 dni, stosujących hormonalną kontrolę urodzeń (doustne środki antykoncepcyjne) i rodzących pierwsze dziecko po 24. roku życia plasowała się w grupie kobiet o statusie premenopauzalnym (odpowiednio 47,2, 45,4, 58,1 i 42,9%). Kobiety, które samoistnie roniły ciąże, stanowiły 16,7% ogółu badanych i znajdowały się we wszystkich grupach statusu menstruacyjnego. Wśród bezdzietnych kobiet, które stanowiły 6,9% ogółu badanych, prawie 2-krotnie więcej było kobiet z menopauzą chirurgiczną (9,3%) w porównaniu z kobietami zaklasyfikowanymi do grup o statusie przedmenopauzalnym (7,3%), okołomenopauzalnym (5,9%) lub pomenopauzalnym (5,9%). Przeciętny okres intergenetyczny w badanej próbie kobiet wynosił 3 lata i był podobny u kobiet o różnym statusie menstruacyjnym. Kobiety o statusie przedmenopauzalnym stanowiły zdecydowaną większość wśród kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne. W tab. II przedstawiono wyniki wielowymiarowej analizy proporcjonalnego hazardu Coxa. Na ryc. 1.–4. przedstawiono przebieg krzywych przeżycia Kaplana-Meiera, na podstawie których wyznaczono wiek menopauzy naturalnej dla kategorii czynników wybranych w krokowej analizie modelu Coxa. Analiza ta wykazała brak statystycznie istotnego powiązania wieku wystąpienia menopauzy naturalnej ze stanem cywilnym, miejscem zamieszkania, liczbą samoistnych poronień, wiekiem w chwili urodzenia pierwszego oraz ostatniego dziecka, okresem intergenetycznym, karmieniem dziecka piersią. Spośród cech historii życia tylko wiek menarche okazał się ważny dla przewidywań wieku osiągnięcia menopauzy naturalnej (p<0,01). Ryzyko osiągnięcia menopauzy w młodszym wieku zmniejszało się wraz z wystąpieniem menarche w starszym wieku (ważny trend p=0,008; jeśli menarche wystąpiła w wieku 13–14 lat, ryzyko osiągnięcia menopauzy w młodszym wieku wynosiło HR=0,86; 95% CI=0,81; 0,89 i HR=0,80; 95% CI=0,75; 0,83, jeśli menarche wystąpiła po 14. roku życia). Kobiety, u których menarche wystąpiła po 14. roku życia, osiągały menopauzę przeciętnie rok później w porównaniu z kobietami, u których menarche wystąpiła przed 13. rokiem życia (ryc. 1.). Statystycznie istotne powiązania stwierdzono dla wieku wystąpienia menopauzy naturalnej i długości cyklu menstruacyjnego (p=0,02), dzietności (p=0,0006), stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych (p=0,0007) i stopnia wykształcenia (p=0,00001). Kobiety, których cykl menstruacyjny trwał dłużej niż 28 dni, wykazywały tendencję do osiągania menopauzy w późniejszym wieku. Ryzyko osiągnięcia menopauzy w młodszym wieku przez kobiety, których cykl menstruacyjny trwał na ogół 28–32 dni, wynosiło HR=0,83; 95% CI=0,76; 0,86, a dla kobiet, których cykl menstruacyjny był dłuższy niż 32 dni, HR=0,75; 95% CI=0,69; 0,78 w porównaniu z kobietami, których cykl trwał krócej niż 28 dni. Kobiety, których cykl menstruacyjny trwał dłużej niż 32 dni, osiągały menopauzę przeciętnie 0,8 roku później w porównaniu z kobietami o cyklach menstrua-cyjnych krótszych od 28 dni (ryc. 2.). Ryzyko wystąpienia menopauzy w młodszym wieku zmniejszało się wraz ze zwiększającą się liczbą potomstwa. Kobiety bezdzietne były narażone w 1,6 razy większym stopniu na osiągnięcie menopauzy w młodszym wieku niż kobiety mające troje i więcej dzieci (HR=0,61; 95% CI=0,58; 0,63). Kobiety wielodzietne osiągały menopauzę przeciętnie 0,7 roku później w porównaniu z kobietami bezdzietnymi (ryc. 3.). Stosowanie przez kobiety doustnych środków antykoncepcyjnych stanowiło czynnik zmniejszający ryzyko wystąpienia menopauzy w młodszym wieku (HR=0,78; 95% CI=0,68; 0,84). Przechodziły one menopauzę przeciętnie o 0,7 roku później w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych (ryc. 4.). Kobiety wykształcone w wyższym stopniu wykazywały tendencję do przechodzenia menopauzy prawie rok później w porównaniu z kobietami wykształconymi w stopniu podstawowym i zawodowym. Ryzyko wystąpienia menopauzy w młodszym wieku było u nich prawie półtora raza mniejsze niż u kobiet z wykształceniem podstawowym i zawodowym (HR=0,72; 95% CI=0,68; 0,75).
Dyskusja
Wielowymiarowa analiza proporcjonalnego hazardu Coksa pozwoliła wyłonić spośród cech charakteryzujących okres rozrodczy kobiet niezależne czynniki, ważne dla przewidywania wieku wystąpienia menopauzy naturalnej u polskich kobiet. Wykazano, że wiek menarche, długość cyklu menstruacyjnego, dzietność i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych wiązały się z menopauzą. Kobiety, które rozpoczynały miesiączkowanie w młodszym wieku, osiągały menopauzę wcześniej niż kobiety rozpoczynające miesiączkowanie w starszym wieku. Podobnie, dodatni związek wieku menarche z wiekiem menopauzy (im wcześniej menarche, tym wcześniej menopauza) stwierdzono u kobiet z Hiszpanii [10], Włoch [4, 11], Indii [12], Peru [13] i Maroka [14]. Zależność tę można wyjaśnić, odwołując się do fizjologicznych źródeł zmienności wieku menopauzy naturalnej, w których istotną rolę odgrywają liczba pierwotnych oocytów oraz tempo ich atrezji [15]. Zgodnie z powyższym, im wcześniej ustalają się cykle owulacyjne (menarche w młodszym wieku), tym wcześniej następuje wyczerpanie pierwotnych oocytów (menopauza w młodszym wieku). Jednakże ocena powiązań wieku osiągnięcia menopauzy z wiekiem wystąpienia menarche nie jest jednoznaczna. Według jednych autorów brak związku między wiekiem osiągnięcia menopauzy a wiekiem wystąpienia menarche [16–18], inni natomiast twierdzą, że związek między tymi zdarzeniami jest ujemny (kobiety osiągające wcześniej menarche przechodzą później menopauzę) [19, 20]. Zauważono, że związek między menarche i menopauzą ujawnił się wśród kobiet, które poddane były w dzieciństwie i okresie młodzieńczym stresom wywołanym przez niedożywienie, obciążenie nadmierną pracą oraz choroby [21]. Ponadto można przypuszczać, że wydarzenia okresu rozrodczego, a także zmiany w tempie atrezji oocytów wywołane stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, mogą modyfikować wzajemne powiązania wieku menarche i menopauzy. Kobiety, których cykle menstruacyjne trwały dłużej niż 28 dni, osiągały menopauzę w starszym wieku w porównaniu z kobietami o cyklach menstruacyjnych krótszych od 28 dni. Podobne relacje między długością trwania cyklu menstruacyjnego a wiekiem osiągnięcia menopauzy można znaleźć w pracach innych autorów [22–24]. Whelan i wsp. [23] stwierdzili, że długość cyklu menstruacyjnego jest ważnym predyktorem wieku wystąpienia menopauzy, także w modelach poprawionych ze względu na inne kontrolujące zmienne. Wyjaśniając dodatni kierunek powiązania wieku menopauzy z długością trwania cyklu menstruacyjnego, można przypuszczać, że dłuższe cykle menstruacyjne odzwierciedlają mniejszą liczbę owulacji, co w konsekwencji może odsunąć w czasie wystąpienie menopauzy. W pracy wykazano, że bezdzietne kobiety osiągały menopauzę w młodszym wieku niż kobiety mające dzieci. Zaobserwowano wyraźną tendencję do osiągnięcia menopauzy tym później, im więcej dzieci miały kobiety. Wyniki te są zgodne z wynikami innych autorów [20, 23, 25], choć w literaturze przedmiotu nie ma zgodności w tej kwestii [26, 