Włókniaki skóry jako objaw zaburzeń metabolicznych

Włókniaki miękkie są zmianami zaliczanymi do nowotworów łagodnych, zbudowanymi z luźnej tkanki włóknistej. Nazywane są acrochordons, fibroadipoma lub polipami fibroepitelialnymi (ang. skin tags). Występują głównie na skórze szyi, powiek, w okolicach pachowych i pachwinowych (ryc. 1–4). Mają postać uszypułowanych, miękkich guzków. Opisano je także w innych rzadkich lokalizacjach: w obrębie błony śluzowej jamy ustnej, odbytu, członka i sromu [1–3]. Mają barwę skóry, a u osób z ciemniejszą karnacją od jasno- do ciemnobrązowej. Ich średnica mieści się w przedziale od 1 mm do 1 cm. Jest to zaburzenie bardzo powszechne, dotyczące 20–25% populacji, a po ukończeniu 40. roku życia nawet do 37% [4, 5]. Są dane, które szacują występowanie włókniaków na aż 46% [2, 3, 6]. Sugerowana jest genetyczna predyspozycja do występowania zmian u członków rodziny [2].
Morfologicznie wyróżnia się trzy rodzaje włókniaków:
– małe pomarszczone grudki o średnicy 1–2 mm, występujące głównie na skórze szyi i pach,
– zmiany nitkowate o szerokości około 2 mm i długości 5 mm pojawiające się w różnych okolicach ciała,
– duże uszypułowane guzki, woreczkowate włókniaki miękkie, które lokalizują się głównie w dolnych partiach tułowia [2, 3, 6].
Histopatologicznie zmiany wykazują luźne utkanie włóknistej tkanki łącznej, z rozszerzonymi naczyniami krwionośnymi, przypominające skórę właściwą, lecz bez włókien nerwów lub z ich szczątkowym utkaniem, ze zmniejszoną liczbą włókien elastycznych, bez przydatków, czasem z obecnością komórek tłuszczowych [2, 5–7]. W bardzo rzadkich przypadkach dochodzi do zezłośliwienia zmian. Opisano przypadki raka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego [3, 6, 8].

WŁÓKNIAKI A ZABURZENIA METABOLICZNE

Najbardziej powszechny pogląd wiąże występowanie włókniaków przede wszystkim z otyłością, insulinoopornością, aterogennym profilem lipidowym, czyli cechami zespołu metabolicznego. Część badaczy uważa, że mogą być one użytecznym objawem wskazującym na zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy [7, 9–11]. W pracy Shah i wsp. średnie stężenie glukozy na czczo, cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów, wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI), a także oporność na insulinę były znacząco wyższe u pacjentów z obecnością włókniaków niż u osób z grupy kontrolnej, natomiast obserwowano niższe stężenia HDL. Ponadto pacjenci mieli wyższe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe krwi [11]. U pacjentów z liczbą włókniaków przekraczającą 30 stwierdzono znacznie zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy [12]. Podobnie praca Senel i wsp. [13] potwierdza związek włókniaków z cukrzycą, podwyższonymi stężeniami cholesterolu całkowitego, LDL, trójglicerydów, aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej, -glutamylotransferazy i fosfatazy alkalicznej, które były istotnie wyższe niż w grupie kontrolnej. Podobnie jak w poprzednim badaniu frakcja HDL cholesterolu w surowicy była obniżona, a pacjenci mieli wyższe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi [13]. W badaniu przeprowadzonym przez Demir i Demir zdiagnozowano cukrzycę aż u 73,3% pacjentów mających włókniaki [14], natomiast El Safoury i Ibrahim stwierdzili związek ich liczby przede wszystkim z otyłością i wiekiem, niezależnie od płci [10]. Potwierdza to badanie Gómez i wsp. – wśród pacjentów kwalifikowanych do operacji bariatrycznej (BMI > 40 kg/m² oraz > 35 kg/m² z towarzyszącymi chorobami metabolicznymi) włókniaki stwierdzono aż u 77% badanych [15].

WŁÓKNIAKI A INSULINOOPORNOŚĆ

Kolejnym mechanizmem, który odpowiada za powstawanie włókniaków, jest insulinooporność. Insulina bezpośrednio i pośrednio aktywuje insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 – IGF-1), który działając na receptory dla czynnika wzrostu naskórka (ang. epidermal growth factor – EGF) na keratynocytach warstwy podstawnej i fibroblastach, indukuje ich proliferację [5, 16]. Receptor insuliny należy do rodziny receptorów kinaz tyrozynowych, do której należą również receptory dla IGF, EGF, czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor – FGF), czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (ang. platelet-derived growth factor – PDGF) [5]. Ponadto stwierdza się zwiększoną ilość receptora EGF (EGF-R) w tkance włókniaków. Prawdopodobnie ich nadmierna ekspresja może być spowodowana wzrostem nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych ze względu na hiperinsulinemię [17]. Należy również zaznaczyć, że hiperinsulinemia zwiększa produkcję androgenów jajnikowych oraz IGF-1 i 2 w wątrobie. Innym efektem wzrostu stężenia insuliny jest zmniejszenie wątrobowej produkcji SHBG (ang. sex-hormone binding protein), co przyczynia się do zwiększenia działania wolnego testosteronu w komórkach docelowych (opis poniżej) [5]. Włókniaki mogą współwystępować z rogowaceniem ciemnym, kolejnym zaburzeniem charakterystycznym dla otyłości, w którego powstawaniu bierze udział IGF-1 [5, 18, 19]. W badaniu Jowkar i wsp. [16] stwierdzono zależność występowania włókniaków i wysokich stężeń insuliny, co sugeruje jej znaczenie w patogenezie, natomiast korelacja ze stężeniami IGF-1 nie występowała we wszystkich przypadkach. Świadczy to o istnieniu innych czynników, oprócz insulinooporności, biorących udział w tworzeniu włókniaków [16].
Rezzonico i wsp. stwierdzili, że występowanie włókniaków u pacjentów jest częściej związane ze współistnieniem guzków tarczycy i wola, co tłumaczy się współistnieniem z insulinoopornością [20].

WŁÓKNIAKI A LEPTYNA

Jedna z koncepcji mówi, że mechanizm tworzenia się włókniaków jest spowodowany działaniem leptyny na jej receptory obecne w naskórku i skórze właściwej [7, 21]. Leptyna jest białkiem wytwarzanym głównie przez adipocyty, a jej stężenie jest wprost proporcjonalne do masy tkanki tłuszczowej [22]. Białko to bierze udział w regulacji apetytu, zmniejsza ekspresję genów kodujących enzymy odpowiedzialne za biosyntezę kwasów tłuszczowych, natomiast zwiększa ekspresję genu kodującego lipazę zależną od hormonów. Leptyna zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę i poprawia tolerancję glukozy [7, 23, 24]. Ma również mitogenny wpływ na keratynocyty, przyspieszając epitelizację ran, i dlatego uznawana jest za nowy czynnik wzrostu [21, 23]. Mimo popularności tej koncepcji Idris i Suanitha [7] nie wykazali istotnych różnic w stężeniu leptyny u osób z włókniakami i osób z grupy kontrolnej, natomiast było ono pozytywnie skorelowane z BMI. Dodatkowo stwierdzono silną zależność pomiędzy występowaniem włókniaków a wyższymi wartościami BMI, cholesterolu całkowitego i stosunku trójglicerydów do HDL [7].

WŁÓKNIAKI A KOMÓRKI TUCZNE

Inna koncepcja tworzenia się włókniaków wiąże się z aktywnością komórek tucznych i ich rolą w uszkodzeniach skóry, a włókniaki są zwykle zlokalizowane w regionach podatnych na urazy. Stwierdzono, że komórki tuczne są rekrutowane do miejsc urazu, gdzie uwalniając czynniki martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor- – TNF-), mogą regulować zarówno proces apoptozy keratynocytów, jak i pobudzać ich proliferację [18, 25]. Tryptaza uwalniana z komórek tucznych stanowi silny czynnik wzrostu fibroblastów [18]. El Safoury i wsp. wykazali u pacjentów bez cukrzycy istotnie większą liczbę komórek tucznych, zwiększoną ilość TNF- oraz ekspresję mRNA TRAIL (ligand TNF wywołujący apoptozę) w zmianach chorobowych w porównaniu ze skórą zdrową, natomiast nie stwierdzono korelacji pomiędzy TNF-, mRNA TRAIL (ang. tumor-necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) a BMI i płcią pacjentów [25]. Komórki tuczne są także źródłem czynnika transformującego fibroblastów (ang. transforming growth factor- – TGF-), który wiąże się z receptorami EGF w naskórku, pobudzając ich proliferację, oraz czynnika wzrostu fibroblastów (FGF), ich silnego mitogenu [25, 26]. Mogą one stymulować fibroblasty również poprzez uwalnianie TNF- [25–27]. Po urazie skóry wywołanym tarciem ekspresja TRAIL jest zwiększona i może indukować migrację komórek tucznych poprzez uwalnianie chemokin. Z kolei komórki tuczne uwalniają TNF-, stymulujący fibroblasty i keratynocyty, w wyniku czego powstają włókniaki [25]. W badaniu Salem i wsp. wykazano we włókniakach zwiększoną ilość komórek tucznych i ekspresję tryptazy w porównaniu ze zdrową skórą. Dodatkowo obserwowano korelację liczby komórek tucznych z otyłością i stężeniem trójglicerydów w surowicy [18, 27]. Występowanie zmian w okolicach podsutkowych u kobiet wiąże się ze zwiększoną urażalnością wywołaną noszeniem bielizny.

WŁÓKNIAKI A HORMONY PŁCIOWE

Coraz więcej danych świadczy o roli receptorów dla androgenów i estrogenów w etiopatogenezie włókniaków skóry. El Safoury i wsp. [28] zbadali ekspresję tych receptorów w obrębie zmian chorobowych w porównaniu ze zdrową skórą. Wykluczono chorych na cukrzycę. Wykazano istotnie wyższą ekspresję receptorów dla androgenów i estrogenów ( i β) w obrębie zmian. Autorzy zaproponowali, aby uznać okolice szyi, pach i pachwin za obszary androgenozależne [28]. Wiele badań sugeruje, że w przypadku otyłości nasila się proces aromatyzacji androstendionu do estronu i testosteronu do estrogenu [29, 30]. Dlatego u otyłych mężczyzn obserwuje się podwyższone stężenia estronu i estradiolu, a stężenie estrogenu w osoczu nie zmniejsza się nawet po znacznej redukcji masy ciała [31]. Jednak El Safoury i wsp. nie stwierdzili istotnych statystycznie korelacji pomiędzy BMI a liczbą receptorów dla androgenów i receptorów estrogenowych. Badanie to wyjaśnia jednak niewystępowanie włókniaków skóry przed okresem dojrzewania i zatrzymanie ich rozwoju po okresie menopauzy u kobiet [28]. Idris i Sunitha obserwowali największą ich liczbę u pacjentów pomiędzy 40. a 49. rokiem życia, niezależnie od płci [7]. El Safoury i wsp. zaproponowali następujący mechanizm powstawania włókniaków:
– keratynocyty wykazują ekspresję receptorów estrogenowych (ER i ER),
– estradiol wiąże się z receptorami na keratynocytach, co indukuje ich proliferację,
– 17-estradiol zwiększa proliferację fibroblastów,
– komórki tuczne mają receptory estrogenowe o dużym powinowactwie, a 17-estradiol zwiększa wydzielanie histaminy i serotoniny [28].
Inne wyniki uzyskali Gowri i wsp., którzy u kobiet z zespołem policystycznych jajników stwierdzili obecność włókniaków miękkich, skorelowaną ze wzrostem stężenia insuliny na czczo, a nie z podwyższonymi stężeniami androgenów [32].
Obecność włókniaków jest również częściej związana z ciążą, przeszczepami narządów, akromegalią, polipami jelit (zespół Gardnera), zespołem policystycznych jajników, zespołem Cowdena i Birt-Hogg-Dubégo [2, 28, 33, 34]. Prawdopodobnie zaburzenia gospodarki estrogenowej odgrywają rolę w etiologii tych zmian [5] (ryc. 5).

WŁÓKNIAKI A HPV

Istnieje także teoria infekcyjna powstawania włókniaków, związana z obecnością wirusów brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus – HPV). W badaniu Dianzani i wsp. obecność DNA HPV 6/11 wykryto w 88% zmian [35], natomiast Gupta i wsp. wykryli za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polimerase chain reaction – PCR) obecność DNA HPV 6/11 w 48,6% miękkich włókniaków. Uważa się, że HPV w następstwie urazu wywołanego na przykład tarciem wnikają do naskórka i wydają się pełnić funkcję kofaktorów w patogenezie włókniaków. Konieczne są jednak dalsze badania w celu potwierdzenia roli HPV w powstawaniu włókniaków, podobnie jak brodawczaków krtani [5, 35, 36]. Koncepcję tę mogą potwierdzać obserwacje własne pacjentów, że po uszkodzeniu włókniaka pojawiają się w otoczeniu liczne, drobne, nowe zmiany. Z kolei w pracy Pezeshkpoor i wsp. nie stwierdzono metodą PCR podtypów HPV w zmianach chorobowych [37].

