Vildagliptin in patients with chronic kidney disease and in the elderly

Wstęp

Postęp w dziedzinie medycyny, umożliwiający wczes­ną profilaktykę, nowoczesną diagnostykę i leczenie zarówno chorób zakaźnych, jak i przewlekłych chorób niezakaźnych, oraz przemiany socjoekonomiczne doprowadziły do istotnego wydłużenia życia, zwłaszcza w krajach rozwiniętych. W Polsce w 2014 r. osoby w wieku 60 lat i więcej stanowiły 22% populacji (8,5 mln/38,5 mln), ze spodziewanym wzrostem do końca 2050 r. do 40,4% (według danych Głównego Urzędu Statystycznego z 2014 r.) [1]. W związku ze starzeniem się społeczeństw jednym z najbardziej istotnych, globalnych problemów zdrowotnych staje się szybki wzrost częstości występowania cukrzycy. Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) do 2030 r. cukrzyca będzie chorobą stanowiącą siódmą najczęstszą przyczynę zgonów na świecie. Ogurtsova i wsp. [2] przewidują, że do 2040 r. liczba osób dorosłych (od 20. do 79. roku życia) chorujących na cukrzycę wzrośnie z 415 mln do 642 mln (z 8,8% do 10,4% populacji). Nefropatia cukrzycowa jest jednym z najistotniejszych późnych powikłań cukrzycy. Pomimo coraz lepszej opieki diabetologicznej cukrzycowa choroba nerek wciąż dotyczy 20–40% chorych i stanowi główną przyczynę rozwoju schyłkowej niewydolności nerek i konieczności rozpoczynania leczenia nerkozastępczego [3].

Leczenie cukrzycy u osób z przewlekłą chorobą nerek

Dążenie do optymalnej kontroli wyrównania gospodarki węglowodanowej (oraz prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego i stężenia lipidów w surowicy) może zapobiec uszkodzeniu nerek u chorych na cukrzycę. Zmiana stylu życia u większości chorych nie jest jednak wystarczająca, aby osiągnąć pożądaną kontrolę glikemii, dlatego u wielu z nich konieczne jest zastosowanie leków doustnych lub insulinoterapii. Ważna jest indywidualizacja leczenia i niejednokrotnie zastosowanie terapii skojarzonej. W związku z nerkowym metabolizmem i eliminacją wielu leków dawki muszą być dostosowane do stopnia wydolności nerek. Warto przypomnieć, że po 40. roku życia wskaźnik przesączania kłębuszkowego obniża się o około 10 ml/min/1,73 m2/10 lat, dlatego też u osób starszych leki zazwyczaj muszą być zalecane w zmniejszonych dawkach. Wybór terapii u osób w podeszłym wieku jest trudniejszy także ze względu na współistnienie wielu innych chorób [4].
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium 4.–5. oraz chorzy dializowani z powodu schyłkowej niewydolności nerek – w związku ze zmniejszonym klirensem insuliny i większości doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz ze względu na zmniejszenie nerkowej glukoneo­genezy – są narażeni na większe ryzyko epizodów hipoglikemii, co jest szczególnie niebezpieczne w populacji osób starszych (zwiększone ryzyko zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i złamań w wyniku upadku). Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego podstawowym lekiem zalecanym w terapii cukrzycy jest metformina, która dodatkowo ma udowodnione działanie kardioprotekcyjne [6]. Ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej nie jest jednak zalecana u chorych z PChN w stadium 4. i 5. (tab. 1) [7, 8].