27]. Kobiety, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych, osiągały menopauzę przeciętnie o 0,7 roku wcześniej w porównaniu z kobietami stosującymi te środki. Według innych autorów opóźnienie menopauzy wśród kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne może wynosić od roku do 2,5 roku [14, 17, 18, 21]. Uważa się, że mechanizm tego zjawiska polega na modyfikacji regulacji hormonalnej cyklu płciowego. Wyjaśnienie to jednak wydaje się zbyt uproszczone wobec faktu, że inni autorzy wykazali brak związku między stosowaniem hormonalnej kontroli urodzeń a wiekiem menopauzy naturalnej lub ujemny kierunek tego związku [28, 29]. Zjawisko związania wieku osiągnięcia menopauzy z poziomem wykształcenia można tłumaczyć ogólnie lepszym stanem zdrowia kobiet wykształconych w stopniu wyższym, które, jak wykazano w pracy, przechodzą menopauzę prawie rok później w porównaniu z kobietami wykształconymi w stopniu podstawowym i zawodowym. Kobiety mające wyższe wykształcenie znajdują się na ogół w lepszej sytuacji finansowej, są to częściej mieszkanki dużych miast, mające łatwiejszy dostęp do profilaktycznych programów zdrowotnych i prowadzące bardziej prozdrowotny tryb życia. W pracy wykazano powiązania wieku osiągnięcia menopauzy naturalnej z charakterystykami okresu rozrodczego, które bezpośrednio lub pośrednio modyfikują cykl płciowy. W odniesieniu do wieku wystąpienia menarche i długości trwania cyklu menstruacyjnego potwierdziły one wyniki badań pilotażowych autorki, w których zastosowano model regresji prostej i MANOVA [30]. Wydaje się, że ważnym punktem dyskusji wyników jest przyjęta metodyka badań. W pracy zastosowano wielowymiarowy model proporcjonalnego hazardu Coksa. Model ten, uwzględniając wzajemne, różnokierunkowe oddziaływania na siebie analizowanych zmiennych, ich wzmacnianie lub osłabianie, pozwolił na eliminację zmiennych zależnych od siebie lub słabo powiązanych z interesującym autorów wydarzeniem. W ten sposób z całego zestawu cech historii okresu rozrodczego wyłoniono te, które okazały się istotnie ważne dla przewidywań wieku osiągnięcia menopauzy naturalnej. W dyskusji wyników należy także uwzględnić rolę, jaką w badanej grupie kobiet odgrywa kulturowy wzór prokreacji. W nim zawiera się np. decyzja o kontroli płodności, wieku poczęcia i narodzinach pierwszego i ostatniego dziecka, liczbie urodzonych i wychowywanych dzieci, o karmieniu naturalnym. Wydaje się, że to właśnie biokulturowy wymiar cech historii rozrodczych kobiet ma znaczenie dla związku między nimi a wiekiem osiągnięcia menopauzy naturalnej. W podsumowaniu uzyskanych wyników badań należy stwierdzić, że istotne dla przewidywań wieku osiągnięcia menopauzy naturalnej u polskich kobiet okazały się wiek wystąpienia menarche, długość trwania cyklu menstruacyjnego, dzietność i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych. Wiedza na temat zdrowia rozrodczego polskich kobiet ma znaczenie poznawcze, pozwala usytuować je na tle kobiet z innych regionów Europy i świata, może być także pomocna w tworzeniu lokalnych programów służących ochronie zdrowia kobiet.
