Wystąpienie menopauzy, zjawiska fizjologicznego związanego ze stopniowym wygaszaniem czynności jajników, a w konsekwencji z deficytem krążących estrogenów wiąże się z pojawieniem wielu zaburzeń, które same w sobie, jak i nakładając się na przebieg istniejących już schorzeń, w dużym stopniu pogarszają jakość życia kobiet i związaną z tym zależność. Od wielu lat hormonalną terapię zastępczą (HTZ), głównie w formie substytucji estrogenowej, uznano za wzorcową metodę łagodzenia objawów naczynioruchowych [1] oraz zapobiegania atrofii układu moczowo-płciowego u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym [2]. Istnieją doniesienia o redukcji ryzyka osteoporozy [3], chorób układu sercowo-naczyniowego [4], oraz prawdopodobnie raka jelita grubego [5] i choroby Alzheimera [6].
Pomimo znanych krótko- jak i długofalowych korzyści ze stosowania HTZ, terapia ta jest tematem ciągłych kontrowersji [7]. Jej kontynuacja wśród większości kobiet nie przekracza 2 lat, co wskazuje, że przyczyny nie należy upatrywać w odległych w czasie objawach ubocznych. Głównym motywem przerwania HTZ jest strach przed nowotworami, szczególnie przed rakiem piersi, problem krwawień w trakcie terapii, obawa przed wzrostem masy ciała, niechęć do codziennego przyjmowania leku, wpływ otoczenia [8]. Ostatnio opublikowane wyniki dużych, randomizowanych badań HERS (Estrogen/Progestin Replacement Study) [9, 10], WHI (Women’s Health Initiative) [11, 12] i MWS (Million Women Study) [13] wykazały oprócz znanych korzyści ze stosowania HTZ, zwiększone ryzyko kamicy żółciowej, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrych epizodów wieńcowych, udaru mózgowego, raka sutka.
Położenie szczególnego nacisku na zagrożenia zdrowotne związane z długoterminową terapią, przy dużym nagłośnieniu medialnym, spowodowało istotne zmniejszenie odsetka kobiet przyjmujących pomenopauzalną terapię hormonalną. W Stanach Zjednoczonych odnotowano spadek przepisywanych miesięcznie recept z 91 mln w roku 2001 do 57 mln w roku 2003, nadal istnieje tendencja spadkowa [14].
Znalazło to także wyraz w zmianie stanowisk różnych gremiów naukowych w rekomendacji HTZ dla kobiet w okresie menopauzy [15, 16], jak i w obserwowanym zwiększonym zainteresowaniu różnymi terapiami uzupełniającymi i alternatywnymi [17, 18]. Na rynku pojawiły się liczne preparaty z roślinnymi substancjami estrogenopodobnymi dostępnymi bez recept i reklamowanymi jako środki łagodzące objawy związane z menopauzą oraz zapobiegające chorobom krążenia, osteoporozie i nowotworom.
Badania epidemiologiczne wykazały, że częstość występowania objawów menopauzalnych wśród kobiet z Azji Wschodniej i Południowo-Wschodniej jest 3-krotnie niższa w porównaniu z kobietami z Ameryki Północnej i kobietami europejskimi [19]. Te różnice częściowo można wyjaśnić różnicami w stylu życia, masą ciała, dietą. Tradycyjna dieta jest bogata w soję i jej przetwory. Także rzadsze występowanie schorzeń sercowo-naczyniowych, osteoporozy, nowotworów estrogeno-zależnych wśród mieszkanek Azji oraz wegetarianek (odżywiających się w dużym stopniu produktami sojowymi) niż w krajach zachodnich, sugeruje prawdopodobieństwo, że produkty i preparaty sojowe zawierające fitoestrogeny hamują ryzyko rozwoju tych chorób. Hipoteza ta jest tym bardziej interesująca, że zaobserwowano w Ameryce Północnej wyższy współczynnik zachorowalności na raka piersi u imigrantek z Japonii niż u kobiet mieszkających w Japonii. W dodatku stwierdzono, że kiedy migracja występowała w późnym okresie życia, to wskaźnik zachorowań na raka sutka był znacznie niższy niż w czasie migracji wczesnej [20, 21].