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4

Stosunkowo nową opcję terapeutyczną w cukrzycy typu 2 stanowią leki inkretynowe, w tym inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (inhibitory DPP-4; dipeptidyl peptidase-4 inhibitors): sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna, alogliptyna (niedostępna w Polsce) i teneligliptyna (nie­dostępna w Polsce). Pomimo osiągania podobnego końcowego efektu terapeutycznego leki te mają różne struktury molekularne i nieco odmienny mechanizm działania (m.in. wildagliptyna na długi czas przyłącza się do centrum aktywnego DPP-4, natomiast sitagliptyna działa poprzez kompetycyjną inaktywację DPP-4) [9]. Sitagliptyna, wildagliptyna i saksagliptyna podlegają eliminacji nerkowej, podczas gdy linagliptyna – metabolizmowi w wątrobie i wydaleniu z żółcią [10]. Metabolizm wildagliptyny jest złożony – u człowieka znaczna część dawki wildagliptyny, bo 69%, jest metabolizowana, a nerka może być jednym z głównych narządów przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu. Również DPP-4 częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny, ale cząsteczka ta nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach [11].
Dawkowanie inhibitorów DPP-4 i metforminy w zależności od wielkości przesączania kłębuszkowego (estimate glomerular filtration rate – eGFR) przedstawiono w tabeli 1 [7, 8].
Spośród inhibitorów DPP-4 wildagliptyna bardzo skutecznie przyczynia się do optymalnej kontroli wyrównania gospodarki węglowodanowej, bez istotnych dobowych wahań glikemii [14].

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna w dawce 50–100 mg/dobę przez zahamowanie aktywności DPP-4 zwiększa stężenie endogennego glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 – GLP-1), istotnie zmniejszając stężenie glukozy na czczo i po posiłku oraz zmniejszając stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) [8, 13, 15]. Prawdopodobny mechanizm działania inhibitorów DPP-4 przedstawiono na rycinie 1. Warto podkreślić obserwowane efekty działania wildagliptyny (w tym także istotne statystycznie w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia HbA1c) również u chorych w zaawansowanym stadium PChN [12, 13, 16]. Wyniki badań na gryzoniach wykazały ponadto, że wildagliptyna, jak również sitagliptyna, zapobiega apoptozie komórek β wysp Langerhansa trzustki, a poprzez zwiększenie ich masy poprawia ich wrażliwość zarówno w odpowiedzi na hiper-, jak i hipoglikemię, zwiększając insulinowrażliwość i redukując wydzielanie glukagonu [5, 8, 10].
W przeciwieństwie do agonistów GLP-1 zastosowanie wildagliptyny nie prowadzi do pojawienia się ponadfizjologicznych stężeń GLP-1 i nie powoduje poposiłkowego zalegania pokarmu w żołądku [10]. U osób w podeszłym wieku (> 70 lat) wykazano tendencję do występowania podwyższonych stężeń glukagonu w surowicy, co może skutkować większą skutecznością inhibitorów DPP-4 w tej grupie chorych [17].
Zaleca się, aby przy prawidłowej czynności wydalniczej nerek leczenie wildagliptyną rozpoczynać od dawki 2 × 50 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą [15] i redukować dawkę do 50 mg/dobę przy klirensie kreatyniny < 60 ml/min.