WNIOSKI

Obecność włókniaków stanowi dla pacjenta głównie problem estetyczny, z którym zgłasza się do specjalisty. Wnikliwa ocena skóry dokonana przez dermatologa dostarcza wiedzy na temat zaburzeń ogólnoustrojowych i w efekcie powinna skierować diagnostykę na odpowiednie tory, co może pomóc lekarzom innych specjalności rozpoznać chorobę w fazie subklinicznej i w porę zastosować odpowiednie postępowanie profilaktyczno-lecznicze.
Piśmiennictwo dermatologiczne nie poświęca zbyt wiele miejsca tej tematyce, dlatego zamiarem autorów było zwrócenia uwagi specjalistom naszej dziedziny na związek pomiędzy występowaniem włókniaków a rozwojem zaburzeń metabolicznych.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Kassinove A., Raam R.: Acrochordon of the labia. J Emerg Med 2013, 4, e361-e362.
2. Kishan Kumar Y.H., Sujatha C., Ambika H., Seema S.: Penile acrochordon: an unusual site of presentation – a case report and review of the literature. Int J Health Allied Sci 2012, 1, 122-125.
3. Rajput D.A., Gedam J.K., Patel A., Bhalerao M.: Dermatology. Unusual presentation of acrochordon. Indian J Clin Pract 2013, 24, 436-438.
4. Banik R., Lubach D.: Skin tags: localization and frequencies according to sex and age. Dermatologica 1987, 174, 180-183.
5. Barbato M.T., Criado P.R., Silva A.K., Averbeck E., Guerine M.B., Sá N.B.: Association of acanthosis nigricans and skin tags with insulin resistance. An Bras Dermatol 2012, 87, 97-104.
6. Dostępne na: Acrochordonemedicine.medscape.com/article/1060373- overview.
7. Idris S., Sunitha S.: Assessment of BMI, serum leptin levels and lipid profile in patients with skin tags. J Clin Diagn Res 2014, 8, 1-3.
8. Schwartz R.A., Tarlow M.M., Lambert W.C.: Keratoacanthoma-like squamous cell carcinoma within the fibroepithelial polyp. Dermatol Surg 2004, 30, 349-350.
9. El Safoury O.S., Ezzat M., Abdelhamid M.F., Shoukry N., Badawy E.: The evaluation of the impact of age, skin tags, metabolic syndrome, body mass index, and smoking on homocysteine, endothelin-1, high-sensitive C-reactive protein, and on the heart. Indian J Dermatol 2013, 58, 326.
10. El Safoury O.S., Ibrahim M.: A clinical evaluation of skin tags in relation to obesity, type 2 diabetis mellitus, age, and sex. Indian J Dermatol 2011, 56, 393-397.
11. Shah R., Jindal A., Patel N.: Acrochordons as a cutaneous sign of metabolic syndrome: a case-control study. Ann Med Health Sci Res 2014, 4, 202-205.
12. Rasi A., Soltani-Arabshahi R., Shahbazi N.: Skin tag as a cutaneous marker for impaired carbohydrate metabolism: a case-control study. Int J Dermatol 2007, 46, 1155-1159.
13. Senel E., Salmanoğlu M., Solmazgül E., Berçik İnal B.: Acrochordons as a cutaneous sign of impaired carbohydrate metabolism, hyperlipidemia, liver enzyme abnormalities and hypertension: a case-control study. JEADV 2011, doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04396.x.
14. Demir S., Demir Y.: Acrochordon and impaired carbohydrate metabolism. Acta Diabetol 2002, 39, 57-59.
15. Plascencia Gómez A., Vega Memije M.E., Torres Tamayo M., Rodríguez Carreón A.A.: Skin disorders in overweight and obese patients and their relationship with insulin. Actas Dermosifiliogr 2014, 105, 178-185.
16. Jowkar F., Fallahi Anamazi M.R.: Is there any relation between serum insulin and insulin-like growth factor-i in non-diabetic patients with skin tag? JEADV 2010, 24, 73-74.
17. Mathur S.K., Bhargava P.: Insulin resistance and skin tags. Dermatology 1997, 195, 184.
