Vitamin D3 deficiencies in children and adults – how to diagnose and treat

Wstęp

Witamina D jest jedną z witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Jeszcze do niedawna kojarzyła się głównie z utrzymaniem równowagi wapniowo-fosforanowej i prawidłowym metabolizmem kostnym [1]. Coraz więcej badań pokazuje jednak, że witamina D, a szczególnie jej najbardziej aktywna biologicznie forma – cholekalcyferol (witamina D3) – ma działanie plejotropowe [2]. Wiadomo, że metabolity witaminy D wpływają na układ hormonalny, namnażanie oraz różnicowanie komórek układu immunologicznego czy cykl komórkowy. Po odkryciu receptora dla witaminy D zaczęto się interesować jej dodatkowymi właściwościami. Receptory witaminy D są obecne w wielu narządach, takich jak trzustka, jelita, mięśnie, układ nerwowy [3]. Stwierdzono, że witamina D reguluje cykl komórkowy, dzięki czemu wpływa na funkcje układu odpornościowego, nerwowego i sercowo-naczyniowego. W nerkach witamina D działa ochronnie, hamując zwłóknienie, stany zapalne i progresję białkomoczu [4].
Niedobór witaminy D jest silnie związany z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych oraz metabolicznych, takich jak: nadciśnienie, cukrzyca typu 1 i 2, zawał mięśnia sercowego czy udar. Ponadto niskie poziomy witaminy D są związane z obecnością i zaostrzeniem niektórych chorób autoimmunologicznych: reumatoidalnego zapalenia stawów, stwardnienia rozsianego, tocznia. Badania wykazały również ujemną korelację między stężeniem witaminy D w surowicy a występowaniem raka jelita grubego i raka piersi. Zjawiska te sugerują, że witamina D odgrywa rolę ochronną w wielu chorobach [2].

Epidemiologia

Niedobór witaminy D jest poważnym problemem zdrowia publicznego na całym świecie [5]. Szacuje się, że ok. 50% populacji ludzkiej ma niewystarczający poziom witaminy D [6]. Niedobór jest częściej diagnozowany u osób starszych, osób z nadmierną masą ciała czy u pacjentów hospitalizowanych. Badania pokazują, że częstość występowania niedoboru jest o 35% większa u osób z nadmierną masą ciała niezależnie od szerokości geograficznej i wieku [7]. Dane epidemiologiczne pokazują, że na niższe poziomy witaminy D mogą być szczególnie narażone populacje z większą zawartością melaniny w skórze oraz nieeksponujące ciała na promienie słoneczne. W Stanach Zjednoczonych 47% niemowląt rasy białej ma niedobór witaminy D, podczas gdy w Iranie, Turcji i Indiach wskaźnik ten wynosi ponad 90%. Podobnie jest w przypadku populacji osób dorosłych, gdzie kryteria niedoboru spełnia 35% Amerykanów oraz 80% Pakistańczyków, Hindusów i obywateli Bangladeszu [8].
Badania przekrojowe obejmujące 5775 Polaków przeprowadzone przez Płudowskiego i wsp. wykazały, że 89,9% badanych miało zbyt niski poziom witaminy D. Średnie stężenie w tej grupie wynosiło 18,0 ± 9,6 ng/ml 25-hydroksykalcyferolu. U osób otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2) stwierdzono istotnie niższe stężenia w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała [9]. Badania populacyjne przeprowadzone w Europie pokazują, że średnio w ciągu roku 13% Europejczyków ma zbyt niskie stężenia witaminy D, a w okresach od października do marca wskaźnik ten wzrasta średnio do 17,7% [10].

