Vitamin B12 supplementation in untreatable hiccup – case study

WSTĘP

Czkawką nazywamy spontaniczne, mimowolne, powtarzalne skurcze przepony i mięśni międzyżebrowych wywoływane przez nagły wdech z następowym zamknięciem nagłośni, co wywołuje charakterystyczny odgłos [1]. Na patomechanizm powstawania wpływ mają mechanizmy aferentne, ośrodkowe oraz eferentne. Impulsy aferentne wyzwalane są poprzez stymulację zakończeń nerwu błędnego, przeponowego lub poprzez współczulne włókna nerwowe (wysokość Th6-Th12), które unerwiają narządy klatki piersiowej, jamy brzusznej, jamę nosowo-gardłową. Docierają one do centralnego układu nerwowego, gdzie stymulują ośrodki biorące udział w powstawaniu czkawki, między innymi w górnej części rdzenia kręgowego (C3-C5), pniu mózgu, tworze siatkowatym czy podwzgórzu. W modulacji mechanizmu ośrodkowego mają swój udział neurotransmitery dopaminergiczne oraz GABA-ergiczne. Impuls eferentny jest przewodzony głównie poprzez nerwy przeponowe oraz w wyniku odruchu z zamkniętej głośni poprzez nerw krtaniowy wsteczny (ryc. 1) [2].
Z uwagi na czas trwania dolegliwości możemy podzielić czkawkę na [3]:

• ostrą,
• uporczywą – trwającą minimum 48 godzin,
• niepoddającą się leczeniu – trwającą ponad 1 miesiąc.

Przyczyn powstawania czkawki jest wiele. Najczęstsze z nich wymieniono w tabeli 1 [4].
Czkawka trwająca dłuższy czas może przyczyniać się do obniżenia jakości życia chorego oraz do powstania niedożywienia, zmęczenia, odwodnienia czy bezsenności. Nie jest znana dokładna częstość występowania opisywanego objawu z powodu małej liczby przeprowadzonych badań. Szacuje się, że około 1–9% pacjentów w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej skarży się na przewlekłą lub niepoddającą się leczeniu czkawkę [5].
Leczenie czkawki powinno opierać się przede wszystkim na znalezieniu i usunięciu przyczyny jej powstania.
Wśród powszechnie stosowanych metod leczenia czkawki wyróżnia się [6, 7]:

1. Postępowanie niefarmakologiczne:
   • oddychanie do papierowej torby,
   • masaż zatoki szyjnej,
   • próba Valsalvy.
2. Postępowanie farmakologiczne:
   • leki prokinetyczne, np. metoclopramid,
   • IPP,
   • baclofen,
   • gabapentyna,
   • pregabalina,
   • haloperidol,
   • olanzapina,
   • chlorpromazyna,
   • midazolam.
3. Postępowanie zabiegowe: blokada nerwów przeponowych.

OPIS PRZYPADKU

71-letni chory po zabiegu gastrektomii metodą RouxY z powodu raka gruczołowego żołądka (maj 2021 r. – zabieg bez powikłań) zgłosił się z powodu uporczywej czkawki o bardzo zmiennym nasileniu bez uchwytnych czynników wyzwalających lub łagodzących. W wywiadzie ponadto przewlekła niewydolność serca (NYHA I/II), przewlekły zespół wieńcowy, nadciśnienie tętnicze oraz napadowe migotanie przedsionków. Leki przyjmowane przez chorego przewlekle: Bisoprolol 1 x 2,5 mg, Torasemic 1 x 5 mg, Apiksaban 2 x 5 mg, Rosuwastatyna 1 x 5 mg, Po zabiegu chory leczony był od lipca 2021 r. uzupełniającą chemioterapią złożoną z 6 cykli w odstępie dwutygodniowym według schematu XELOX (Oxaliplatyna Kapecytabina). W okresie pooperacyjnym chory nie zgłaszał dolegliwości bólowych. Po czwartym cyklu chemioterapii pojawiła się czkawka o zmiennym nasileniu objawów, wybudzająca pacjenta w nocy, bez reakcji na niefarmakologiczne metody jej leczenia. Zastosowane wówczas typowe leczenie farmakologiczne (Metoclopramid 3 x 10 mg, IPP 20 mg 2 razy dziennie) nie przyniosło poprawy. Kolejne leki (Deksametazon 1 x 8 mg p.o., Baclofen 1 x 75 mg, Chlorpromazyna 3 x 15 mg p.o.) również nie przyniosły pacjentowi ulgi. Włączono Haloperidol w zredukowanej dawce 3 x 0,5 mg i nastąpiła poprawa, jednak ze względu na pojawienie się działań niepożądanych pod postacią objawów pozapiramidowych wycofano się z terapii. W tym czasie leczenia pacjent był objęty opieką paliatywną ambulatoryjną, podjęto wówczas decyzję o zastosowaniu Risperidonu w dawce 0,5 mg na dobę. Z uwagi na brak efektu dotychczas stosowanej terapii oraz stwierdzenia niedoboru witaminy B12 (kolejne wyniki morfologii oraz poziomu witaminy B12 przedstawia tabela 2), po konsultacji z onkologiem, włączono domięśniową suplementację kobalaminy (1000 µg i.m. codziennie przez 10 dni, następnie co tydzień). Po normalizacji poziomu witaminy B12 kontynuowano jej profilaktyczną suplementację raz w miesiącu.
Po około 7 dniach zastosowanego leczenia zaobserwowano trwałe ustąpienie czkawki – chory nie zgłaszał działań niepożądanych wyżej wymienionej terapii. Wycofanie się dolegliwości po takim czasie pozwala przypuszczać, że czkawka u tego chorego była powiązana bądź spotęgowana przez niedobór tej witaminy. Drugą hipotezą jest uszkodzenie nerwów biorących udział w mechanizmie powstawania czkawki poprzez zastosowaną chemioterapię (przy stosowaniu oxaliplatyny opisywano przypadki uszkodzeń nerwów obwodowych), a niedobór witaminy B12 mógł przyczynić się do braku możliwości ich odbudowy.