Produkty i preparaty sojowe – izoflawony
Soja (Glycine max [L.] Merrill; syn.: Glycine hispida, Glycine soya) jest rośliną jednoroczną z rodziny motylkowatych, będącą jednym z najbogatszych roślinnych źródeł białka i tłuszczu. Nasiona soi przerabia się na rozmaite produkty, takie jak mączka, śruta, olej, mleko, tofu, miso, tempeh, sosy i pasty sojowe. Młode strąki spożywa się jako warzywa.
Soja jest bogatym źródłem izoflawonów (Izof), substancji biologicznie czynnych, stanowiących podgrupę fitoestrogenów, o budowie i działaniu podobnym do estrogenów. Ogólnie biorąc artykuły żywnościowe z soi zawierają 1,2–3,3 mg izoflawonów/g suchej masy produktu; dokładna zawartość zależy od wielu czynników, jak rodzaj produktu sojowego, sposobu obróbki technologicznej i przygotowania do spożycia, terminu zbioru i geograficznego miejsca upraw [22]. Badania wykazały znaczne różnice w poziomie spożycia pomiędzy populacjami regionu azjatyckiego a pozostałymi grupami ludności – 25–40 mg/d wśród Azjatek a poniżej 1 mg/d wśród kobiet żyjących w USA [23].
Biotransformacja
i metabolizm izoflawonów
W roślinach Izof występują pierwotnie w postaci nieaktywnych glikozydów, najczęściej 7-O-β-glukopiranozydów, estryfikowanych dodatkowo w części cukrowej resztą kwasu malonowego: daidzina, genistina, glicytina. Po spożyciu pod wpływem β-glikozydazy z flory jelitowej ulegają biotransformacji do aktywnych aglikonów: daidzeiny, genisteiny i glicyteiny (ryc. 1.) [24]. Należy tu zaznaczyć, że podobieństwo w pisowni i wymowie między formami nieaktywnymi i aktywnymi jest niefortunne i może być mylące. Przed absorpcją bakterie jelitowe mogą metabolizować aglikony flawonoidowe do wtórnych metabolitów, zwłaszcza genisteiny do p-ety-
lofenolu, a daidzeiny do ekwolu i O-desme-
tylangolenzyny, wszystkie, które mogą również być absorbowane wykazując działanie biologiczne [25]. Po absorpcji izoflawony podlegają biokoniugacji (glukoronidacja lub siarczowanie) i mogą być badane w różnych płynach ustrojowych. Maksymalne stężenie w osoczu notuje się mniej więcej w 7. godz. po spożyciu. Poziom Izof pochodzenia dietetycznego wykazuje duże różnice, wynikające z indywidualnego metabolizmu, który zależy głównie od flory żołądkowo-jelitowej; dużą rolę odgrywa tu stosowanie antybiotyków, choroby jelit, płeć, jak i oddziaływanie takich czynników, jak tłuszcz pokarmowy, błonnik, białko, alkohol, a także różnych składników odżywczych. Po podaniu tej samej dawki daidzeiny stężenie oznaczonego w moczu ekwolu różniło się u poszczególnych osobników 100-krotnie. 0,4 do 8% spożytych Izof jest wydalanych z kałem [26].
Produkty przemiany fitoestrogenów wchodzą do krążenia ogólnego i wydalane są z moczem. Część wydzielona do żółci ulega recyrkulacji drogą krążenia jelitowo-wątrobowego lub jest wydalona z kałem [27, 28].