Metabolizm

Cholekalcyferol jest syntetyzowany w skórze z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania UV [11]. Ilość powstałej witaminy zależy od intensywności promieniowania UV, które zmienia się w zależności od pory roku, szerokości geograficznej, stosowania filtrów przeciwsłonecznych i odzieży ochronnej [12]. Sama witamina D nie ma dużej aktywności biologicznej i musi przejść szereg przemian w wątrobie oraz w nerkach, aby wywierać efekty ogólnoustrojowe. Witamina D z syntezy podskórnej oraz z żywności jest transportowana do organów przez białko wiążące witaminę D (DBP, specyficzne białko wiążące witaminę D i jej metabolity w surowicy). W wątrobie dzięki enzymom cytochromu P450 (w tym CYP2R1, CYP2D11 i CYP2D25) zachodzi pierwszy etap hydroksylacji, co powoduje powstanie 25-hydroksywitaminy D, głównej postaci witaminy obecnej w ustroju [13]. Następnie kalcydiol jest transportowany do nerek, gdzie zostaje poddany kolejnej hydroksylacji prowadzącej do syntezy formy aktywnej biologicznie – 1,25-dihydroksywitaminy D, zwanej inaczej kalcytriolem [12].

Markery diagnostyczne niedoboru witaminy D

Najbardziej aktywną biologicznie formą witaminy D jest 1,25-dihydroksycholekalcyferol, jednak pomiar jego stężenia we krwi nie odzwierciedla często zapasów witaminy D w organizmie. Wynika to z faktu, że stężenie aktywnej formy witaminy D podlega szeregom mechanizmów buforowych, w tym sprzężeniu ujemnemu z parathormonem, co w okresach nadmiaru i niedoboru pomaga utrzymać prawidłowe stężenie formy aktywnej [14]. Z tego względu diagnoza niedoboru witaminy D opiera się na metabolicie pośrednim – 25-hydroksywitaminie D (25-hydroksycholekalcyferolu), którego skuteczność w określaniu faktycznego poziomu witaminy D w organizmie została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych [15]. Do tej formy dostosowane są również europejskie i ogólnoświatowe normy określające prawidłowe stężenie witaminy D u dzieci i osób dorosłych. Oznaczenie 1,25-dihydroksycholekalcyferolu nie jest rutynowo wykonywane, choć może być użyteczne w niektórych przypadkach klinicznych, np. w chorobach nerek [16]. Normy stężenia 25-hydroksycholesterolu w surowicy u dzieci i dorosłych przedstawiono w tabeli 1.