Plejotropowe działanie wildagliptyny

Jak już wspomniano, wildagliptyna wykazuje działanie plejotropowe poprzez wpływ na receptory dla GLP-1 obecne w różnych tkankach.
Nagashima i wsp. [18] wykazali działanie przeciwmiażdżycowe inhibitorów DPP-4 wynikające ze zdolności hamowania aktywowanych makrofagów, zmniejszenia wytwarzania cytokin prozapalnych i transkrypcyjnego kompleksu białkowego NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [9]. Ponadto Evans i wsp. [19] w 24-tygodniowej obserwacji opisali korzystny wpływ wildagliptyny na profil lipidowy (na czczo zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL i zmniejszenie stężenia triglicerydów po posiłku) wynikający z jednoczesnego zmniejszenia jelitowego wchłaniania tłuszczów oraz zmiany ich wątrobowego metabolizmu [10]. Podczas terapii wildagliptyną zaobserwowano również wzrost stężenia adiponektyny w surowicy, co dodatkowo tłumaczy wspomniane wcześniej działanie przeciwzapalne i przeciwmiażdżycowe tego leku [20].
Wykazano, że wildagliptyna zwiększa wytwarzanie tlenku azotu (wynik pobudzenia przez GLP-1 aktywności syntazy tlenku azotu), co wiąże się z korzystnym wpływem tego leku na funkcję śródbłonka naczyń i – wraz ze zmniejszeniem stężenia prostaglandyn oraz neuropeptydu Y w surowicy (związek, który wzmaga naczyniozwężające działanie nor­adrenaliny oraz stymuluje angiogenezę, proliferację i różnicowanie adipocytów) – przyczynia się do obniżenia ciśnienia tętniczego (obserwowano spadek ciśnienia skurczowego z 132,5 do 129,8 mm Hg oraz rozkurczowego z 81,2 do 79,6 mm Hg) [10]. Wildagliptyna wykazuje także działanie nefroprotekcyjne, bezpośrednio poprzez zmniejszenie nerkowego wytwarzania wolnych rodników tlenowych i zmniejszenie albuminurii, pośrednio w wyniku wyżej wspomnianego obniżenia ciś­nienia tętniczego.
W badaniu przeprowadzonym w Medical College of Wisconsin (USA) [21] na modelu zwierzęcym wykazano, że ciągły wlew dożylny GLP-1 prowadzi do zwiększenia eGFR i natriurezy. Podobne wnioski przedstawili Gutzwiller i wsp. [23], wykazując, że u otyłych mężczyzn z insulinoopornością pod wpływem GLP-1 dochodzi do zwiększenia natriurezy oraz zmniejszenia eGFR, podczas gdy u zdrowych ochotników zwiększenie natriurezy było zależne od dawki GLP-1 i nie wpływało na czynność wydalniczą nerek. Tłumaczy się to naczyniorozszerzającym działaniem GLP-1 oraz zmniejszeniem reabsorpcji sodu w kanaliku proksymalnym, co prowadzi do zmniejszenia gradientu stężeń w rdzeniu nerki. Ponadto gliptyny wydają się wpływać na zwiększenie diurezy i natriurezy poprzez zmniejszenie liczby transporterów NHE3 (transporter sodu rozmieszczony wzdłuż nefronu) lub też w wyniku upośledzenia ich czynności na skutek zmniejszenia stężenia DPP-4 [10].

Wildagliptyna a skuteczność innych terapii przeciwcukrzycowych

Warto podkreślić, że ekspresja DPP-4 została potwierdzona zarówno w kłębuszkach nerkowych, cewkach proksymalnych, podocytach, jak i komórkach mezangium. Hiperglikemia prowadzi do zmniejszenia stężenia GLP-1 i liczby jego receptorów w nerkach, podobnie jak zapalenie nerek może powodować wzrost DPP-4. U gryzoni z kłębuszkowym zapaleniem nerek (KZN) wykazano całkowite ustąpienie białkomoczu oraz rozplemu komórek mezangium po zastosowaniu przeciwciała monoklonalnego przeciwko DPP-4, co – jak się przypuszcza – było spowodowane supresją kaskady układu dopełniacza. Nie można wykluczyć, że w przyszłości takie postępowanie znajdzie zastosowanie również w leczeniu KZN o podłożu immunologicznym [10].
W podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją trwającym 24 tygodnie porównano monoterapię wildagliptyną z monoterapią metforminą u chorych powyżej 65. roku życia (średnia wieku 71 lat). W badaniu tym wykazano, że wildagliptyna w dawce 1 × 100 mg/dobę jest skuteczną i dobrze tolerowaną opcją terapeutyczną u osób w starszym wieku (uzyskano istotne zmniejszenie stężenia HbA1c bez zwiększenia masy ciała lub epizodów hipoglikemii) [17]. Metaanaliza 14 badań [9] wykazała, że po zastosowaniu inhibitorów DPP-4 dochodzi do znamiennego zmniejszenia stężenia HbA1c, bez epizodów hipoglikemii, ale nie są one skuteczniejsze niż długo działający analog GLP-1 albiglutyd lub pochodna sulfonylomocznika (gliklazyd lub glimepiryd). Autorzy podkreślali, że im wyższe było wyjściowe stężenie HbA1c, tym większy spadek obserwowano po zastosowaniu inhibitorów DPP-4. Badanie GALIANT [22, 24] stanowiło retrospektywną analizę bezpieczeństwa terapii skojarzonej wildagliptyną lub lekami z grupy tiazolidynedionów z metforminą. Po łącznym stosowaniu gliptyny z metforminą częściej obserwowano zawroty głowy, a po zastosowaniu glitazonów z metforminą częściej opisywano wystąpienie obrzęków, zakażenia układu moczowego i biegunek.