Piśmiennictwo
1. Wood JW. Dynamics of human reproduction: biology, biometry, demography. Aldine de Gruyter, New York 1994. 2. Whelan EA, Sandler DP, McConnaughey DR, Weinberg CR. Menstrual and reproductive characteristics and age at natural menopause. Am J Epidemiol 1990; 131: 625-32. 3. van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, et al. Age at natural menopause in a population-based screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertil Steril 1997; 68: 95-102. 4. Parazzini F; Progetto Menopausa Italia Study Group. Determinants of age at natural menopause in women attending menopause clinics in Italy. Maturitas 2007; 56: 280-7. 5. Eliassen AH, Tworoger SS, Hankinson SE. Reproductive factors and family history of breast cancer in relation to plasma prolactin levels in premenopausal and postmenopausal women. Int J Cancer 2007; 120: 1536-41. 6. Kaczmarek M. The timing of natural menopause in Poland and associated factors. Maturitas 2007; 57: 139-53. 7. Kaczmarek M. Określenie wieku menopauzy naturalnej w populacji polskich kobiet. Prz Menopauz 2007; 2: 77-82. 8. Kaczmarek M. A Polish version of Menopause-Specific Questionnaire, its validity and reliability. Manuscript, 2000. 9. Report of a WHO Scientific Group, 1981, Research on the menopause. WHO Technical Report Series 670, World Health Organisation, Geneva 1981. 10. Varea C, Bernis C, Montero P, et al. Secular trend and intrapopulational variation in age at menopause in Spanish women. J Biosoc Sci 2000; 32: 383-93. 11. Meschia M, Pansini F, Modena AB, et al. Determinants of age at menopause in Italy; results from a large cross-sectional study. Maturitas 2000; 34: 119-25. 12. Chatterjee S, Piplai C, Mukherjee DP. Variation and interrelationships of menarche, menopause and fertility in a rural population of Southern West Bengal. J Indian Anthropol Sociol 1989; 24: 183-95. 13. Gonzales GF, Villena A, De La Cruz D. Age of natural menopause among women in Lima City, Peru. Int J Gynecol Obstet 1997; 57: 69-72. 14. Reynolds RF, Obermeyer CM. Correlates of the age at natural menopause in Morocco. Ann Hum Biol 2003; 30: 97-108. 15. Faddy MJ, Follicle dynamics during ovarian ageing. Moll Cell Endocrinol 2000; 163: 43-8. 16. Ginsburg J. What determines the age at menopause? Brit Med J 1991; 302: 1288-89. 17. Garrido-Latorre F, Lanzcano-Ponce E, Lopez-Carrillo L, et al. Age at natural menopause among women in Mexico City. Int J Gynecol Obstet 1996; 53: 159-66. 18. Hidayet NM, Sharaf SA, Aref SR, et al. Correlates of age at natural menopause: a community-based study in Alexandria. East Medit Health J 1999; 5: 307-19. 19. Frisch R. Body fat, menarche, fitness and fertility. Hum Reprod 1987; 2: 521-33. 20. Do K-A, Treolar SA, Pandeya N, et al. Predictive factors of age at menopause in a large Australian twin study. Hum Biol 1998; 70: 1073-91. 21. Johnston SL. Associations with age at natural menopause in Blackfeet women. Am J Hum Biol 2001; 13: 512-20. 22. Cramer DW, Xu H, Harlow BL. Does “incessant” ovulation increase risk for early menopause? Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 568-73. 23. Whelan EA, Sandler DP, McConnaughey DP, et al. Menstrual and reproductive characteristics and age at natural menopause. Am J Epidemiol 1990; 131: 625-32. 24. Den Tonkelaar I, Te Velde ER, Looman CWN. Menstrual cycle length preceding menopause in relation to age at menopause. Maturitas 1998; 29: 115-23. 25. van Noord PAH, Dubas JS, Dorland M, et al. Age at natural menopause in a population-based screening cohort: the role of menarche, fecundity and lifestyle factors. Fert Steril 1997; 68: 95-102. 26. Ayatollahi SMT, Ghaem H, Ayatollahu SA. Determinants of age at natural menopause in Shiraz. Iranian Journal of Medical Sciences 2002; 27: 131-3. 27. Reynolds RF, Obermeyer CM. Age at natural menopause in Beirut, Lebanon: the role of reproductive and lifestyle factors. Ann Hum Biol 2001; 28: 21-9. 28. Chompootweep S, Tankeyoon M, Yamarat K, et al. The menopausal age and climacteric complaints in Thai women in Bangkok. Maturitas 1993; 17: 63-71. 29. de Vries E, den Tonkelaar I, van Noord PAH, van der Schouw YT, te Velde ER, Peeters PHM. Oral contraceptive use in relation to age at menopause in the DOM cohort. Hum Reprod 2001; 16: 1657-62. 30. Kaczmarek M, Szwed A. Age at menopause and reproductive determinants in Polish women. Przegl Antropol Anthropol Rev 2001; 64: 57-72.