18. Salem S.A., Attia E.A., Osman W.M., El Gendy M.A.: Skin tags: a link between lesional mast cell count/tryptase expression and obesity and dyslipidemia. Indian J Dermatol 2013, 58, 240.
19. Schwartz R.A., Janniger E.J.: Acanthosis nigricans – częsta choroba, niezwiązana na ogół z procesami złośliwymi. Przegl Dermatol 2011, 98, 1-6.
20. Rezzónico J., Rezzónico M., Pusiol E., Pitoia F., Niepomniszcze H.: High prevalence of thyroid nodules in patients with achrocordons (skin tags). Possible role of insulin resistance. Medicina 2009, 69, 302-304.
21. Stallmeyer B., Kampfer H., Podda M., Kaufmann R., Pfelschifter J., Frank S.: A novel keratinocyte mitogen: regulation of leptin and its functional receptors in skin repair. J Invest Dermatol 2001, 117, 98-105.
22. Mantzoros C.S.: The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence. Ann Intern Med 1999, 130, 671-680.
23. Frank S., Stallmeyer B., Kampfer H., Kolb N., Pfeilschi-fer J.: Leptin enhances wound reepthilization and constitutes a direct function of leptin in skin repair. J Clin Invest 2000, 106, 501-509.
24. Gogga P., Karbowska J., Meissner W., Kochan Z.: Role of leptin in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism. Post Hig Med Dosw (Online) 2011, 65, 255-262.
25. El Safoury O.S., Fawzy M.M., Hay R.M., Hassan A.S., El Maadawi Z.M., Rashed L.A.: The possible role of trauma in skin tags through the release of mast cell mediators. Indian J Dermatol 2011, 56, 641-646.
26. El Safoury O., Fawzi M., Abdel Hay R.M., Hassan A.S., Maawadawi Z.: Increased tissue leptin hormone level and mast cell count in skin tags: a possible role of adipoimmune in the growth of benign skin growths. Indian J Dermatol Venerol Leprol 2010, 76, 538-542.
27. da Silva E.Z., Jamur M.C., Oliver C.: Mast cell function: a new vision of an old cell. J Histochem Cytochem 2014, 62, 698-738.
28. El Safoury O., Rashid L., Ibrahim M.: A study of androgen and estrogen receptors alpha, beta in skin tags. Indian J Dermatol 2010, 55, 20-24.
29. Diamanti-Kandarakis E., Bergiele A.: The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev 2001, 2, 231-237.
30. Geer E.B., Shen W.: Gender differences in insulin resistance, body composition, and energy balance. Gend Med 2009, 6 Suppl 1, 60-75.
31. Pasquali R., Vicennati V.: Obesity and hormonal abnormalities. [w:] International Textbook of Obesity. P. Bjorntorp (red.), John Wiley & Sons Ltd. 2001, 225-239.
32. Gowri B.V., Chandravathi P.L., Sindhu P.S., Naidu K.S.: Correlation of skin changes with hormonal changes in polycystic ovarian syndrome: a cross-sectional study clinical study. Indian J Dermatol 2015, 60, 419.
33. Bakry O.A., Samaka R.M., Shoeib M.A., Maher A.: Immunolocalization of androgen receptor and estrogen receptors in skin tags. Ultrastruct Pathol 2014, 38, 344-357.
34. Oran M., Erfan G., Mete R., Yanik M.E., Yildirim O., Aydin M. i inni: Association of colon adenomas and skin tags: coincidence or coexistence? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014, 18, 1073-1077.
35. Dianzani C., Calvieri S., Pierangeli A., Imperi M., Bucci M., Degener A.M.: The detection of human papillomavirus DNA in skin tags. Br J Dermatol 1998, 138, 649-651.
36. Gupta S., Aggarwal R., Gupta S., Arora S.K.: Human papillomavirus and skin tags: is there any association? Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008, 74, 222-225.
37. Pezeshkpoor F., Jafarian A.H., Ghazvini K., Yazdanpa-nah M.J., Sadeghian A., Esmaili H. i inni: An association of human papillomaviruses low risk and high risk subtypes with skin tag. Iran J Basic Med Sci 2012, 15, 840-844.

Otrzymano: 11 I 2016 r.
Zaakceptowano: 10 V 2016 r.