Leczenie cukrzycy wildagliptyną u chorych z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek

Jak już wspomniano, w badaniach doświadczalnych na zwierzętach udowodniono nefroprotekcyjne działanie wildagliptyny wynikające ze zmniejszenia białkomoczu, zwolnienia procesów szkliwienia i bliznowacenia kłębuszków nerkowych oraz zmniejszenia apoptozy komórek nabłonka cewek nerkowych. Zarówno wcześniej wspomniane badanie GALIANT, jak i badanie INTERVAL potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny u chorych z łagodną przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością wydalniczą nerek. Podobnie Schweizer i wsp. potwierdzili skuteczność i dobrą tolerancję wildagliptyny u osób starszych z cukrzycą typu 2 i PChN w stadium G2-G3a [17]. U chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zastosowanie wildagliptyny prowadziło do znamiennego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo, bez nasilenia występowania takich działań niepożądanych, jak hipoglikemia czy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub trzustkowych. Podobny efekt obserwowano u chorych z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min), u których wildagliptynę dołączono do insulinoterapii [25].

Leczenie cukrzycy u chorych dializowanych

Leczenie cukrzycy u chorych leczonych nerkozastępczo stanowi duże wyzwanie w związku z ograniczoną liczbą leków możliwych do zastosowania. Podstawowe leki, takie jak metformina, inhibitory glukozydazy czy inhibitory SGLT-2, są przeciwwskazane, pozostałe – ze względu na bardzo duże ryzyko kumulacji i związanych z nią epizodów hipoglikemii – muszą być stosowane z ostrożnością w mniejszych dawkach.
Chorzy leczeni nerkozastępczo mogą otrzymywać sitagliptynę, alogliptynę, linagliptynę i wildagliptynę niezależnie od pory dializy, podczas gdy saksagliptyna powinna być stosowana 4 godziny po jej zakończeniu, gdyż dawka leku podczas dializy ulega redukcji o 23% [9]. Ito i wsp. [26] wykazali, że podawanie wildagliptyny pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek lub dializowanym pozwala na uzyskanie zmniejszenia stężenia HbA1c oraz zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy w surowicy i nie prowadzi do wystąpienia epizodów hipoglikemii lub uszkodzenia wątroby. Dotąd nie ustalono jednak jednoznacznie, czy w przyszłości leki z tej grupy mogą być alternatywą dla insuliny u chorych z cukrzycą typu 2 leczonych nerkozastępczo. Warto wspomnieć, że najlepszą metodą leczenia schyłkowej niewydolności nerek jest przeszczepienie nerki. Jednym z powikłań po tym zabiegu, wynikającym z konieczności przyjmowania leków immunosupresyjnych, może być cukrzyca potransplantacyjna. Jej wystąpienie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utraty przeszczepionego narządu oraz z większym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. W patogenezie cukrzycy potransplantacyjnej istotną rolę odgrywa niedostateczne wydzielanie insuliny – w przeciwieństwie do cukrzycy typu 2, gdzie główną przyczyną jest insulinooporność. Dlatego inhibitory DPP-4 poprzez swój ochronny wpływ na komórki β wysp Langerhansa trzustki, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i wytwarzania wolnych rodników oraz dzięki właściwości obniżania ciśnienia tętniczego wydają się również cenną opcją terapeutyczną u tych chorych. Jednocześnie należy podkreślić, że inhibitory DPP-4, wykazując działanie ochronne wobec komórek β wysp Langerhansa trzustki, zapobiegają apoptozie tych komórek indu­kowanej przez steroidoterapię [27].

