What kind of late effects of antineoplastic treatment can we meet in children treated for neoplastic disease?

Wstęp

Postęp, który się dokonał w onkologii dziecięcej w ostatnich latach, spowodował, że liczba dzieci wyleczonych z choroby nowotworowej stale wzrasta. W polskiej populacji dziecięcej stwierdza się rocznie ok. 1100–1200 nowych zachorowań na nowotwory złośliwe [1]. Wskaźnik 5-letniego przeżycia dla dzieci z chorobą nowotworową wynosi 80–85%. Oznacza to, iż znaczna część pacjentów jest narażona na wystąpienie odległych następstw samej choroby i jej leczenia. Specyfika choroby, jak również stosowane skojarzone leczenie (chemioterapia i radioterapia, leczenie operacyjne) określają rodzaj i czas wystąpienia późnych powikłań. Wśród nich obserwuje się uszkodzenia poszczególnych narządów, możliwość wystąpienia wtórnych lub drugich nowotworów oraz zaburzenia immunologiczne. Odrębne zagadnienia stanowią psychologiczne i socjologiczne problemy tej grupy chorych. Stopień nasilenia zmian patologicznych zależy od wieku pacjenta w chwili rozpoznania, rodzaju, lokalizacji i stopnia zaawansowania nowotworu oraz specyfiki i intensywności prowadzonego leczenia [2, 3].

Cel pracy

Celem pracy była ocena występowania odległych następstw choroby i leczenia przeciwnowotworowego u pacjentów z rozpoznaniami nowotworów złośliwych.

Materiał i metody

W latach 1992–2008 w Klinice Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii AM w Gdańsku leczono 64 dzieci z rozpoznaniem neuroblastoma i 71 z rozpoznaniem mięsaków tkanek miękkich (MTM). Spośród 41 żyjących dzieci z NBL wybrano siedmioro oraz troje z 34 z MTM, które zgłosiły się do Poradni Onkologii Dziecięcej w październiku i listopadzie 2008 r. celem rutynowej kontroli.
Badania przeprowadzono u pacjentów w III i IV stadium zaawansowania klinicznego choroby, wymagających intensywnego skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego po co najmniej 4 latach od zakończenia terapii.
W badanej grupie było dwoje dzieci, które pomyślnie zakończyły leczenie z powodu drugiego nowotworu (second malignant neoplasm – SMN). Wiek dzieci wahał się od 5,5. do 20. roku życia w momencie kontroli onkologicznej. Czas od zakończenia terapii wynosił od 4 do 14 lat.
Charakterystykę badanych dzieci przedstawiono w tabeli 1.
Każdy chory był poddany ogólnemu badaniu fizykalnemu, obejmującemu pomiary masy ciała i wzrostu, trzykrotnemu pomiarowi ciśnienia tętniczego oraz badaniu laryngologicznemu. U każdego chorego wykonano następujące badania krwi: morfologię, żelazo, OB, CRP, ASPAT, ALAT, fosfatazę alkaliczną, białko całkowite, albuminę, mocznik, kreatyninę, sód, potas, wapń, magnez, fosfor, LDH, kwas moczowy, cystatynę C, cholesterol całkowity, triglicerydy, cholesterol frakcji HDL i LDL, antygen HBs i przeciwciała anty-HBs, anty-HBc, anty-HBe oraz przeciwciała anty-HCV, oraz moczu: badanie ogólne moczu z osadem, mikroalbuminuria, wydalanie wapnia, fosforu, magnezu, sodu, potasu, B2-mikroglobuliny, cystatyny C oraz posiew.
U każdego dziecka oznaczono stężenie hormonów płciowych i tarczycy. Ponadto wykonano EKG i ECHO, USG jamy brzusznej oraz audiogram.

