The influence of anaemia on the results of chemoradiotherapy in cervical cancer patients

Wstęp

Powszechnie przyjętym standardem w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego (IB°–IVA°) raka szyjki macicy jest obecnie równoczesna radiochemioterapia [1–4]. W trakcie tego leczenia jednym z najczęstszych ostrych powikłań jest anemia, definiowana jako stężenie hemoglobiny (Hb) mniejsze niż 12 g/dl [1, 5–7]. Anemia, szczególnie w trakcie radiochemioterapii, ma pogarszać rokowanie i niwelować zysk wynikający z kojarzenia obu metod leczenia [7–10]. Wiele kwestii dotyczących tego zagadnienia jest jednak nierozwiązanych; brak jest jednoznacznej odpowiedzi na temat prognostycznej roli anemii, korzyści z jej kompensacji, poziomu anemii wymagającego intensywnego leczenia, możliwości i sposobów tego leczenia, związku pomiędzy anemią a niedotlenieniem guza nowotworowego itd. Celem pracy jest próba odpowiedzi na część z tych pytań na podstawie aktualnych danych z piśmiennictwa.

Częstość występowania anemii u chorych na raka szyjki macicy

Anemia jest stosunkowo częstym zjawiskiem u chorych na raka szyjki macicy już przed leczeniem. Bush i wsp. wykazali związek pomiędzy zaawansowaniem raka szyjki macicy a częstością występowania anemii: w I° zaawansowania anemię stwierdza się u ok. 25% chorych, w II° – u ok. 33% chorych, i w III° – u ok. 40% chorych [11]. Fyles i wsp. stwierdzili również, że zachodzi związek pomiędzy anemią a wielkością guza pierwotnego [12]. Częstość występowania anemii u chorych na raka szyjki macicy leczonych napromienianiem waha się w piśmiennictwie istotnie [13–17]. Evans i Bergsjo w grupie 490 chorych leczonych w latach 1956–1958, stężenie Hb <11 g/dl stwierdzili u 18,8% pacjentek [13]. Bush stężenie Hb <10 g/dl oraz <12 g/dl stwierdził odpowiednio u 2,8 i 33% spośród 1055 leczonych chorych [14]. Girinski i wsp. w grupie 386 chorych stężenie Hb <10 g/dl wykazali u 9,7% pacjentek [15]. Pedersen i wsp. stężenie Hb <11 g/dl oraz <12,2 g/dl stwierdzili odpowiednio u 26,7 i 54% spośród 424 chorych, a Grogan i wsp. odpowiednio u 19 i 34% chorych [16, 17].
Podstawowe przyczyny anemii przed leczeniem u chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy to:
• przewlekłe krwawienia,
• niedobór żelaza,
• miejscowe stany zapalne,
• uogólnione infekcje.
Zastosowanie radiochemioterapii opartej na cisplatynie lub jej pochodnych niewątpliwie zwiększa częstość występowania i nasilenie anemii, związanej zarówno z wyżej wymienionymi czynnikami, jak i samodzielną radioterapią [1]. Z początkiem lat 90. ubiegłego wieku w wieloośrodkowym badaniu prospektywnym autorzy amerykańscy Abels i wsp. wykazali, że w przypadku stosowania pochodnych platyny, jako składowej leczenia skojarzonego, przeprowadzenie transfuzji krwi było konieczne u 69% chorych; transfuzji wymagało natomiast jedynie 38% chorych nieotrzymujących w ogóle chemioterapii i 49% otrzymujących chemioterapię niezawierającą pochodnych platyny [18]. Dane opracowane przez ECAS (European Cancer Anaemia Survey) wykazują, że u ok. 50% chorych leczonych z powodu procesu nowotworowego stwierdza się anemię, a u 11% spośród nich stężenie hemoglobiny wynosi <10 g/dl [19].

Anemia jako czynnik prognostyczny u chorych na raka szyjki macicy

Większość badań retrospektywnych wykazuje, że anemia jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym zarówno dla wyleczalności miejscowej, jak i przeżyć odległych chorych na raka szyjki macicy leczonych napromienianiem [7, 8, 13–16, 20–22].
Evans i Bergsjo przeprowadzili analizę 880 chorych, wykazując statystycznie znamiennie gorsze przeżycie w grupie pacjentek ze stężeniem Hb <11 g/dl w porównaniu z pacjentkami, u których przekraczało ono tę wartość; 5-letnie przeżycie u chorych w II° zaawansowania raka wyniosło odpowiednio 40 i 55%, w III° – 23 i 35% [13].
Statystycznie znamienną zależność pomiędzy stężeniem Hb i wyleczalnością miejscową wykazał w 1986 r. w grupie 1050 chorych Busch; w grupie chorych ze stężeniem Hb <10 g/dl 5-letnia wyleczalność miejscowa wyniosła 54%, ze stężeniem Hb 10–11,9 g/dl – 71%, i powyżej 11,9 g/dl – 80% [14].
W badaniach Teshima i wsp. 20% chorych ze stężeniem Hb <12 g/dl przeżywało 5 lat, a z wynoszącym więcej – 50% [20].
Girinski i wsp. przeprowadzili retrospektywną analizę 386 chorych leczonych w Instytucie Gustave-Roussy w latach 1973–1983. Autorzy wykazali, że anemia podczas leczenia napromienianiem zwiększa ryzyko wznowy miejscowej 1,6 razy, a ryzyko wznowy miejscowej i wystąpienia przerzutów odległych 1,8 razy, podczas gdy anemia przed podjęciem leczenia napromienianiem nie ma istotnego znaczenia rokowniczego [15]. Overgaard i wsp. wykazali, że wyleczalność miejscowa wynosiła 30% w grupie chorych ze stężeniem Hb <11,2 g/dl i 57%, gdy stężenie Hb wynosiło 11,2 g/dl i więcej [21].
Pedersen i wsp., analizując grupę 424 chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, leczonych napromienianiem, wyleczenie miejscowe stwierdzili u 43% chorych ze stężeniem Hb 11 g/dl i u 74% ze stężeniem Hb 11 g/dl i większym, przeżycie 5-letnie wynosiło odpowiednio 50 i 70% [16].
Duże wieloośrodkowe retrospektywne badanie kanadyjskie dostarczyło w miarę przekonujących dowodów, że anemia jest niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych na raka szyjki macicy [17]. W badaniu tym Grogan i wsp. wykazali, że stężenie Hb w trakcie radioterapii jest prognostycznie istotniejsze aniżeli stężenie Hb przed napromienianiem; w analizie wielocechowej anemia w trakcie radioterapii była drugim pod względem istotności czynnikiem prognostycznym po zaawansowaniu raka. Zmniejszenie wskaźnika przeżyć u chorych anemizowanych w porównaniu z chorymi bez anemii przewyższało spodziewany zysk terapeutyczny po zastosowaniu równoczesnej radiochemioterapii. Grogan i wsp. zasugerowali, że wyprowadzenie chorego z anemii przez transfuzję do osiąg- nięcia stężenia Hb 12 g/dl likwiduje niekorzystny wpływ uprzednio istniejącej anemii [17, 22].
Twierdzenia Grogana i wsp. potwierdzają Obermair i wsp. w grupie chorych poddanych radiochemioterapii, z uwzględnieniem progu stężenia Hb – 11 g/dl [7].
Wiele innych badań retrospektywnych przeprowadzonych w latach 1983–1995 wskazuje na fakt, że chore na raka szyjki macicy wymagające transfuzji w trakcie radioterapii mają gorsze rokowanie niż chore niewymagające transfuzji [23–25].
Analizując badanie GOG (Gynecologic Oncology Group), poświęcone radiochemioterapii chorych na miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy, Winter i wsp. wykazali, że anemia łączy się z wieloma czynnikami o potencjalnie negatywnym wpływie na rokowanie: inna niż biała rasa chorych, zły stan sprawności, III° i IV° zaawansowania raka, guz pierwotny powyżej 4 cm średnicy, wymuszone przerwy w radioterapii powyżej 60 dni. Autorzy posłużyli się wskaźnikiem poziomu AWNH (ang. average weekly nadir hemoglobin), stwierdzając, że chore z poziomem AWNH 12 gm/dl żyły statystycznie znamiennie dłużej niż z poziomem AWNH wynoszącym 10 gm/dl [10]. W opracowaniu późniejszym z 2004 r. Winter i wsp. wykazali, że stężenie Hb w trakcie radiochemioterapii było niezależnym czynnikiem prognostycznym w grupie chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy; stężenie Hb przed leczeniem nie miało znaczenia prognostycznego, jeżeli do analizy wielocechowej włączono stężenie Hb w trakcie leczenia [6].
Opublikowano tylko jedno prospektywne, kontrolowane doświadczenie kliniczne poświęcone prognostycznej roli anemii u chorych na raka szyjki macicy i to ponad 20 lat temu [14]. Badanie to wykazało poprawę wyleczalności miejscowej u chorych leczonych napromienianiem, u których anemia została opanowana przez stosowanie transfuzji krwi; wadą doświadczenia jest mała liczba chorych i brak stratyfikacji.
Należy podkreślić, że część badaczy wyraża wątpliwość, czy anemia jest niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych na raka szyjki macicy, poddanych samodzielnej radioterapii lub radiochemioterapii [1, 4, 26–29].

Anemia a niedotlenienie guza pierwotnego u chorych na raka szyjki macicy

W 2002 r. Fyles i wsp. opublikowali wyniki prospektywnego badania, prowadzonego w Princess Margaret Hospital w Toronto w grupie 106 chorych na raka szyjki macicy w IB° do IIIB° zaawansowania. Autorzy stwierdzili związek pomiędzy stopniem utlenowania guza pierwotnego a przeżyciami chorych leczonych samodzielnym napromienianiem: przeżycie 3-letnie bezobjawowe uzyskano u 67% chorych z guzem wykazującym dobre utlenowanie i tylko u 37% chorych z guzami niedotlenionymi. Analiza wielocechowa wykazała, że niedotlenienie guza było niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych bez przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych [30].
Negatywny wpływ rokowniczy niedotlenienia guza pierwotnego u chorych na raka szyjki macicy leczonych napromienianiem potwierdzają również inne badania i inni autorzy [1, 22, 31, 32]. Skuteczność radioterapii w warunkach niedotlenienia jest znacząco niższa [33]; wg Hockela i Vaupele ostre niedotlenienie ma bardziej negatywny wpływ niż przewlekłe, ponieważ uruchamia mechanizmy radiooporności komórkowej [34].
Już pod koniec lat 90. Strauss i wsp. wykazali ścisły związek pomiędzy stopniem utlenowania guza pierwotnego u chorych na raka szyjki macicy a stężeniem Hb [35]. Obserwacje te potwierdzają liczni autorzy: Fyles i wsp., Hirst i Brown, Hockel i wsp., Lyng i wsp. [1, 30, 36–38]. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że anemia może być przyczyną promieniooporności raka szyjki macicy, przez wpływ na zwiększenie stopnia niedotlenienia guza [1].