Grupy wysokiego ryzyka niedoboru witaminy D

W 2018 r. na łamach czasopisma „Frontiers in Endocrinology” opublikowano przewodnik suplementacji witaminy D stworzony przez Polskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej i Cukrzycy oraz panel ekspertów z udziałem konsultantów krajowych i przedstawicieli towarzystw naukowych [17]. Przewodnik ten określa grupy podwyższonego ryzyka niedoboru witaminy D, u których należy kontrolować stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu oraz stosować zwiększoną suplementację. W tabeli 2 przedstawiono przykłady schorzeń będących przyczyną kwalifikacji do grupy wysokiego ryzyka niedoboru witaminy D. Normy suplementacji cholekalcyferolu dla populacji ogólnej oraz dla grup wysokiego ryzyka [17] Szacuje się, że maksymalna suplementacja u osób zdrowych, niebędących w grupie wysokiego ryzyka, powinna wynosić: 1000 IU/dobę dla noworodków i niemowląt, 2000 IU/dobę dla dzieci do 10. roku życia, 4000 IU/dobę dla młodzieży od 11. do 18. roku życia, 4000 UI/dobę dla osób starszych oraz seniorów. Nie należy mylić maksymalnej dawki suplementacyjnej z zalecaną codzienną suplementacją [17]. Aby zapobiec niedoborom, należy codziennie eksponować na promieniowanie słoneczne przez 15 min ok. 18% ciała (odsłonięte przedramiona oraz część nóg, bez zastosowania filtrów ochronnych), co odpowiada syntezie ok. 2000–4000 IU/dobę [19, 20]. Niestety wystarczająca ekspozycja w okresie jesienno-zimowym nie jest możliwa, dlatego suplementacja jest szczególnie zalecana od października do marca. Warto jednak podkreślić, że specjaliści zalecają całoroczną suplementację witaminą D w dawkach rekomendowanych dla populacji zdrowej [17].
Suplementacja witaminy D jest często rozpatrywana w trzech kategoriach: w zależności od grupy wiekowej, przynależności do grupy wyższego ryzyka niedoboru lub grupy z wyższym zapotrzebowaniem, stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy. Nadrzędną strategią suplementacji jest oczywiście pomiar 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy i wdrożenie leczenia w przypadku zdiagnozowania niedoboru. Badanie to nie należy jednak do badań rutynowych, dlatego określono codzienną dawkę suplementacyjną dla populacji ogólnej i grup wyższego ryzyka (tab. 3). Eksperci wyodrębnili również grupę osób z nadmierną masą ciała, ponieważ wiele badań populacyjnych potwierdza, że mają one niższe stężenie witaminy D. Wytyczne dla populacji określają zakres dawkowania w konkretnej grupie wiekowej. Osoby z grupy wyższego ryzyka i z większą masą ciała powinny stosować suplementację z górnego zakresu [21]. Schemat leczenia niedoborów witaminy D [17]
Pomiar 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy dostarcza bardziej precyzyjnych informacji związanych z aktualnym zapotrzebowaniem na witaminę D. Zdiagnozowanie niedoboru witaminy D wskazuje na konieczność wdrożenia leczenia witaminą w dawkach terapeutycznych dopasowanych do poziomu niedoboru. Badania pokazują, że duża część naszej populacji jest narażona na niedobór i często dawka rekomendowana dla populacji ogólnej może być niewystarczająca [9]. Eksperci określili również zalecenia związane z leczeniem niedoborów witaminy D. Poniżej przedstawiono schemat postępowania w zależności od stężenia 25-hydrocholekalcyferolu:
1) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu 0–10 ng/ml:
• 0–12 miesięcy – 2000 IU/dobę,
• 1–10 lat – 3000–6000 IU/dobę,
• > 10 lat – 6000 IU/dobę,
• > 18 lat – 6000 IU/dobę (lub w dawce tygodniowej 40 000 IU),
• kontrola stężenia witaminy D co 1–3 miesiące do uzyskania stężenia 30–50 ng/ml;
2) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 10–20 ng/ml:
• jeśli suplementacja witaminy D była dopasowana do rekomendacji ogólnych, należy zwiększyć jej dawkę o 100% i powtórzyć badanie za 3 miesiące,
• jeśli witamina D nie była wcześniej suplementowana, należy zacząć od maksymalnej dawki rekomendowanej dla populacji ogólnej i zmierzyć poziom po 3 miesiącach lub wdrożyć leczenie w odpowiednich dawkach dobowych lub tygodniowych;
3) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 20–30 ng/ml:
• jeśli suplementacja witaminy D była dopasowana do rekomendacji ogólnych, należy zwiększyć jej dawkę o 50% i powtórzyć badanie za 6 miesięcy,
• jeśli witamina D nie była wcześniej suplementowana, należy zacząć od dawki rekomendowanej dla ogólnej populacji;
4) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 30–50 ng/ml:
• należy kontynuować dawkę zalecaną dla populacji ogólnej;
5) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 50–75 ng/ml:
• jeśli suplementacja witaminy D była dopasowana do rekomendacji ogólnych, należy zmniejszyć jej dawkę o 50% i powtórzyć badanie za 3 miesiące,
• jeśli witamina D była suplementowana w większych dawkach, należy zaprzestać suplementacji na 1 miesiąc, a następnie rozpocząć suplementację dawką rekomendowaną dla populacji ogólnej;
6) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 75–100 ng/ml:
• należy zaprzestać suplementacji na 1–2 miesiące, a następnie zmierzyć poziom witaminy D – jeśli będzie wynosił < 50 ng/ml, można rozważyć wprowadzenie suplementacji ograniczonej (minimalne dawki dla populacji ogólnej);
7) stężenie 25-hydrocholekalcyferolu > 100 ng/ml:
• należy zaprzestać suplementacji i mierzyć poziom witaminy D co miesiąc,
• jeśli wystąpiły objawy kliniczne, należy natychmiast wdrożyć leczenie,
• jeśli uda się osiągnąć stężenie < 50 ng/ml, można rozważyć wprowadzenie suplementacji ograniczonej (minimalne dawki dla populacji ogólnej).