Wyniki

U dwojga dzieci stwierdzono nieprawidłowości neurologiczne będące powikłaniem penetracji nowotworu do kanału kręgowego, polegające na niedowładzie wiotkim kończyn dolnych. U jednego dziecka rozpoznano szpotawość stóp z przywiedzeniem przodostopia.
U 20-letniego pacjenta, który był leczony z powodu siatkówczaka i drugiego nowotworu w postaci niezróżnicowanego mięsaka tkanek miękkich, stwierdzono brak gałki ocznej, będący konsekwencją leczenia operacyjnego.
U 14-letniej dziewczynki leczonej z powodu rozległego mięsaka tkanek miękkich miednicy małej wykonano okaleczający zabieg usunięcia pęcherza moczowego, a następnie wszczepienia moczowodu do pętli jelita cienkiego oraz wyłonienia ujścia jelita na powłoki brzuszne.
Spośród powikłań endokrynologicznych u 12-letniej pacjentki rozpoznano somatotropinową niedoczynność przysadki, będącą następstwem leczenia mięsaka jamy nosowo-gardłowej. Niskorosłość (definiowaną jako wzrost poniżej 3. centyla) genetycznie uwarunkowaną stwierdzono u 1 chorego.
Badania EKG i ECHO ujawniły u trojga dzieci nieistotne hemodynamicznie wady serca – niedomykalność zastawki mitralnej (u 2 osób) i niedomykalność zastawki aorty (u 2 osób).
Nieprawidłowości naczyniowe w postaci zwężenia żyły głównej dolnej z towarzyszącymi masywnymi żylakami splotów okołojajnikowych i okołomacicznych stwierdzono u pacjentki poddanej nefrektomii z powodu raka jasnokomórkowego nerki, drugiego nowotworu po przebyciu nerwiaka zarodkowego współczulnego.
Niedosłuch odbiorczy rozpoznano u dwojga dzieci z nerwiakiem zarodkowym współczulnym w IV stadium zaawansowania klinicznego choroby.
U 3 chorych stwierdzono powikłania hepatologiczne – przewlekłe zapalenie wątroby typu B u 2, u 1 rozpoznano przewlekłe zapalenie wątroby typu C.
Stwierdzone odległe następstwa leczenia przeciwnowotworowego w badanej grupie przedstawiono w tabeli 2.

