Wartość pH-impedancji w diagnostyce refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci i młodzieży z astmą oskrzelową – wstępne wyniki badań

Wstęp
Na związek między astmą oskrzelową (AO) a refluksem żołądkowo-przełykowym (ang. gastroesophageal reflux – GER) po raz pierwszy zwrócił uwagę ponad 100 lat temu Wiliam Osler, który w swoim podręczniku medycyny zauważył, że chorzy na AO mają nasilenie duszności po obfitych posiłkach, zwłaszcza spożytych bezpośrednio przed snem [1]. Patomechanizm oraz implikacje kliniczne tej zależności nie są w pełni wyjaśnione, zwłaszcza że większość pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami nie ma objawów ze strony przewodu pokarmowego [2, 3]. Refluks żołądkowo-przełykowy podejrzewa się o udział w zaostrzeniach astmy, a w niektórych przypadkach wręcz o ich wywoływanie [1]. Z drugiej strony, wielu pacjentów z AO ma GER, który nie jest odpowiedzialny za kliniczne jej objawy [4]. Wśród mechanizmów tłumaczących związek między GER a AO szczególnie popularna jest teoria zakładająca mikroaspirację, a więc mechaniczne zarzucanie treści żołądkowej do drzewa oskrzelowego, czego konsekwencją jest mediatorowe i neurogenne zapalenie błony śluzowej oskrzeli [5]. Ze względu na większą podatność błony śluzowej dróg oddechowych na podrażnienie lub uszkodzenia wywołane treścią pokarmową, zawierającą kwas solny i pepsynę, nawet niewielki GER może powodować znaczne zmiany w ich obrębie [6]. Teoria nerwowa wskazuje na rolę odruchu nerwowego ze strony układu cholinergicznego powstałego w następstwie podrażnienia dolnego odcinka przełyku w wyzwalaniu skurczu oskrzeli u pacjentów z AO. Szczególnie istotne jest podrażnienie receptora C, co powoduje wyzwolenie odruchu kaszlowego oraz zmianę parametrów oddechowych, a także zwiększone wydzielanie śluzu oraz skurcz oskrzeli, a w konsekwencji nadreaktywność oskrzeli [7]. Ostatnio sugeruje się również, że obecność kwaśnej treści w przełyku stymuluje uwalnianie przez komórki błony śluzowej drzewa oskrzelowego mediatorów zapalenia, w tym substancji P, co powoduje obrzęk dróg oddechowych ze wzrostem wentylacji minutowej oraz frakcji oddechowej, bez zmian w innych parametrach. Obserwacja ta leży u podstaw kolejnej teorii, tzw. zapalnej, uzasadniającej związek między GER a reakcją oskrzelową [5, 8]. Mniejszą rolę przypisuje się obecnie działaniu jatrogennemu leków stosowanych w leczeniu AO (teofilina, agoniści receptora b2-adrenergicznego, doustne glikokortykosteroidy) [1]. Jedną z ciekawych teorii odwracających związek przyczynowo-skutkowy między AO a GER, wskazujących na AO jako pierwotną przyczynę refluksu, jest oddziaływanie podciśnienia w klatce piersiowej w przebiegu duszności astmatycznej [5]. Najłatwiejszą i powszechnie stosowaną metodą rozpoznania obu jednostek chorobowych jest charakterystyczny wywiad, gdy nasilenie objawów duszności występuje równocześnie z typowymi dolegliwościami, takimi jak uczucie zgagi lub cofania treści pokarmowej do przełyku. Czasami chorzy w godzinach rannych obserwują nasilenie dolegliwości astmatycznych oraz uczucie kluski w gardle lub innych objawów zapalenia gardła. W tych przypadkach rozpoznanie na podstawie wywiadu chorobowego jest bardzo wiarygodne [5]. Należy jednak pamiętać, że 46–75% dzieci z AO ma niemy klinicznie GER, bez objawów ze strony przewodu pokarmowego. Chociaż współistnienie AO i GER opisuje się często, wydaje się jednak, że GER rzadko jest jedynym czynnikiem sprawczym przewlekłego kaszlu, zapalenia oskrzeli i AO [9]. Niektórzy autorzy negują związek przyczynowo-skutkowy między AO a GER, nie obserwując obiektywnej poprawy funkcji płuc mimo farmakologicznego leczenia antyrefluksowego [10], podczas gdy inni wyróżniają jednak grupę pacjentów astmatycznych, u których fundoplikacja sposobem Nissena prowadzi do całkowitego ustąpienia objawów AO [11, 12].