ROLA WITAMINY B12 ORAZ JEJ MOŻLIWY UDZIAŁ W PRAWIDŁOWYM FUNKCJONOWANIU NERWÓW OBWODOWYCH

Witamina B12 to rozpuszczalna w wodzie witamina, która dostarczana jest do organizmu głównie z produktów pochodzenia zwierzęcego. By kobalamina wchłaniała się z przewodu pokarmowego, niezbędny jest czynnik wewnętrzny wytwarzany przez komórki okładzinowe żołądka. Po wchłonięciu witamina B12 odgrywa rolę jako ważny kofaktor enzymów biorących udział w syntezie DNA, kwasów tłuszczowych, mieliny. Niedobory witaminy B12 będą więc przede wszystkim powodować zaburzenia neurologiczne oraz niedokrwistość makrocytarną.
Jednym ze szlaków, w których witamina B12 bierze udział jako kofaktor, jest proces konwersji homocysteiny w metioninę, co schematycznie obrazuje rycina 1.
Gdy występuje niedobór witaminy B12, kwas metylomalonowy nie może być przekształcony w sukcynylomalonowy, co powoduje jego kumulację. Sugeruje się, że kwas metylomalonowy wraz z homocysteiną przyczyniają się do zniszczenia mieliny, w konsekwencji dając obraz uszkodzeń nerwowych [8].
Witamina B12 odgrywa istotną rolę w zapewnianiu prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego. Wykazano, że dostarczanie witaminy B12 zwiększa liczbę komórek Schwanna, zwiększa ekspresję BDNF w uszkodzonym nerwie kulszowym na poziomie mRNA i białkowym [9].
W 2016 r. Altun i wsp. opublikowali wyniki badania, w którym oceniano poziom tkankowy witaminy B12 po uszkodzeniu nerwu obwodowego w modelu szczurzym [9]. W badaniu tym podzielono szczury na grupę kontrolną i badawczą, w której dokonano uszkodzenia nerwu kulszowego. Okazało się, że tkankowy poziom witaminy B12 zwiększa się w ciągu pierwszych 12 godzin po uszkodzeniu, po czym drastycznie maleje w porównaniu z grupą kontrolną. Wykazano pozytywny wpływ witaminy B12 na mielinizację aksonów po przyszyciu nerwu koniec do boku [10]. Ponadto wykazano zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych i wzrost przeciwzapalnych produkowanych przez makrofagi.
Powyższe rozważania na temat kobalaminy w kontekście opisywanego przypadku mogą prowadzić do dwóch głównych hipotez powstania czkawki u pacjenta oraz mechanizmów jej ustąpienia.
Hipoteza pierwsza – czkawka u chorego była wynikiem uszkodzenia nerwu obwodowego przez zastosowaną chemioterapię (bardziej prawdopodobne uszkodzenie po oxaliplatynie), a w efekcie nieprawidłowego przewodzenia impulsów nerwowych – w wyniku niedoboru witaminy B12 spowodowanego gastrektomią odbudowa nerwów nie postępowała, a po dostarczeniu witaminy B12 doszło do odbudowy włókien mielinowych [11], co byłoby zgodne z wynikami badań przeprowadzanych na szczurach opisanych wyżej. Hipoteza druga – w wyniku gastrektomii doszło u chorego do niedoboru witaminy B12, pełniącej ważną rolę jako kofaktor reakcji, których schematy zamieszczone są powyżej. W wyniku nagromadzenia homocysteiny oraz kwasu metylomalonowego doszło do uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów biorących udział w odruchu czkawki. Po uzupełnieniu deficytów zahamowano proces dalszego niszczenia włókien nerwowych oraz zapoczątkowano ich odbudowę, w efekcie uzyskując ustąpienie dolegliwości.

WNIOSKI

Czkawka nadal pozostaje objawem bagatelizowanym oraz mało poznanym, co czasem wiąże się z trudnościami w jej zwalczaniu. Przedstawiony powyżej opis przypadku pozwala domniemywać, że witamina B12 może stanowić istotny czynnik w uszkodzeniu i/lub naprawie włókien nerwowych odpowiedzialnych za powstawanie czkawki. Możliwe mechanizmy tego procesu przedstawiono wyżej, jednak z uwagi na ich złożoność oraz wiele innych czynników mogących mieć wpływ na rozwój objawów problem ten należałoby poddać dalszym badaniom.
Autor deklaruje brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO