Wstęp
Skazy krwotoczne to zaburzenia krzepnięcia krwi charakteryzujące się występowaniem obfitych, przedłużających się krwawień po urazach i zabiegach operacyjnych, krwotoków z nosa, przewodu pokarmowego, miesiączek krwotocznych. Ich przyczyną mogą być nieprawidłowości ściany naczyń krwionośnych, liczby i funkcji krwinek płytkowych, a także niedobory osoczowych czynników krzepnięcia. Skazy krwotoczne dzieli się na naczyniowe, płytkowe i osoczowe. Najczęstsza osoczowa skaza krwotoczna to choroba von Willebranda (von Willebrand disease – vWD).
Historia i patogeneza choroby
W 1926 r. fiński lekarz Erik von Willebrand po raz pierwszy scharakteryzował skazę krwotoczną występującą u członków licznej rodziny zamieszkującej Wyspy Alandzkie. Pierwszą opisaną pacjentką była S. Hjördis, która w 5. roku życia trafiła do szpitala w Helsinkach z powodu nasilonej skazy krwotocznej. Cztery jej siostry zmarły pomiędzy 2. a 4. rokiem życia z powodu krwotoków z nosa, ran i przewodu pokarmowego. Sama
S. Hjördis zmarła w 13. roku życia podczas czwartej w życiu miesiączki. Skazę krwotoczną rozpoznano u 23 spośród 66 członków tej rodziny, w tym u 16 kobiet [1].
Przyczyną opisywanej skazy krwotocznej jest niedobór lub nieprawidłowa funkcja czynnika von Willebranda (von Willebrand factor – vWF). Jest to białko składające się z różnej wielkości multimetrów, wytwarzane w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych oraz w megakariocytach szpiku kostnego. Proteolizy tego białka dokonuje metaloproteaza ADAMTS 13. Okres półtrwania vWF wynosi 9–15 godz. (średnio 12 godz.), a 10–15% jego całkowitej puli znajduje się w ziarnistościach krwinek płytkowych. Gen kodujący vWF umiejscowiony jest w chromosomie 12, ma długość 178 kb i zawiera 52 eksony. Czynnik von Willebranda odgrywa w krzepnięciu krwi podwójną rolę. W hemostazie pierwotnej ułatwia adhezję, czyli przyleganie płytek do warstwy podśródbłonkowej ściany tych naczyń krwionośnych, w których krew płynie bardzo szybko, czyli w mikrokrążeniu. W hemostazie osoczowej vWF tworzy kompleks z czynnikiem VIII i w ten sposób ochrania ten czynnik przed degradacją proteolityczną [2]. Oszacowano, że vWD występuje z częstością 0,6–1,3% w populacji ogólnej. W odróżnieniu od hemofilii A i B chorują na nią zarówno mężczyźni, jak i kobiety. W rejestrze Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie do
23 czerwca 2008 r. zapisanych było 1035 chorych na
vWD, co stanowiło 0,0027% populacji ogólnej. Wynika z tego, że choroba rozpoznawana jest zbyt rzadko. Wydaje się, że vWD zbyt rzadko jest rozpoznawana wśród kobiet z miesiączkami krwotocznymi. W tej grupie bowiem 5–20% kobiet może mieć chorobę von Willebranda [3].
Klasyfikacja i objawy kliniczne
Wyróżnia się 3 główne typy choroby:
•typ 1, w którym występuje niewielki lub umiarkowany niedobór vWF,
•typ 2, w którym stwierdza się jakościowe zaburzenia cząsteczki vWF,
•typ 3, w którym występuje znaczny niedobór lub całkowity brak vWF.
Główną manifestacją kliniczną vWD są krwawienia skórno-śluzówkowe. Do najważniejszych objawów klinicznych należą:
•krwawienia z nosa (60% chorych),
•łatwe siniaczenie się (40% chorych),
•obfite, przedłużające się krwawienia miesięczne (35% chorych),
•krwawienia z dziąseł (35% chorych),
•krwawienia z przewodu pokarmowego (50% chorych),
•krwawienia pourazowe (35% chorych),
•krwotoki poporodowe (25% chorych),
•krwawienia pooperacyjne (20% chorych).
Uwaga 1. Wylewy dostawowe i spontaniczne wylewy do mięśni spotykane są jedynie w typie 3 choroby.
Uwaga 2. Tylko 65% chorych z typem 1 vWD ma jawne objawy kliniczne.
Typ 1 – stanowi ponad 70% rozpoznawanych przypadków vWD i ma na ogół przebieg łagodny. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Ujawnia się częściej u kobiet niż u mężczyzn. W drugiej połowie ciąży u kobiet z tym typem choroby hemostaza się poprawia, gdyż zwiększa się zawartość czynnika VIII i vWF. Pacjentki te zwykle nie wymagają leczenia poprawiającego hemostazę podczas porodu i połogu. Dopiero gdy pod koniec III trymestru ciąży stężenie vWF zmaleje
poniżej 50 IU/dl, pojawia się ryzyko krwawień po porodzie. Stężenie FVIII i vWF powraca do wartości sprzed ciąży w ciągu 7–10 dni po porodzie.
Typ 2A – stanowi 20% przypadków vWD. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Przyczyną braku dużych multimetrów u tych chorych jest upośledzenie ich syntezy lub nadmierna proteoliza w krążeniu pod wpływem enzymu ADAMTS 13. Nasilenie krwawień jest zmienne, zwykle jednak umiarkowane.
Typ 2B – stanowi 5% przypadków vWD. Na skutek mutacji w regionie białkowym odpowiedzialnym za połączenie vWF ze swoistym dla niego receptorem – glikoproteiną Ib (GP Ib) – obserwuje się zwiększone powinowactwo vWF do tej glikoproteiny. Efektem jest nasilenie proteolizy cząsteczki vWF i usuwanie z krążenia jego dużych multimetrów, co powoduje zwiększoną tendencję do krwawień. Dochodzi ponadto do powstawania agregatów złożonych z płytek krwi i vWF, ich proteolizy pod wpływem enzymu ADAMTS 13, czego efektem jest cykliczna, na ogół łagodna małopłytkowość. Pogłębia się ona pod wpływem zabiegów operacyjnych, stresu i ciąży. Jak pokazuje praktyka kliniczna, w miarę trwania ciąży zwiększa się stężenie patologicznego vWF, co jest przyczyną znaczącego nasilenia małopłytkowości, aż do poziomów zagrażających życiu ciężarnej
(< 10 000 w mm3). Taki stan wymaga podjęcia decyzji dotyczącej rozwiązania ciąży (przypadek przygotowywany do publikacji). Podtyp 2B dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Wśród badań diagnostycznych ocenia się agregację płytek pod wpływem małych stężeń rystocetyny, która jest patologicznie zwiększona.
Podtyp 2M – mutacja powoduje osłabienie interakcji pomiędzy vWF a jego receptorem płytkowym – GP Ib – i elementami tkanki łącznej. Dziedziczenie w tej postaci choroby jest autosomalne dominujące lub recesywne. Krwawienia mogą mieć zmienne nasilenie, zwykle są jednak umiarkowane.
Podtyp 2N – wariant Normandy, często mylony jest z hemofilią A. Dochodzi w nim do obniżenia zdolności vWF do wiązania z FVIII. Powoduje to obniżenie aktywności czynnika VIII zwykle do wartości < 10 IU/dl, przy jednocześnie prawidłowym stężeniu i aktywności vWF. Dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny.
Typ 3 – występuje u 1/250 000 do 1/1 000 000 osób. Dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Chorzy z tym typem vWD są zwykle potomkami rodziców z łagodnym typem 1 choroby. Stężenie vWF jest zwykle nieoznaczalne, co powoduje znaczące obniżenie aktywności FVIII (zwykle < 10 IU/dl). W tym typie choroby obserwuje się poważne krwawienia, zwłaszcza po ekstrakcjach zębów i operacjach. Ponadto w 50% przypadków mogą występować wylewy krwi do mięśni i stawów.
Diagnostyka
Postępowanie diagnostyczne w vWD obejmuje:
•skrupulatny wywiad dotyczący pacjenta oraz jego rodziny,
•badanie przedmiotowe,
•badania laboratoryjne.
Do przesiewowych badań układu hemostazy należą: morfologia krwi z liczbą płytek, APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji), PT (czas protrombinowy), poziom fibrynogenu, ewentualnie TT (czas trombinowy) oraz BT (czas krwawienia).
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłuży się jedynie u pacjentów ze znacznie zmniejszoną aktywnością FIII (zwykle < 25%), tak więc u większości chorych z typem 1 i 2 może być prawidłowy.
Czas krwawienia, mimo że jego wydłużenie jest charakterystyczne dla vWD, jest testem nieswoistym i mało powtarzalnym, ponadto w najczęstszym typie 1 choroby u większości chorych może być prawidłowy.
Najbardziej diagnostycznym modelem badań wstępnych w kierunku vWD jest kombinacja następujących badań:
•przedłużonego czasu krwawienia,
•zmniejszenia stężenia antygenu vWF w osoczu (vWF : Ag),
•obniżenia aktywności vWF jako kofaktora rystocetyny (vWF : RCo),
•obniżenia aktywności prokoagulacyjnej FVIII.
Sprecyzowanie rozpoznania wymaga wykonania badań szczegółowych, m.in. analizy multimetrów, oceny aglutynacji płytek krwi pod wpływem rystocetyny (antybiotyku uzyskiwanego z actinomycetes Nocardia lurida) ze zróżnicowanym jej stężeniem, testów wiązania FVIII przez vWF. Badania przesiewowe oraz wstępne niezbędne w diagnostyce vWD mogą być wykonane w lokalnej pracowni hemostazy (np. w RCKiK w Lublinie). Badania szczegółowe muszą być natomiast wykonane w laboratorium dysponującym większymi możliwościami diagnostycznymi, np. w Klinice Zaburzeń Hemostazy i Chorób Wewnętrznych IHiT w Warszawie.
Uwaga! W grupie kobiet z krwotocznymi miesiączkami, tzn. z miesiączkami obfitymi – wymagającymi wymiany podpaski lub tamponu częściej niż co godzinę, będącymi przyczyną anemii z niedoboru żelaza lub zawierającymi skrzepy krwi o średnicy większej niż
2,5 cm, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku vWD. Wyniki wstępnych badań diagnostycznych w kierunku vWD mogą jednak okazać się prawidłowe. Wynika to z faktu, że wiele bodźców, w tym stres i wysiłek fizyczny, powoduje zwiększenie zawartości vWF w osoczu. Wówczas należy badania powtórzyć, czasami kilkakrotnie.
Leczenie
Leczenie vWD obejmuje: zapobieganie krwawieniom i ich leczenie, stymulowanie wyrzutu endogennego vWF z komórek śródbłonka, stosowanie leków antyfibrynolitycznych, hormonalnych oraz preparatów działających miejscowo. Sposób leczenia zależy od typu choroby.
Czynnik VIII-vWF – osoczopochodne koncentraty czynnika VIII zawierające vWF są podstawą leczenia substytucyjnego vWD. Najskuteczniejsze są koncentraty, w których stosunek vWF : RCo do czynnika VIII przekracza 1. Lekiem najbardziej korzystnym jest koncentrat Haemate P (CSL Behring), w którym stosunek ten wynosi 1,6 : 2,7. Drugim koncentratem stosowanym Polsce
jest obecnie Immunate (Baxter), w którym stosunek vWF : RCo do FVIII wynosi 0,5. Wstrzyknięcie 1 j.m.
vWF : RCo lub 1 j.m. FVIII/kg m.c. powoduje zwiększenie vWF : RCo lub FVIII : C (aktywność prokoagulacyjna czynnika VIII) w osoczu przeciętnie o 2 IU/dl.
Dawkowanie koncentratu i czas trwania leczenia zależy od rodzaju krwawienia lub wykonywanych procedur chirurgicznych. Substytucję stosuje się zwykle aż do zagojenia rany, tzn. w przypadku dużych zabiegów operacyjnych (np. cięcia cesarskiego, histerektomii) przez 7–14 dni, w przypadku mniejszych zbiegów
(np. biopsji sutka, szyjki macicy) przez 1–5 dni. W przypadku niektórych procedur, np. zabiegów endoskopowych bez pobierania wycinków, wystarczające jest wcześniejsze podanie pojedynczej dawki koncentratu, zwykle 20–40 j./kg m.c.
W tab. III przedstawiono przeciętne dawki koncentratów FVIII i vWF w profilaktyce i leczeniu krwawień u pacjentów z ciężkim niedoborem vWF i FVIII
(< 10 IU/dl).
Desmopresyna (DDAVP) jest syntetyczną pochodną hormonu antydiuretycznego – wazopresyny. Podawana jest dożylnie w dawce 0,3 µg/kg m.c. w 30–100 ml
0,9-procentowego roztworu NaCl, we wlewie trwającym 30 min. Powoduje co najmniej 2–5-krotne zwiększenie aktywności vWF oraz FVIII w osoczu dzięki uwalnianiu tych czynników z rezerw tkankowych (czynnika VIII z komórek sinusoidalnych wątroby, a vWF ze śródbłonka naczyń). W przypadku typu 2B choroby podawanie DDAVP jest przeciwwskazane, gdyż może powodować nasilenie małopłytkowości. Z uwagi na antydiuretyczny efekt DDAVP w czasie jej podawania zaleca się ograniczenie przyjmowania płynów do 1,5–2 l na dobę [5].
Leki antyfibrynolityczne, poprzez hamowanie przemiany plazminogenu w plazminę, zmniejszają aktywność fibrynolizy i stabilizują powstały skrzep. Substancjami o takim działaniu są: kwas traneksamowy i kwas ε-aminokapronowy. Szersze zastosowanie znajduje obecnie kwas traneksamowy (preparat Exacyl) w postaci doustnej (tabl. á 500 mg) lub dożylnej (amp. á 0,5 g/5 ml). Zwykle stosuje się 2–4 g/dobę w 2–3 dawkach podzielonych. Leki antyfibrynolityczne można stosować łącznie z leczeniem substytucyjnym i DDAVP. Ich zastosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zespołem krzepnięcia wewnątrznaczyniowego i krwawieniem z górnego odcinka układu moczowego – w tym ostatnim przypadku powstające skrzepy mogłyby zablokować miedniczki nerkowe lub drogi moczowe.
Preparaty o działaniu miejscowym to trombina wołowa, kleje fibrynowe oraz gąbki nasączone kolagenem. W przypadku krwawiących ran korzystne jest zastosowanie gąbek nasączonych kolagenem. Po ekstrakcjach zębów lub niektórych zabiegach chirurgicznych przydatne są kleje fibrynowe, natomiast krwawienia z naczyń włosowatych lub żylnych wymagają użycia trombiny wołowej.
Leki przeciwbólowe zalecane w vWD to paracetamol, inhibitory COX-2 oraz leki opioidowe. Nie należy natomiast stosować kwasu acetylosalicylowego i innych inhibitorów cyklooksygenazy (COX-1) ze względu na ich działanie hamujące funkcję płytek.
Wybrane zalecenia terapeutyczne dotyczące sytuacji klinicznych spotykanych w ginekologii i położnictwie:
•Miesiączki krwotoczne – metody terapeutyczne obejmują podawanie leków antyfibrynolitycznych (przede wszystkim kwasu traneksamowego), doustnych środków antykoncepcyjnych, DDAVP, stosowanie wkładki domacicznej uwalniającej lewonorgestrel. Okazało się, że doustne środki antykoncepcyjne zwiększają stężenie w osoczu fibrynogenu, protrombiny, czynników VII, VIII i/lub vWF. Nie wiadomo, czy na tym polega mechanizm ich korzystnego działania, niewątpliwie jednak przyczyniają się do zmniejszenia nasilenia krwawień miesiączkowych. Ich korzystne działanie czasami jednak powoduje zaprzestanie poszukiwania przyczyny miesiączek krwotocznych i uniemożliwia ewentualne rozpoznanie skazy krwotocznej.
•Krwotoczne torbiele jajnika – w czasie owulacji u kobiet z vWD może się wytworzyć krwotoczna torbiel jajnika, a nawet wystąpić krwawienie doprowadzające do powstania krwiaka przestrzeni zaotrzewnowej. W terapii stosuje się leki antyfibrynolityczne, leczenie substytucyjne, a w wybranych przypadkach nawet leczenie chirurgiczne. W zapobieganiu nawrotom korzystne jest podanie doustnych środków antykoncepcyjnych.
•Ciąża, poród i połóg – u kobiet z łagodnym typem 1 vWD w czasie ciąży maleje ryzyko krwawień związane ze skazą krwotoczną, zwiększa się natomiast ryzyko krwotoku w czasie połogu. Według zaleceń ekspertów, w dniu porodu naturalnego oraz przez 3–4 kolejne dni powinno się utrzymywać aktywność vWF i FVIII > 50 IU/dl. Wydaje się, że przy tych wartościach aktywności vWF i FVIII oraz prawidłowych wynikach badań układu hemostazy również wykonanie nakłucia lędźwiowego jest bezpieczne.
Zalecenia terapeutyczne w vWD zostały szczegółowo opracowane przez ekspertów PTHiT w 2008 r. i omówione w cytowanej już pracy Zdziarskiej i wsp. [3].
Piśmiennictwo
1. Nilsson IM. The history of von Willebrand disease. Haemophilia 1999;
5 (Suppl. 2): 73-4.
2. Windyga J. Czynnik von Willebranda – funkcje biologiczne i zastosowanie w lecznictwie. Ordynator Leków 2007; 7: 73.
3. Zdziarska J, Chojnowski K, Klukowska A i wsp. Postępowanie w chorobie von Willebranda. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów. Medycyna Praktyczna 2008; wydanie specjalne, 12; dostępne na: http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid=42002&_tc= =1B415BE7CA6645D8A81A4787DD225730.
4. Łopaciuk S. Choroba von Willebranda u kobiet. Pol Arch Med Wewn 2000; 103 (supl. 1): 11-5.
5. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first 20 years. Blood 1997; 90: 2515.