Metody i skuteczność kompensacji anemii

W 1986 r. Bush w prospektywnym kontrolowanym badaniu klinicznym wykazał korzystny wpływ transfuzji na wyleczalność miejscową u zanemizowanych chorych (stężenie Hb <12,5 g/dl) na raka szyjki macicy poddanych samodzielnej radioterapii [14].
W 1999 r. Grogan i wsp. w grupie 605 chorych na raka szyjki macicy, leczonych napromienianiem lub napromienianiem skojarzonym z leczeniem systemowym, wykazali, że:
• u chorych, u których nie stwierdzono anemii przed leczeniem, ale wystąpiła ona w trakcie leczenia, 5-letnie przeżycie było tak samo niskie (45%) jak u chorych zanemizowanych przed podjęciem leczenia,
• przeżycie 5-letnie chorych, których wyprowadzono z anemii (stężenie Hb >12 g/dl), było tak samo wysokie (74%) jak u chorych, u których nie stwierdzono anemii przed leczeniem [17].
W 2004 r. opublikowano wyniki badań fazy II Southwest Oncolog Group w grupie 53 chorych na raka szyjki macicy w IIB°, III° i IVA° zaawansowania z anemią (stężenie Hb 8–12,5 g/dl) przed podjęciem radiochemioterapii. Badanie wykazało, że podawanie erytropoetyny (EPO) może na tyle poprawić stężenie Hb, że możliwe jest rozpoczęcie i kontynuowanie radiochemioterapii, przy prawidłowym stężeniu Hb, u prawie połowy chorych (Hb >12,5 g/dl); stwierdzono 7 incydentów zatorów żylnych. Przeżycie 2-letnie chorych było znamiennie statystycznie związane ze stężeniem Hb po zakończeniu radiochemioterapii, ale nie ze stężeniem Hb przed podjęciem leczenia [39].
Wyniki badań Southwest Oncology Group są zgodne z danymi badań Dusenbery i wsp. wykazującymi zarówno skuteczność EPO w kompensacji anemii, jak i z drugiej strony, zwiększone ryzyko powikłań, szczególnie w postaci zakrzepów żylnych, których ryzyko wystąpienia jest i tak już wyższe u chorych na nowotwory zlokalizowane w terenie miednicy [40].
Jak podkreślono już wcześniej, problem anemii jest szczególnie dotkliwy w grupie chorych poddanych radiochemioterapii z użyciem cisplatyny; wskazują na to badania European Anemia Survey (ECAS), Obermaira i wsp., Morris i wsp., Gemignani i wsp. [7, 8, 41–43].
Zalecenia francuskiego SOR (Standards, Options et Recommandations) dotyczące zasad postępowania z chorymi na raka szyjki macicy są zdecydowanie jednoznaczne: u chorych ze stężeniem Hb <12 g/dl, kwalifikowanych do leczenia radykalnego, należy podnieść stężenie Hb przynajmniej do 12 g/dl [44, 45]. Jeżeli stężenie Hb przed leczeniem wynosi 8–10 g/dl i konieczna jest szybka kompensacja anemii (2–3 tyg.), należy zastosować przetoczenia krwi. W przypadku chorych ze stężeniem Hb pomiędzy 10 a 12 g/dl, alternatywą przetoczeń krwi jest zastosowanie EPO [1]. U chorych będących nałogowymi palaczami, u których nawet 18% Hb może stanowić karboksyhemoglobina [46], proponuje się nawet uzyskanie większego niż 12g/dl stężenia Hb, pozostając jednak poniżej 14 g/dl [47].
Do chwili obecnej brak jest jednak przekonujących dowodów, że przetaczanie krwi lub podawanie erytropoetyny ma wpływ na odległe przeżycia chorych [22, 26, 27, 48, 49]. Trwają badania nad różnorakimi czynnikami mającymi związek zarówno z anemią, jak i z niedotlenieniem nowotworowego guza pierwotnego, takimi jak: czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), trombospondyna 1 (TSP-1), TP53, CD 31 (ang. endothelial cell surface protein), czynnik indukowany hipoksją (ang. hypoxia inducible factor-1 – HIF-1), płytkowy czynnik wzrostu komórek śródbłonka (ang. platelet-derived endothelial cell growth factor – PDECGF), syntaza tlenku azotu (ang. nitric oxide synthase – NOS), metaloproteazy macierzy zewnątrzkomórkowej (ang. matrix metalloproteinase – MMP) itp. [22].

Piśmiennictwo

1. Marchal C, Rangeard L, Brunaud C. Impact de l’anèmie sur les traitements des cancers du col utèrin. Cancer Radiothèrapie 2005; 9: 87-95.
2. Waggoner SE. Cervical cancer. Lancet 2003; 361: 2217-25.
3. Urbański K, Klimek M, Bieda T, Piwowarczyk S, Urbański J. Leczenie skojarzone chorych na raka szyjki macicy. Współcz Onkol 2006; 10: 280-4.
4. Roszak A. Badania nad skutecznością radiochemioterapii chorych na zaawansowanego raka szyjki macicy. Rep Pract Oncol Radiother 2004; 9 suppl. 1: s 131-200.
5. Kirwan JM, Symonds P, Green JA, et al. A systematic review of acute and late toxicity of concomitant chemoradiation for cervical cancer. Radiother Oncol 2003; 68: 217-26.
6. Winter WE, Maxwell GL, Tian C, et al. Association of hemoglobin level with survival in cervical carcinoma patients treated with concurrent cisplatin and radiotherapy: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2004; 94: 495-501.
7. Obermair A, Cheuk R, Horwood K, et al. Impact of hemoglobin levels before and during concurrent chemoradiotherapy on the response of treatment in patients with cervical carcinoma: preliminary results. Cancer 2001; 92: 903-8.
8. Obermair A, Cheuk R, Horwood K, et al. Anemia before and during concurrent chemotherapy in patients with cervical carcinoma: effect of progression-free survival. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: 633-9.
9. Pearcey R, Brundage M, Drouin P, et al. Phase III trial comparing radical radiation therapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2002; 20: 966-72.
10. Winter III WE, Maxwell LG, Cungiao T, et al. The association of hemoglobin with survival in advanced cervical carcinoma patients treated with cisplatin and radiotherapy. Gynecol Oncol 2002; 84: 479-536.
11. Bush RS, Jenkin RD, Allt WE, et al. Definitive evidence for hypoxic cells influencing cure in cancer therapy. Br J Cancer 1978; 37 (suppl): 302-6.
12. Fyles AW, Milosevic M, Pintilie M, et al. Anemia, hypoxia and transfusion in patients with cervix cancer: a review. Radiother Oncol 2000; 57: 13-9.
13. Evans JC, Bergsjo P. The influence of anemia on the results of radiotherapy in carcinoma of the cervix. Radiology 1965; 84: 709-17.
14. Bush RS. The significance of anemia in clinical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 2047-50.
15. Girinski T, Pejovic-Lenfant MH, Bourhis J, et al. Prognostic value of hemoglobin concentrations and blood transfusions in advanced carcinoma of the cervix treated by radiation therapy: results of a retrospective study of 386 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 37-42.
16. Pedersen D, Søgaard H, Overgaard J, Bentzen SM. Prognostic value of pretreatment factors in patients with locally advanced carcinoma of the uterine cervix treated by radiotherapy alone. Acta Oncol 1995; 34: 787-95.
17. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999; 86: 1528-36.
18. Abels R, Larholt K, Krantz K. Recombinant hematopoietin for the treatment of anemia cancer. In: Blood cell growth factors: their present and future use in haematology and oncology. Murphy MJ (ed.). Alpha Med Press, Dayton 1991.
19. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence and treatment of anemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-306.
20. Teshima T, Chatani M, Hata K, Inoue T. High-dose rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: I. General figures of survival and complication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1035-41.
21. Overgaard J, Bentzen SM, Kolstad P, et al. Misonidazole combined with radiotherapy in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 1069-72.
22. Koh WJ, Rose PG. Locally advanced cervical cancer. In: Gershenson DM, Mc Guire W, Gore N, Quinn MA, Thomas G. Gynecologic cancer. Controversies in management. Elsevier, Churchill, Livingstone, Philadelphia 2004; 175-186.
23. Dische S, Anderson PJ, Sealy R, Watson ER. Carcinoma of the cervix-anemia, radiotherapy and hyperbaric oxygen. Br J Radiol 1983; 56: 251-5.
24. Fyles AW, Pintilie M, Kirkbride P, et al. Prognostic factors in patients with cervix cancer treated by radiation therapy: results of a multiple regression analysis. Radiother Oncol 1995; 35: 107-17.
25. Lowrey GC, Mendenhall WM, Million RR. Stage IB or IIA-B carcinoma of the intact uterine cervix treatment with irradiation: a multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24: 205-10.
26. Strauss HG, Haensgen G, Dunst J, et al. Effects of anemia correction with epoetin beta in patients receiving radiochemotherapy for advanced cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 21: 16-9.