Interakcje lekowe i działania niepożądane wildagliptyny

Wildagliptyna nie jest substratem dla cytochromu P450, nie wpływa na metabolizm innych leków przez wątrobę i w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (< 10%) [28]. Z tego względu rzadko spotykane są interakcje wildagliptyny z innymi lekami, co jest korzystne szczególnie podczas terapii u osób starszych, u których często dochodzi do polipragmazji. W związku z powyższym lek można bezpiecznie stosować, nie obawiając się zmniejszenia lub zwiększenia skuteczności innych terapii lub pojawienia się czy nasilenia istotnych klinicznie działań niepożądanych. Warto jedynie wspomnieć o dwóch zaobserwowanych interakcjach. Zarówno inhibitory DPP-4, jak i inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACEI) uczestniczą w metabolizmie substancji P. Z tego powodu badanie zależności pomiędzy jednoczesnym zastosowaniem wildagliptyny i ACEI a wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego było w pełni uzasadnione. Choć częstość obrzęków naczynioruchowych była podobna dla poszczególnych gliptyn stosowanych w monoterapii, to przy jednoczesnej terapii z ACEI wildagliptyna częściej prowadziła do wystąpienia tego powikłania. Należy jednak podkreślić, że obrzęk naczynioruchowy ustępował u tych chorych w krótkim czasie po zaprzestaniu terapii [28]. W kilku badaniach opisano też wystąpienie objawów pemfigoidu (bullous pemphigoid – BP) sprowokowanych podaniem gliptyn. Francuskie Towarzystwo Farmacji Klinicznej opisało 42 takie przypadki, obserwowane przede wszystkim u osób starszych. Objawy u chorych w większości ustępowały po zaprzestaniu stosowania inhibitorów DPP-4 [29].

Miejsce inhibitorów DPP-4 w terapii skojarzonej cukrzycy

Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2018 r. metformina pozostaje lekiem pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2, jednakże w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do jej stosowania możliwe jest rozpoczęcie leczenia poprzez zastosowanie w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika lub inhibitorów DPP-4, lub inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2), lub agonisty PPAR-γ. Wówczas inhibitory DPP-4 są szczególnie polecane u chorych z dużym ryzykiem niedocukrzeń oraz z nasiloną otyłością. W przypadku terapii skojarzonych lekami doustnymi metforminę można zastosować z każdym z leków z ww. grup, podobnie jak podczas stosowania insulinoterapii [34]. Ze względu na opisywane działanie nefroprotekcyjne szczególnie cenne może się okazać leczenie skojarzone z zastosowaniem inhibitorów SGLT-2. Mechanizm ich działania polega na wybiórczym hamowaniu kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 zlokalizowanego w cewce bliższej nefronu. Skuteczność działania flozyn w obniżaniu glikemii jest zależna od czynności wydalniczej nerek. Należy podkreślić, że stosowanie inhibitorów SGLT-2 jest przeciwwskazane w PChN w stadium 4. i 5. W badaniach oceniających wpływ flozyn w grupie chorych z upośledzoną czynnością nerek (eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m2 i wskaźnikiem albumina/kreatynina > 300 i ≤ 5000 mg/g) zaobserwowano początkowe pogorszenie filtracji kłębuszkowej z następczym powrotem do wartości wyjściowych po kilku tygodniach terapii. W tej grupie chorych Yale i wsp. [30] wykazali, że terapia kanagliflozyną prowadziła do zmniejszenia albuminurii i poprawy wskaźnika albumina/kreatynina w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo. Podobne wyniki (zmniejszenie ryzyka progresji nefropatii, wydłużenie czasu bez konieczności zastosowania leczenia nerkozastępczego oraz zmniejszenie ryzyka zgonu w związku z niewydolnością nerek) przedstawiono po przeprowadzeniu badania EMPA-REG OUTCOME porównującego wpływ empagliflozyny z placebo [31].
Wśród potencjalnych mechanizmów nefroprotekcyjnych wymienia się zmniejszenie: stężenia kwasu moczowego, albuminurii, ciśnienia tętniczego oraz aktywności współczulnego układu nerwowego. Asalim i wsp. [32] porównali wpływ dołączenia wildagliptyny (2 × 50 mg/dobę) lub dapagliflozyny (1 × 10 mg) z dotychczasową terapią metforminą. Wykazano istotne mniejsze (~15%) stężenie glukagonu w surowicy na czczo i po posiłku w grupie, w której zastosowano wildagliptynę, z równocześnie zwiększonym wydzielaniem insuliny i zwiększeniem stężenia hormonów inkretynowych. Różne mechanizmy działania ww. leków uzasadniają ich skuteczność w leczeniu skojarzonym. Inhibitory SGLT-2 przyczyniają się do zwężenia naczynia doprowadzającego krew do kłębuszka nerkowego (które ulega poszerzeniu m.in. w cukrzycy) i podobnie jak ACEI, które wykazują działanie naczyniorozkurczające w naczyniach odprowadzających, zmniejszają hiperfiltrację kłębuszkową [31]. W związku z powyższymi właściwościami wydaje się, że inhibitory SGLT-2 z lub bez inhibitorów DPP-4 mogą być dobrym uzupełnieniem armamentarium możliwości terapeutycznych u chorych z cukrzycą typu 2 i upośledzoną czynnością wydalniczą nerek. Zalecając ww. leki, zawsze należy pamiętać o działaniach niepożądanych, które zazwyczaj wiązały się z większą częstością występowania zakażeń układu moczowo-płciowego (w stopniu większym niż w monoterapii z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, ale mniejszym niż podczas monoterapii inhibitorami SGLT-2) oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w surowicy.