Dyskusja

Odległe następstwa choroby nowotworowej najczęściej wynikają ze stosowanego leczenia przeciwnowotworowego, ale mogą być też konsekwencją samej choroby. Dotyczyć mogą różnych narządów. Stopień nasilenia zmian patologicznych zależy od rodzaju rozpoznania, stadium zaawansowania, wieku dziecka oraz specyfiki prowadzonej terapii. Wystąpienie odległych następstw, jak również stopień ich nasilenia, mają ogromny wpływ na jakość życia chorego.
W omawianej grupie pacjentów u dwójki dzieci nieobciążonych klinicznym rozpoznaniem zespołu genetycznego prowadzono leczenie z powodu drugiego nowotworu. Dotyczyło to chorych z pierwotnym rozpoznaniem siatkówczaka i NBL. Drugimi nowotworami były: nisko zróżnicowany MTM oraz rak jasnokomórkowy nerki. Trudno jednoznacznie określić w omawianych przypadkach czynniki predysponujące do wystąpienia drugiego nowotworu. Należy brać pod uwagę wpływ czynników genetycznych [4]. U naszych pacjentów nie przeprowadzono badań genetycznych. Nie można zatem wykluczyć rozpoznania zespołów genetycznych predysponujących do występowania określonych nowotworów. W piśmiennictwie podaje się, że u pacjentów pierwotnie leczonych z powodu guzów litych drugie nowotwory rozwijają się najczęściej po terapii siatkówczaka, rdzeniaka płodowego, zwojaka zarodkowego współczulnego, nerczaka zarodkowego oraz mięsaków tkanek miękkich [3, 5]. Siatkówczak wiąże się z ryzykiem wystąpienia mięsaka kościopochodnego, rzadziej czerniaka, guzów mózgu i mięsaków tkanek miękkich. Zwojak zarodkowy współczulny jest związany z występowaniem takich nowotworów, jak: białaczki/zespoły mielodysplastyczne, rak gruczołu sutkowego, rak tarczycy, MTM oraz mięsak kościopochodny [6, 7]. Według Neglia i wsp. [8] całkowita oszacowana częstość występowania kolejnych nowotworów złośliwych 20 lat po rozpoznaniu nowotworu złośliwego w dzieciństwie wynosi 3,2%, dla pacjentów z NBL relatywne ryzyko rozwoju SMN ocenia się na 6,59 w porównaniu z ogólną populacją, w której całkowita częstość występowania SMN po 20 latach od zakończenia leczenia pierwszego nowotworu wynosi 1,87%.
U omawianych pacjentów nie stwierdzono późnych następstw leczenia związanych z uszkodzeniem mięśnia sercowego. Najczęstszą manifestacją kliniczną późnej kardiotoksyczności u dzieci jest kardiomiopatia rozstrzeniowa, która w zasadniczy sposób pogarsza jakość życia i skraca czas przeżycia pacjentów mimo wyleczenia z choroby nowotworowej [2, 3]. Oceniając układ krążenia za pomocą badań EKG i ECHO, u 3 pacjentów stwierdzono jedynie niezwiązane z prowadzonym leczeniem, nieistotnie hemodynamicznie wady serca w postaci niedomykalności zastawki mitralnej (u 1), niedomykalności zastawki aorty (u 1) oraz współistnienie niedomykalności obydwu zastawek (u 1).
Z powikłań endokrynologicznych u 1 dziewczynki rozpoznano somatotropinową niedoczynność przysadki. Dziecko było leczone z powodu mięsaka tkanek miękkich okolicy okołooponowej wg protokołu CWS-96. Otrzymało chemioterapię wielolekową, było napromieniane na jamę nosowo-gardłową dawką 53,7 Gy/46 frakcji oraz na okolicę mózgowia dawką 30,7 Gy/18 frakcji. Obecnie pacjentka jest w trakcie leczenia hormonem wzrostu, po którym osiągnęła wzrost odpowiedni do wieku. Wystąpienie somatotropinowej niedoczynności przysadki wiąże się z zastosowaniem radioterapii.
Zaburzenia wzrastania należą do specyficznych i charakterystycznych dla wieku dziecięcego odległych następstw leczenia przeciwnowotworowego. Wzrastanie dziecka zależy od stanu odżywienia w niemowlęctwie, działania hormonu wzrostu w okresie dojrzewania i synergistycznego działania hormonów płciowych. Znaczne opóźnienie lub zahamowanie wzrastania dziecka może być spowodowane napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), głównie osi podwzgórze-przysadka z następowym deficytem hormonu wzrostu [2, 3, 9]. Niskorosłość rozpoznano również u 20-letniego pacjenta, który zakończył leczenie siatkówczaka i nisko zróżnicowanego MTM jamy nosowo-gardłowej. Chory był poddany radioterapii na OUN. Ze względu na niski wzrost rodziców rozpoznano niskorosłość rodzinną. Pacjent nie został zakwalifikowany do leczenia endokrynologicznego.
Istotnym późnym następstwem terapii przeciwnowotworowej i choroby są zaburzenia neurologiczne. U 2 pacjentów z rozpoznaniem NBL wrastającego do kanału kręgowego stwierdzono niedowład wiotki kończyn dolnych. Mimo intensywnej, wieloletniej rehabilitacji obaj chorzy nadal mają zaburzenia neurologiczne. Są one związane z trwałym uszkodzeniem nerwów obwodowych. U jednego z chłopców, 6 lat po zakończonym leczeniu NBL, ze względu na towarzyszącą szpotawość obu stóp z przywiedzeniem przodostopia, zaplanowano leczenie operacyjne. Opisywane zaburzenia neurologiczne są znanym następstwem przebiegu guzów zlokalizowanych w okolicy okołokręgosłupowej wrastających do kanału kręgowego [10, 11].