Cel pracy
Celem pracy była ocena przydatności pH-impedancji w diagnostyce GER u dzieci i młodzieży z AO. Materiał i metody Do badania zakwalifikowano 26 dzieci i młodzieży w wieku 4–18 lat (średnia 13 lat), w tym 15 płci męskiej i 11 żeńskiej, z AO skierowanych do Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w celu wykonania 24-godzinnej pH-impedancji. W badanej grupie AO sklasyfikowano jako astmę kontrolowaną u 15 pacjentów, częściowo kontrolowaną u 4, niekontrolowaną u 7. Czworo dzieci nie zgłaszało żadnych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a pozostałe podawały objawy typowe dla choroby refluksowej przełyku (zgaga, bóle brzucha, uczucie cofania, fetor ex ore, odbijania, nudności, ból zamostkowy). Kryterium włączającym do badania było niestosowanie leków przeciwwydzielniczych przez co najmniej 2 tyg. Piętnastu badanym przed pH-impedancją wykonano badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym u 7 stwierdzono makroskopowe cechy zapalenia przełyku, u wszystkich zakwalifikowane zgodnie z klasyfikacją z Los Angeles jako zmiany stopnia A. W warunkach szpitalnych 24-godzinną pH-impedancję przeprowadzono z zastosowaniem aparatu i sond poliwinylowych dla pacjentów dorosłych firmy Sandhill Scientific Inc., Highlands Ranch, Colorado, USA. Elektrodę pH-metryczną umieszczano przy użyciu lokalizatora wpustu w dystalnej części przełyku, 5 cm nad proksymalnym brzegiem dolnego zwieracza przełyku. Sześć kanałów mierzących impedancję zlokalizowanych było 3, 5, 7, 9, 15 i 17 cm nad proksymalnym brzegiem dolnego zwieracza przełyku. Instruktaż pacjentów (lub ich opiekunów) obejmował naukę rejestracji okresów spożywania posiłków, przyjmowania pozycji horyzontalnej oraz każdego z zakodowanych objawów klinicznych. Analizę każdego zapisu badania pH-impedancji dokonywano przy użyciu odpowiedniego programu komputerowego, a następnie manualnie. W analizie pod uwagę brano ogólną liczbę refluksów, refluksów kwaśnych, niekwaśnych, całkowitą liczbę refluksów proksymalnych, całkowity odsetek czasu z GER, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony z zastosowaniem impedancji, całkowity odsetek czasu z GER kwaśnym, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony z zastosowaniem impedancji, całkowity odsetek czasu z pH <4, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony przy użyciu sondy pH-metrycznej, punktację DeMeestera, indeks związku każdego z zakodowanych objawów klinicznych z refluksem, z refluksem kwaśnym i niekwaśnym. Objaw kliniczny uznawano za związany z refluksem (dodatni indeks refluksowy), jeżeli przynajmniej w 50% przypadków czasowo wiązał się z refluksem, tj. występował w ciągu 2 min przed wystąpieniem epizodu refluksu lub po jego wystąpieniu. Liczbę (maksymalnie 3) i rodzaj objawów klinicznych kodowano na podstawie wywiadu udzielonego przez pacjenta i/lub jego opiekunów. Incydent GER rozpoznawano, gdy przynajmniej w dwóch dystalnych segmentach mierzących impedancję stwierdzano spadek impedancji o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej, a początek incydentu rejestrowano najpierw przez segment położony bardziej dystalnie, a następnie przez segment lub kolejno przez segmenty leżące powyżej. Jako incydent refluksu kwaśnego identyfikowano każdy refluks rozpoznany przy użyciu impedancji, któremu towarzyszył trwający powyżej 5 s spadek wartości pH, natomiast jako incydent niekwaśny każdy refluks obserwowany przy użyciu impedancji, któremu nie towarzyszył spadek wartości pH <4. Incydent refluksu klasyfikowano jako proksymalny, jeśli był rejestrowany przez elektrodę mierzącą impedancję zlokalizowaną na wysokości 15 cm nad proksymalnym brzegiem dolnego zwieracza przełyku. Refluks żołądkowo-przełykowy kwaśny rozpoznawano u pacjentów, u których całkowity odsetek czasu z refluksem kwaśnym zidentyfikowanym przez elektrody mierzące impedancję przekraczał 1,1, w pozycji leżącej 0,8, a pionowej 1,7 lub jeśli indeks objawu z incydentami kwaśnymi był dodatni. Refluks żołądkowo-przełykowy niekwaśny obserwowany u osób, u których liczba tych incydentów przekraczała 27 lub jeśli indeks objawu z incydentami niekwaśnymi był dodatni. Refluks żołądkowo-przełykowy mieszany odnotowano u pacjentów, którzy spełniali kryteria rozpoznania obu typów refluksu. Ze względu na małą liczbę osób włączonych do badania (analiza wstępna) nie przeprowadzono analizy statystycznej, która zostanie przeprowadzona po zakończeniu badania.