Podsumowanie

Wildagliptyna, podobnie jak inne leki z grupy inhibitorów DPP-4, umożliwia znamienne obniżanie glikemii na czczo i glikemii poposiłkowej, jak również zmniejszenie stężenia HbA1c. Jest lekiem dobrze tolerowanym i nie wywołuje istotnych działań niepożądanych (np. zwiększenia masy ciała, hipoglikemii czy hipowolemii). Powikłania związane z przyspieszonym rozwojem miażdżycy u chorych na cukrzycę typu 2, takie jak udar czy zawał serca, wciąż są główną przyczyną zgonów w tej grupie chorych, zwłaszcza gdy towarzyszy im cukrzycowa choroba nerek. Należy podkreślić, że inhibitory DPP-4, w tym wildagliptyna, ze względu na istotne działanie plejotropowe, takie jak korzystny wpływ na profil lipidowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i działanie nefroprotekcyjne, wydają się naturalnym kandydatem do stosowania w tej grupie chorych. Ponadto inhibitory DPP-4 mogą być stosowane u osób z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek. W dostępnych badaniach przeprowadzonych wśród osób starszych wykazano skuteczność wildagliptyny zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z insuliną czy metforminą również w tej grupie chorych.

Piśmiennictwo

1. Główny Urząd Statystyczny – Notatka z posiedzenia Sejmowej Komisji Polityki Senioralnej dotyczącego „Informacji Ministra Zdrowia na temat wpływu zmian demograficznych i starzenia się społeczeństwa na organizację systemu ochrony zdrowia i Narodowy Program Zdrowia” (w dniu 19.02.2016 r.).
2. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y i wsp. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 2017; 128: 40-50.
3. Gheith O, Gheith O, Farouk N i wsp. Diabetic kidney disease: worldwide difference of prevalence and risk factors. J Nephropharmacol 2015; 5: 49-56.
4. Gomółka M, Gumprecht J, Grzeszczak W. Inhibitory DPP-4 u osób starszych – bezpieczeństwo i skuteczność w jednym? Ann Acad Med Siles 2013; 67: 311-314.
5. Kujawska-Łuczak M, Hoffmann K. Wildagliptyna w terapii cukrzycy typu 2 – od teorii do praktyki klinicznej. For Zab Metab 2014; 5: 34-42.
6. Holman RR, Paul SK, Bethel MA i wsp. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
7. Weber E, Badurek S, Muszytowski M. Leczenie farmakologiczne cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Forum Nefrol 2017; 10: 289-296.
8. Russo E, Penno G, Del Prato S. Managing diabetic patients with moderate or severe renal impairment using DPP-4 inhibitors: focus on vildagliptin. Diabetes Metab Syndr Obes 2013; 6: 161-170.
9. Singh-Franco D, Harrington C, Tellez-Corrales E. An updated systematic review and meta-analysis on the efficacy and tolerability of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes with moderate to severe chronic kidney disease. SAGE Open Med 2016; 4:2050312116659090.
10. Coppolino G, Leporini C, Rivoli L i wsp. Exploring the effects of DPP-4 inhibitors on the kidney from the bench to clinical trials. Pharmacol Res 2018; 129: 274-294.
11. Galvus. Charakterystyka Produktu Leczniczego.
12. Dongre N, Kothny W. Vildagliptin in renal impairment. J Nephrol 2014; 27: 349.
13. Chen Y, Men K, Li XF et al. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients with moderate to severe renal impairment: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018; 22: 3502-3514.
14. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes: role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Care 2012; 35: 2076-2082.