Szczególną rolę w leczeniu MTM odgrywają zabiegi okaleczające, które obecnie wykonuje się rzadko, jedynie w sytuacjach zwiększających szanse chorego na przeżycie [12–14]. W omawianej grupie chorych zabieg okaleczający wykonano u dziecka leczonego z powodu guza Tritona miednicy małej. U dziewczynki w wieku 3 lat usunięto pęcherz moczowy, wyłoniono moczowody, następnie przeprowadzono zabieg wszczepienia moczowodów do pętli jelita cienkiego i wyłonienia ujścia jelita w powłokach brzusznych. Obecnie planowany jest zabieg polegający na wytworzeniu pęcherza jelitowego.
Drugim zabiegiem okaleczającym było enukleacja, którą przeprowadzono u chłopca z rozpoznaniem siatkówczaka. Obecnie widzenie w zakresie drugiego oka jest prawidłowe.
Niektóre cytostatyki, takie jak cisplatyna (CDDP) i ifosfamid (IFO), wykazują działanie ototoksyczne [2, 3]. Cisplatyna w wyniku upośledzenia przekazu dźwięków z ucha zewnętrznego do narządu spiralnego, uszkodzenia komórek zwojów spiralnych, neuronów i naczyń krwionośnych ślimaka, zaburza słyszenie dźwięków w zakresie wysokich częstotliwości, powodując występowanie szumów usznych. Stopień uszkodzenia słuchu zależy od dawki kumulacyjnej cytostatyku, a także od tego, czy u chorego zastosowano równocześnie napromienianie OUN [2, 3]. Obustronny niedosłuch stwierdzono u dziewczynki, u której w 9. mies. życia rozpoznano NBL, leczonej CDDP w dawce kumulacyjnej 900 mg/m² i IFO w dawce kumulacyjnej 46,4 g/m².
Niedosłuch jednostronny w zakresie wysokich częstotliwości rozpoznano również u chłopca leczonego w okresie niemowlęcym z powodu NBL w IV stadium zaawansowania (dawka całkowita CDDP – 890 mg/m² i IFO – 47,7g/m²). Żadne z omawianych dzieci nie było napromieniane.
Jedną z istotnych metod skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego guzów litych jest leczenie chirurgiczne. Dlatego też jako odległe następstwa mogą wystąpić powikłania związane z samym leczeniem operacyjnym. U dziewczynki poddanej nefrektomii z powodu raka jasnokomórkowego nerki prawej doszło do zwężenia żyły głównej dolnej na wysokości naczyń nerkowych oraz rozwinięcia się masywnych żylaków splotów okołojajnikowych i okołomacicznych, zaburzeń naczyniowych będących prawdopodobnie powikłaniem usunięcia nerki prawej. W piśmiennictwie opisano uszkodzenia żyły głównej dolnej będące powikłaniem nefrektomii [15, 16].
W wyniku prowadzonego leczenia choroby nowotworowej dwoje dzieci było poddanych jednostronnej nefrektomii (jedno dziecko z NBL, jedno z rakiem nerki). Mimo to podstawowe parametry oceniające funkcję nerki są prawidłowe. Wykazano, że jednostronne wycięcie nerki u małego dziecka może prowadzić do uszkodzenia zachowanej zdrowej nerki w następstwie rozwoju hiperfiltracji. Objawy przewlekłej choroby nerek (nadciśnienie tętnicze, białkomocz, upośledzenie czynności filtracyjnej nerki włącznie z jej niewydolnością) występują średnio po kilkunastu latach od nefrektomii przebytej w dzieciństwie [17].
Obecnie ze względu na obowiązujące szczepienia rzadko obserwuje się przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B. Nadal istotnym problemem pozostają zakażenia wirusem wątroby typu C, mogące prowadzić do marskości i pierwotnego raka wątroby [18, 19].
Omawiana przez autorów grupa pacjentów jest niejednorodną pod względem czasu, który upłynął od zakończenia leczenia. Obejmuje dzieci, które były leczone od 1992 do 2004 r. Wśród nich przewlekłe WZW typu B rozpoznano u 2 dzieci, a przewlekłe WZW typu C u 1 dziecka. Oba zakażenia dotyczyły chorych, którzy zakończyli leczenie przeciwnowotworowe w latach 1992–1994. U dzieci leczonych w okresie późniejszym nie obserwowano ww. powikłań. Wiąże się to z wprowadzeniem obowiązkowych szczepień przeciw WZW typu B w ogólnej populacji dziecięcej, jak również z poprawą warunków sterylizacji narzędzi chirurgicznych, z przeprowadzaniem dokładnych badań wirusologicznych u krwiodawców oraz ogólną poprawą zasad aseptyki i antyseptyki.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania wykonane z udziałem małej grupy pacjentów wykazały, że odległe następstwa nie są rzadkie, zwłaszcza u chorych z rozpoznaniem nowotworów wymagających intensywnego leczenia skojarzonego. Przebycie leczenia przeciwnowotworowego wiąże się z możliwością wystąpienia późnych powikłań. Mimo to, wyleczenie z choroby nowotworowej stwarza szansę na normalne funkcjonowanie w społeczeństwie. Ważne jest, aby odległe następstwa były wcześnie rozpoznawane oraz we właściwy sposób leczone i rehabilitowane. Pacjenci z chorobą nowotworową po zakończonym leczeniu wymagają zatem wieloletniej interdyscyplinarnej opieki specjalistycznej.