Wyniki
Czas pojedynczej pH-impedancji poddany analizie mieścił się w granicach 18 godz. 30 min–24 godz. (średnia 22 godz. 11 min). W badanej grupie dzieci i młodzieży z AO GER kwaśny rozpoznano u 11 (42,3%) pacjentów, niekwaśny u 2 (7,7%), mieszany u 5 (19,2%), natomiast u 8 (30,8%) nie stwierdzono cech GER. W grupie 11 osób z AO niekontrolowaną i częściowo kontrolowaną GER kwaśny stwierdzono u 5 badanych, niekwaśny u 1, mieszany u 2 a u 3 wynik badania pH-impedancja był prawidłowy. Tylko u 4 pacjentów, w tym u 3 z AO kontrolowaną, zarejestrowano refluksy proksymalne. U 15 osób wykonano badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego. Zapalenie przełyku we wszystkich przypadkach sklasyfikowane jako stopnia A wg klasyfikacji Los Angeles rozpoznano u 7 z nich, w tym u 1 z 2 z refluksem niekwaśnym, u 2 z 5 z refluksem kwaśnym, u 2 z 4 z refluksem mieszanym i u 2 z 4 bez cech GER. Łączna liczba wszystkich incydentów GER odnotowanych przy użyciu pH-impedancji wyniosła 1728 (średnia 66,46). W tej grupie 1161 (67,2%) incydentów stanowiły refluksy kwaśne, a 567 (32,8%) – refluksy niekwaśne. W badanej 26-osobowej grupie tylko 15 pacjentów zakodowało przynajmniej jeden objaw kliniczny. Z 15 osób, które zakodowały przynajmniej jeden objaw kliniczny, tylko 10 z nich zarejestrowało objaw lub objawy kliniczne w czasie badania. Łącznie zarejestrowanych zostało 13 objawów klinicznych, w tym 4 z nich przez pacjentów, u których ostatecznie wykluczono GER. Najczęściej rejestrowanymi objawami klinicznymi były: bóle brzucha, zgaga i odbijanie. Każdy pozostały objaw (nudności, uczucie cofania pokarmu, kwaśny smak w ustach, duszność, kaszel) został zarejestrowany przez 1 pacjenta. Objawy zarejestrowane przez pacjentów z rozpoznanym GER były w większości (poza kwaśnym smakiem w ustach) związane z incydentami refluksu. Zależność objawów klinicznych z GER przedstawiono w tab. I. W grupie 11 pacjentów z rozpoznanym na podstawie wyniku pH-impedancji GER kwaśnym wynik klasycznej pH-metrii przełyku był nieprawidłowy łącznie u 9 z nich (u 5 z 11 nieprawidłowy całkowity odsetek czasu z wartością pH <4, u 9 z 11 nieprawidłowy odsetek czasu z wartością pH <4 w pozycji leżącej). Punktacja DeMeestera w tej grupie osób mieściła się w granicach 5,1–84, średnio wynosząc 27,6. U 5 pacjentów z GER mieszanym rozpoznanym na podstawie pH-impedancji wynik klasycznej pH-metrii był nieprawidłowy tylko u 1 z nich. Punktacja DeMeestera w tej grupie osób wahała się między 3–28,3, średnio wynosząc 13,64. W grupie pacjentów z GER niekwaśnym lub bez cech refluksu w pH-impedancji wynik klasycznej pH-metrii był prawidłowy u wszystkich oprócz jednej osoby (z zapaleniem przełyku), u której jedynie odsetek czasu z wartością pH <4 w pozycji leżącej był nieprawidłowy.
Omówienie
Niniejsza praca jest próbą podsumowania wstępnych wyników badania pH-impedancji u dzieci i młodzieży z AO. Na podstawie wyników badań prowadzonych przy użyciu klasycznej pH-metrii przełyku częstość występowania GER u pacjentów z AO oszacowano na 32–82%, w podobnym odsetku przypadków zarówno w populacji dorosłych [13–15], jak i u dzieci [1]. Niestety, klasyczna pH-metria przełyku umożliwia detekcję jedynie kwaśnego GER, a od lat wiadomo, że tzw. refluksy niekwaśne, przebiegające bez spadku pH w przełyku, mogą również uszkadzać błonę śluzową przełyku i powodować uciążliwe objawy kliniczne. W badaniach własnych do oceny częstości współwystępowania AO i GER wykorzystano metodę pH-impedancji, która pozwala na identyfikację wszystkich typów GER, niezależnie od pH refluksatu. Refluks żołądkowo-przełykowy rozpoznano za pomocą tej metody u niespełna 70% pacjentów z AO, w tym u większości (u 16 z 18, tj. 88,9%) refluks kwaśny lub mieszany. U pozostałych osób (u 2 z 18, tj. 11,1%) GER był niekwaśny, a więc niemożliwy do identyfikacji przy użyciu sondy pH-metrycznej. Jednocześnie w badanej grupie pacjentów z AO aż 32,8% incydentów stanowiły refluksy niekwaśne. Odsetek ten jest prawie tak wysoki jak w badaniach Condino i wsp. [2] i wskazuje na znaczący udział incydentów niekwaśnych w ogólnej liczbie incydentów u osób z AO. Na podstawie wstępnych wyników badań własnych wydaje się, że stopień kontroli astmy nie wpływa na częstość występowania GER czy rodzaj tego refluksu. Niespodziewanie prawidłowy zapis pH-impedancji częściej stwierdzano u pacjentów z AO częściowo kontrolowaną lub niekontrolowaną (45,5%) niż kontrolowaną (20%). W badaniach Kwietnia i wsp. [1] stopień ciężkości astmy i rodzaj leczenia nie wpływały na częstość występowania kwaśnego GER. Podobnie Kiljander i wsp. [13] nie stwierdzili związku między stopniem ciężkości GER a wartością objętości nasilonego wydechu 1-sekundowego (ang. forced expiratory volume 1-second – FEV1) u dorosłych pacjentów z AO. Wydaje się, że wyjaśnieniem braku zależności jest udział innych czynników poza ujemnym ciśnieniem w klatce piersiowej w patogenezie GER w AO. W przypadku innych typów GER wyciągnięcie wiarygodnych wniosków będzie możliwe dopiero po zwiększeniu liczby grup pacjentów z różnym stopniem kontroli astmy (badanie będzie kontynuowane). Interesujące jest również spostrzeżenie wynikające z porównania klasycznej pH-metrii i pH-impedancji (program komputerowy służący do analizy pH-impedancji pozwala dodatkowo na ocenę zapisu z samej sondy pH-metrycznej), wskazujące na dużą niezgodność wyników obu badań w analizowanej grupie (u 7 z 24, tj. 26,9%). U 6 dzieci z rozpoznanym na podstawie pH-impedancji refluksem kwaśnym lub mieszanym zapis pH-metryczny był prawidłowy, chociaż u dwojga (z 4 endoskopowanych) stwierdzono endoskopowe cechy zapalenia przełyku. Z drugiej strony, u jednego pacjenta z prawidłowym wynikiem pH-impedancji zapis pH-metryczny był nieprawidłowy, a obecność zapalenia przełyku u tej osoby sugeruje istnienie choroby refluksowej przełyku, a tym samym wyższą wiarygodność klasycznej pH-metrii w tym przypadku. W badaniach Condino i wsp. [2] tylko 25,4% incydentów zarejestrowanych przy użyciu pH-impedancji wykryto również z zastosowaniem sondy pH-metrycznej. Analiza wyników badań własnych zapisu pH-metrycznego u pacjentów z rozpoznanym ostatecznie na podstawie pH-impedancji kwaśnym GER wskazuje również na konieczność analizy zapisu nie tylko pod kątem nieprawidłowości całkowitego odsetka czasu z wartością pH <4, ale także w zależności od pozycji ciała. Podobnego zdania są również Sontag i wsp. [16], którzy, biorąc pod uwagę wszystkie powyższe parametry, częstość występowania kwaśnego GER u pacjentów z AO ocenili na 82%. Odsetek ten był wyższy niż w badaniach innych autorów [13], biorących pod uwagę jedynie zapis całodobowy bez uwzględniania nieprawidłowości w zapisie nocnym. W badaniach własnych u 4 spośród 11 pacjentów z kwaśnym GER jedyną nieprawidłowością był przekraczający zakres normy odsetek czasu z wartością pH <4 w pozycji leżącej. Wyniki autorów są zgodne z wynikami z wielu publikacji potwierdzających znaczenie GER w wyzwalaniu nocnych objawów AO. Ekström i wsp. [17] wykazali, że epizody w godzinach nocnych dobrze korelują z porannym spadkiem szczytowym przepływu wydechowego (ang. peak expiratory flow – PEF). Gustafsson i wsp. [18] uzyskali znamienną redukcję objawów nocnych po zastosowaniu ranitydyny. Większość pacjentów z AO i GER nie ma nasilonych objawów ze strony przewodu pokarmowego nawet mimo obecności zmian zapalnych w przełyku i/lub nieprawidłowych zapisów pH-metrycznych [1, 13]. Z drugiej strony, prawie połowa pacjentów z AO i typowymi objawami klinicznymi GER ma prawidłowy wynik pH-metrii przełyku [13]. Dane z piśmiennictwa dotyczące częstości występowania objawów gastroenterologicznych u chorych na AO są rozbieżne. Według Kwietnia i wsp. [1] większość osób w momencie rozpoznania GER nie ma nasilonych objawów ze strony przewodu pokarmowego, chociaż u wielu wnikliwy wywiad wskazuje na pojawiające się okresowo dolegliwości, dobrze korelujące z nasileniem GER. Podobnie jak w badaniach własnych, również w pracy Kwietnia i wsp. najczęstszym rejestrowanym przez dzieci i młodzież objawem klinicznym były nawracające bóle brzucha, a nie zgaga, nudności czy wymioty uważane za najbardziej typowe dla choroby refluksowej. Według Field i wsp. [19] aż 77% dorosłych astmatyków okresowo cierpi na zgagę, 55% odbijania, a 24% dysfagię. Ekström i wsp. [20] wykazali, że w grupie chorych na astmę typowe objawy GER występują tylko u 15%, którzy zresztą odnoszą największą korzyść z farmakoterapii. Według Kiljandera i wsp. [13] 25% dorosłych pacjentów z AO z nieprawidłowym zapisem pH-metrycznym nie ma typowych objawów refluksowych, a 49% badanych z objawami typowymi dla GER nie ma nieprawidłowości w klasycznej pH-metrii. W badaniach własnych 4 chorych nie zgłaszało objawów ze strony przewodu pokarmowego, w tym u 3 wynik pH-impedancji był prawidłowy, a u 1 rozpoznano chorobę refluksową przełyku. W grupie pacjentów z prawidłowym wynikiem pH-impedancji 5 miało objawy refluksowe. W piśmiennictwie kładzie się nacisk na analizę związku objawów zarejestrowanych w czasie pH-impedancji z incydentami GER. Silna zależność objawów klinicznych z epizodami refluksu wydaje się być ważnym niezależnym od innych parametrów czynnikiem determinującym rozpoznanie GER jako przyczyny zgłaszanych przez pacjenta dolegliwości [12]. W badaniach własnych tylko 10 (38,5%) osób podczas badania zarejestrowało przynajmniej jeden objaw kliniczny, jednak większość objawów stosunkowo dobrze korelowała z epizodami refluksu, zwłaszcza kwaśnego. Rosen i wsp. [21] zauważyli, że refluksy niekwaśne były lepiej związane z dolegliwościami niż refluksy kwaśne. W badaniach Condino i wsp. [2] w grupie 24 dzieci z AO większość objawów klinicznych nie łączyła się z incydentami refluksu. Ponadto w odróżnieniu od wyników badań własnych większość incydentów osiągała górną część przełyku, chociaż rodzaj objawów zgłaszanych przez pacjentów, w tym kaszlu, nie korelował z wysokością zarzucania refluksatu. Podobnie w grupie dzieci z przewlekłymi objawami ze strony układu oddechowego, mimo leczenia przeciwwydzielniczego badanych przez Rosena i wsp. [21] 40% epizodów refluksu rejestrowanych było na całej długości przełyku i większość miała charakter niekwaśny. W badaniach własnych tylko u 4 pacjentów, w tym u 3 z astmą kontrolowaną, zarejestrowano incydenty proksymalne. Czyni to teorię mikroaspiracji treści pokarmowej do drzewa oskrzelowego jako główną przyczynę zaostrzeń AO mało prawdopodobną. Rozpoznanie GER u osób z AO nie jest dowodem potwierdzającym istnienie związku przyczynowo-skutkowego między tymi schorzeniami. Niemniej jednak istnieje grupa pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia przeciwwydzielniczego, nawet przy braku ewidentnych objawów ze strony przewodu pokarmowego.
Wnioski
Większość dzieci i młodzieży z AO ma GER. Przydatność pH-impedancji u dzieci i młodzieży z AO wynika z możliwości identyfikacji GER niekwaśnego, a także refluksu kwaśnego lub mieszanego, które nie zawsze są identyfikowane przy użyciu klasycznej pH-metrii. Część dzieci i młodzieży z AO i GER, nawet ze zmianami zapalnymi w przełyku, nie ma objawów ze strony przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów z AO i typowymi objawami refluksowymi nie stwierdza się GER. Stopień kontroli AO wydaje się nie wiązać z obecnością GER. Większość incydentów GER rejestrowanych przy użyciu pH-impedancji u dzieci i młodzieży z AO nie sięga górnych części przełyku, co wyklucza mechanizm mikroaspiracji jako głównej przyczyny zaostrzeń astmy.
Piśmiennictwo
1. Kwiecień J, Machura E, Karczewska K. Częstość występowania i nasilenie refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci z astmą oskrzelową: analiza czynników ryzyka. Pediatr Pol 2005; 80: 360-6. 2. Condino AA, Sondheimer J, Pan Z i wsp. Evaluation of gastroesophageal reflux in pediatric patients with asthma using impedance-pH monitoring. J Pediatr 2006; 149: 216-9. 3. Kosmowska A, Iwańczak B, Iwańczak F. Objawy z układu oddechowego w patologicznym refluksie żołądkowo-przełykowym u niemowląt i dzieci do lat 6. Ped Współ 2007; 9: 85-9. 4. Harding SM. Gastroesophageal reflux as an asthma trigger. Chest 2004; 126: 1398-9. 5. Samoliński B. Wpływ refluksu żołądkowo-przełykowego na przebieg i leczenie astmy oskrzelowej. Pol Merk Lek 2006; 21: 307-9. 6. Niedzielska G. Powikłania pozaprzełykowe choroby refluksowej u dzieci. Przegl Alergol 2006; 3: 55-8. 7. Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003; 9: 42-5. 8. Bartuzi Z, Popławski C, Kołodziejczyk J i wsp. Choroba refluksowa przełyku a astma oskrzelowa – chorobowość, patofizjologia i postępowanie. Ann Acad Med Bydg 2004; 18: 7-14. 9. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P i wsp. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-20. 10. Field SK, Sutherland LR. Does medical antireflux therapy improve asthma in asthmatics with gastroesophageal reflux? A critical review of the literature. Chest 1998; 114: 275-83. 11. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S i wsp. Asthmatics with gastro-esophageal reflux: long term results of a randomized trial of medical and surgical antireflux therapies. Am J Gastroenterol 2003; 98: 987-99. 12. Tutuian R, Mainie I, Agrawal A i wsp. Nonacid reflux in patient with chronic cough on acid-suppressive therapy. Chest 2006; 130: 386-91. 13. Kiljander TO, Laitinen JO. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics. Chest 2004; 126: 1490-4. 14. Vincent D, Cohen-Jonathan AM, Leport J i wsp. Gastroesophageal reflux: prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2255-9. 15. Kiljander TO, Salomaa ER, Hietanen EK, Terho EO. Gastroesophageal reflux in asthmatics: a double-blind, placebo controlled crossover study with omeprazole. Chest 1999; 116: 1257-64. 16. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S i wsp. Most asthmatics have gastroesophageal reflux with or without bronchodilatator therapy. Gastroenterology 1990; 99: 613-20. 17. Ekström T, Lindgren BR, Tibbling L. Effects of ranitidine treatment of patients with asthma and a history of gastroesophageal reflux: a double blind crossover study. Thorax 1989; 44: 19-23. 18. Gustafsson PM, Kjellman NI, Tibbling L. A trial of ranitidine in asthmatic children and adolescents with or without pathological gastroesophageal reflux. Eur Respir J 1992; 5: 201-6. 19. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996; 109: 316-22. 20. Ekström T, Tibbling L. Gastroeosophageal reflux and nocturnal asthma. Eur Respir J 1988; 1: 636-8. 21. Rosen R, Nurko S. The importance of multichannel intraluminal impedance in the evaluation of children with persistent respiratory symptoms. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2452-8. Praca realizowana w ramach grantu BW 11/2007.