Piśmiennictwo

1. Lips P, van Schoor NM. The effect of vitamin D on bone and osteoporosis. Best Pract. Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 585-591.
2. Lai YH, Fang TC. The Pleiotropic effect of vitamin D. ISRN Nephrology 2013. https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/898125/ (dostęp: 14 marca 2020).
3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
4. Muszkat P, Camargo MBR, Griz LHM, Lazaretti-Castro M. Evidence-based non-skeletal actions of vitamin D. Arq Bras Endocrinol Amp Metabol 2010; 54: 110-117.
5. Edwards MH, Cole ZA, Harvey NC, Cooper C. The global epidemiology of vitamin D status. JARLIFE. http://www.jarlife.net/703-the-global-epidemiology-of-vitamin-d-status.html (dostęp: 15 marca 2020).
6. Nair R, Maseeh A. Vitamin D: the «sunshine» vitamin. J Pharmacol Pharmacother 2012; 3: 118-126.
7. Pereira-Santos M, Costa PRF, Assis AMO i wsp. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2015; 16: 341-349.
8. Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol 2014; 144 Pt: 138-145.
9. Płudowski P, Ducki C, Konstantynowicz J, Jaworski M. Vitamin D status in Poland. Pol Arch Med Wewn 2016; 126: 530-539.
10. Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková i wsp. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr 2016; 103: 1033-1044.
11. Satué M, Ramis JM, Monjo M. Cholecalciferol synthesized after UV-activation of 7-dehydrocholesterol onto titanium implants inhibits osteoclastogenesis in vitro. J Biomed Mater Res 2015; 103: 2280-2288.
12. Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P i wsp. Vitamin D: metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 243-253.
13. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci 2004; 29: 664-673.
14. Khundmiri SJ, Murray RD, Lederer E. PTH and Vitamin D. Compr Physiol 2016; 6: 561-601.
15. Pilz S, Zittermann A, Trummer C i wsp. Vitamin D testing and treatment: a narrative review of current evidence. Endocr Connect 2019; 8: R27-R43.
16. Chung S, Kim M, Koh ES i wsp. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D better reflects renal parameters than 25-hydo-xyvitamin D in patients with glomerular diseases. Int J Med Sci 2017; 14: 1080-1087.
17. Rusińska A, Płudowski P, Walczak M i wsp. Vitamin D supplementation guidelines for general population and groups at risk of vitamin D deficiency in Poland –recommendations of the Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes and the Expert Panel With Participation of National Specialist Consultants and Representatives of Scientific Societies – 2018 update. Front Endocrinol 2018; 9. doi: 10.3389/fendo.2018.00246.
18. Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M i wsp. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe – recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013; 64: 319-327.
19. Krzyścin JW, Guzikowski J, Rajewska-Więch B. Optimal vitamin D3 daily intake of 2000IU inferred from modeled solar exposure of ancestral humans in Northern Tanzania. J Photochem Photobiol 2016; 159: 101-105.
20. Krzyścin JW, Jarosławski J, Sobolewski PS. A mathematical model for seasonal variability of vitamin D due to solar radiation. J Photochem Photobiol 2011; 105: 106-112.
21. Pourshahidi LK. Vitamin D and obesity: current perspectives and future directions. Proc Nutr Soc 2015; 74: 115-124.