Piśmiennictwo

1. Kowalczyk JR. Epidemiologia nowotworów złośliwych u dzieci. W: Onkologia i hematologia dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 3-7.
2. Krawczuk-Rybak M. Powikłania narządowe leczenia skojarzonego wczesne i odległe. W: Onkologia i hematologia dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 1042-62.
3. Dreyer ZE, Blatt J, Bleyer A. Late effects of childhood cancer and its treatment. In: Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo P, Poplack D (eds). 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; 1431-62.
4. Lubiański J. Nowotwory dziedziczne. Termedia, Poznań 2003.
5. Cardous-Ubbink MC, Heinen RC, Bakker PJM, van den Berg H, Oldenburger F, Caron HN, Voute PA, van Leeuwen FE. Risk of second malignancies in long-term survivors of childhood cancer. Eur J Cancer 2007; 43: 351-62.
6. Dickermann JD. The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics 2007; 119: 554-68.
7. Laverdiere C, Gurney J, Sklar CA. Late effects of treatment. In: Neuroblastoma Eds. Cheung N-KV, Cohn S (eds). Springer-Verlag, Berlin 2005; 277-91.
8. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y, et al. Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: Childhood Cancer Survivor Study. J Nat Cancer Inst 2001; 93: 618-29.
9. Dembowska-Bagińska B, Filipek I, Olczak-Kowalczyk D. Odległe następstwa leczenia nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. W: Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego u dzieci. Diagnostyka i leczenie. Perek D, Roszkowski M (red.). Fundacja NEURONET, Warszawa 2006; 163-81.
10. Drożyńska E, Połczyńska K, Bień E i wsp. Guzy lite kręgosłupa i kanału kręgowego u dzieci. Przyczyny i konsekwencje opóźnień rozpoznania. Med Wieku Rozwoj 2004; 8: 183-91.
11. Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo P, Poplack D (eds.). 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; 895-938.
12. Wexler LH, Crist WM, Helman LJ. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcomas. In: Principles and practice of pediatric oncology. Pizzo P, Poplack D (eds). 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; 939-72.
13. Kazanowska B, Godziński J. Mięsaki tkanek miękkich. W: Onkologia i hematologia dziecięca. Chybicka A, Sawicz-Birkowska K (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 394-414.
14. Bień E, Stachowicz-Stencel T, Kazanowska B. Genitourinary soft tissue sarcomas located outside bladder and prostate in children treated according to the CWS-96 protocol- report from the Polish Paediatric Solid Tumours Study Group. Med Wieku Rozwoj 2005; 9: 507-15.
15. Bortnowski L, Jedynak R, Piotrowicz G i wsp. Retrospektywna analiza powikłań u chorych poddanych nefrektomii z powodu raka (RCC) z uwzględnieniem okresu leczenia. Urol Pol 2008; 61 supl. 1: 79.
16. Sawicz-Birkowska K. Nowotwory lite u dzieci i młodzieży. W: Powikłania w chirurgii dziecięcej. Czernik J (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009; 521-34.
17. Sawicz-Birkowska K. Częściowa resekcja nerki (operacja oszczędzająca narząd z wyboru) w leczeniu nerczaka. Adv Clinic Exper Med 2003; 12: 483-8.
18. Chang MH. Decreasing incidence of hepatocellular carcinoma among children following universal hepatitis B immunization. Liver Int 2003; 23: 309-14.
19. Wichajarn K, Kosalaraksa P, Wiangnon S. Incidence of hepatocellular carcinoma in children in Khon Kaen before and after national hepatitis B vaccine program. Asian Pac J Cancer Prev 2008; 9: 507-10.

Adres do korespondencji
dr med. Joanna Stefanowicz
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii
Gdański Uniwersytet Medyczny
ul. Dębinki 7
80-211 Gdańsk
e-mail: jstefanowicz@amg.gda.pl