15. He YL. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin. Clin Pharmacokinet 2012; 51: 147-162.
16. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q i wsp. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947-954.
17. Schweizer A, Dejager S, Bosi E. Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 804-812.
18. Nagashima M, Watanabe T, Terasaki M i wsp. Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice. Diabetologia 2011; 54: 2649-2659.
19. Evans M, Schweizer A, Foley JE. Blood pressure and fasting lipid changes after 24 weeks’ treatment with vildagliptin: a pooled analysis in > 2,000 previously drug-naïve patients with type 2 diabetes mellitus. Vasc Health Risk Manag 2016; 12: 337-340.
20. Liu X, Men P, Wang Y i wsp. Impact of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-analysis. Lipids Health Dis 2016; 15: 204.
21. Yu M, Moreno C, Hoagland KM i wsp. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats. J Hypertens 2003; 21: 1125-1135.
22. Penno G, Garofolo M, Del Prato S. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in chronic kidney disease and potential for protection against diabetes-related renal injury. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2016; 26: 361-373.
23. Gutzwiller JP, Hruz P, Huber AR i wsp. Glucagon-like peptide-1 is involved in sodium and water homeostasis in humans. Digestion 2006; 73: 142-150.
24. Banerji MA, Purkayastha D, Francis BH. Safety and tolerability of vildagliptin vs. thiazolidinedione as add-on to metformin in type 2 diabetic patients with and without mild renal impairment: a retrospective analysis of the GALIANT study. Diabetes Res Clin Pract 2010; 90: 182-190.
25. Trevisan R. The role of vildagliptin in the therapy of type 2 diabetic patients with renal dysfunction. Diabetes Ther 2017; 8: 1215-1226.
26. Ito M, Abe M, Okada K i wsp. The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor vildagliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis. Endocr J 2011; 58: 979-987.
27. Haidinger M, Werzowa J, Hecking M i wsp. Efficacy and safety of vildagliptin in new-onset diabetes after kidney transplantation – a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Transplant 2014; 14: 115-123.
28. Mathieu C, Kozlovski P, Paldánius PM i wsp. Clinical safety and tolerability of vildagliptin – insights from randomised trials, observational studies and post-marketing surveillance. Eur Endocrinol 2017; 13: 68-72.
29. García-Díez I, Ivars-Lleó M, López-Aventín D i wsp. Bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Eight cases with clinical and immunological characterization. Int J Dermatol 2018; 57: 810-816.
30. Yale JF, Bakris G, Cariou B i wsp. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2013; 15: 463-473.
31. Seidu S, Kunutsor SK, Cos X i wsp. SGLT-2 inhibitors and renal outcomes in type 2 diabetes with or without renal impairment: A systemic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes 2018; 12: 265-283.
32. Alsalim W, Persson M, Ahrén B. Different glucagon effects during DPP-4 inhibition versus SGLT-2 inhibition in metformin-treated type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1652-1658.
33. Andersen E, Deacon C, Holst JJ. Do we know the true mechanism of action of the DPP-4 inhibitors? Diabetes Obes Metab 2018; 20: 34-41.
34. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2018. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2018; 4: 1-94.