27. Santin AD, Bellone S, Parrish RS, et al. Influence of allogenic blood transfusion on clinical outcome during radiotherapy for cancer of the uterine cervix. Gynecol Obstet Invest 2003; 56: 28-34.
28. Kodaira T, Fuwa N, Nakanishi T, et al. Long-term clinical outcomes of postoperative pelvic radiotherapy with or without prophylactic paraaortic irradiation for stage I-II cervical carcinoma with positive lymph nodes: retrospective analysis of predictive variables regarding survival and failure patterns. Am J Clin Oncol 2004; 27: 140-8.
29. Baalbergen A, Ewing-Graham PC, Hop WC, et al. Prognostic factors in adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2004; 92: 262-7
. 30. Fyles A, Milosevic M, Hedley D, et al. Tumor hypoxia has independent predictor impact only in patients with node-negative cervix cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 680-7.
31. Fyles AW, Milosevic M, Pintilie M, Hill RP. Cervix cancer oxygenation measured following external radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 751-3.
32. Höckel M, Vaupel P. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 266-76.
33. Withers HR. Biology of radiation oncology Radiat Oncol 1994; 5-21.
34. Höckel M, Vaupel P. Biological consequences of tumor hypoxia. Semin Oncol 2001; 28: 36-41.
35. Strauss G. Prognostic impact of changes in the tumor tissue pO2 during early radiotherapy in cervical cancers: improved local control in primarily hypoxic tumors with “reoxygenation” and the impact of hemoglobin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 364.
36. Hirst DG, Brown JM. The influence of hemoglobin level on radiobiological hypoxia in tumors. Adv Exp Med Biol 1986; 200: 603-8.
37. Höckel M, Schlenger K, Mitze M, Schäffer U, Vaupel P, et al. Hypoxia and radiation response in human tumors. Semin Radiat Oncol 1996; 6: 3-9.
38. Lyng H, Vorren AO, Sundfør K, Taksdal I, Lien HH, Kaalhus O, Rofstad EK. Intra- and intertumor heterogeneity in blood perfusion of human cervical cancer before treatment and after radiotherapy. Int J Cancer 2001; 96: 182-90.
39. Lavey RS, Lin PY, Greer BE, et al. Recombinant human erythropoietin as an adjunct to radiation therapy and cisplatin for stage IIB-IVA carcinoma of the cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 95: 145-51.
40. Dusenbery KE, McGuire WA, Holt PJ, Carson LF, Fowler JM, Twiggs LB, Potish RA. Erythropoietin increases hemoglobin during radiation therapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 1079-84.
41. Ludwig H, Brigegard Golmi P, European Anemia Survey (ECAS). Prospective evaluation of anemia in over 15000 patients. Am Oncol 2003; 13: 169.
42. Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.
43. Gemignani M, Zakashansly K, Venkatraman, et al. Prognostic value of hemoglobin concentrations in advanced carcinoma of the cervix. Proceedings of ASCO 2003, Chicago 2003; 342.
44. Spaeth D, Casadevall N, Daouphars M, Marchal C, Marec-Berard P, Fabre N, Haugh M; Standards, Options and Recommendations project. Recommandations pour la pratique clinique: standards, options et recommandations 2003 pour l’utilisation de l’erythropoietine recombinante (epoietine alpha et beta, darbépoietine, EPO) dans la prise en charge de l’anémie en cancérologie. Bull Cancer 2004; 91: 179-88.
45. Marchal C, Spaeth D, Casadevall N, Daouphars M, Marec-Berard P, Fabre N, Haugh M; Comité d’organisation des Standards, Options and Recommendations. Recommandations pour la pratique clinique: standards, options et recommandations 2003 pour l’utilisation de l’erythropoietine recombinante (epoietine alpha et beta, darbepoietine, EPO) dans la prise en charge de l’anemie en cancerologie pour les patients traités par radiothérapie: mise à jour. Cancer Radiother 2004; 8: 197-206.
46. Nordenberg D, Yip R, Binkin NJ. The effect of cigarette smoking on hemoglobin levels and anemia screening. JAMA 1990; 264: 1556-9.
47. Vaupel P, Mayer A. Erythropoietin to treat anemia in patients with head and neck cancer. Lancet 2004; 363: 992.
48. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, Repetto L, Soubeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 2201-6.
49. Wojtukiewicz MZ, Sawicki Z, Radziwon P. Erytropoetyna u chorych na nowotwory: gdzie jesteśmy i dokąd idziemy? Nowotwory 2005; 55: 235-41.

Adres do korespondencji
dr med. Jerzy Jakubowicz
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków
e-mail: z5jakubo@cyf-kr.edu.pl