Biologiczne działanie preparatów
sojowych – sugerowane mechanizmy
Mechanizmy oddziaływania Izof obecnych w białku sojowym na tkanki docelowe nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Podobieństwo struktury chemicznej Izof do naturalnych estrogenów pozwala na wiązanie z receptorami estrogenowymi (ER) i powodować estrgenową odpowiedź tkankową. Izof mają większe (7-krotne) powinowactwo do ERβ niż ERα, w porównaniu
z 17β-estradiolem [29]. Są sugestie, że poziom estrogenów w różnych tkankach docelowych może modulować odpowiedź komórkową na Izof. Przy wysokim poziomie estrogenów Izof działa jako antagonista receptora estrogenowego (antyestrogen), zaś przy niskim jako agonista (estrogen) [30]. Badania in vitro na hodowlach komórek ludzkich wykazały, że względna aktywność estrogenowa genisteiny, w odniesieniu do estradiolu (100%), wynosi 0,084, daidzeiny 0,013, ekwolu 0,061 [31].
Oprócz wpływu na tkanki docelowe drogą receptorową (genomową), Izof mogą wywierać działanie bezpośrednie (pozagenomowe) na kanały jonowe z uruchomieniem wtórnego mesengera [32].
Nadal nie jest jasne, czy zdrowotny wpływ białka sojowego jest spowodowany składem aminokwasowym, niebiałkowym składnikiem, jakim są Izof, czy też kombinacją tych czynników.
Na podstawie analizy literatury przedmiotu należy stwierdzić, że istnieje wiele sprzecznych doniesień, często wykluczających się wzajemnie, dotyczących działania preparatów sojowych na tkanki docelowe. Większość badań została oparta na hodowlach komórkowych i modelach zwierzęcych. Proponowanych jest wiele potencjalnych mechanizmów działań biologicznych produktów sojowych i/lub Izof [33–37]:
– działanie przeciwproliferacyjne;
– hamowanie kinazy tyrozynowej, DNA-topoizomerazy II;
– hamowanie angiogenezy;
– hamowanie autofosforylacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR);
– modulacja produkcji i biologicznej dostępności endogennych estrogenów i androgenów, co prowadzi do zmiany ekspozycji tkanek na ich wpływ;
– hamowanie aktywności dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej typ 1 i 2, aromatazy, sulfotransferazy i 5α-reduktazy;
– stymulacja produkcji SHBG;
– zmiana profilu lipidowego (obniżenie LDL-C, TG);
– działanie antyoksydacyjne;
– hamowanie aktywacji i agregacji płytek krwi oraz regulacja wychwytu serotoniny płytowej;
– bezpośrednie działanie na reaktywność naczyń;
– hamowanie migracji i proliferacji mięśni gładkich naczyń;
– zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych – ICAM-1 i VCAM-1;
– promowanie mechanizmów stymulujących kościotworzenie;
– stymulacja produkcji IGF-1;
– obniżenie aktywności markerów biochemicznych obrotu kostnego – deoksypirydoliny, pirydoliny, osteokalcyny, kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej.
Wpływ preparatów sojowych
na zaburzenia naczynioruchowe
Głównym celem stosowania preparatów sojowych przez kobiety w okresie peri- i postmenopauzalnym jest redukcja zaburzeń neurowegetatywnych. Wpływ preparatów sojowych na częstość występowania oraz nasilenie objawów wazomotorycznych (uderzenia gorąca i pocenie się) w porównaniu z grupą kontrolną placebo i/lub lekiem aktywnym, w oparciu o wyniki randomizowanych badań klinicznych ze ślepą próbą zestawiono w tab. I [38–58].
Analiza danych może nastręczać wiele trudności, ze względu na możliwość niewłaściwego zestawienia badanych grup: różne kryteria włączania do badań (wiek wyjściowy kobiet, definicja menopauzy naturalnej, łączna analiza z menopauzą chirurgiczną, częstość występowania uderzeń gorąca); liczbę obserwowanych przypadków; stosowanie różnych preparatów – dieta sojowa [38–40, 50], izolowane białko z soi [41, 42, 45, 47, 48, 54], standaryzowany wyciąg z soi [44, 46, 49, 51, 55, 58] różniących się między sobą zawartością Izof (34–134 mg/d), genisteina [53, 57]; okres trwania badania (od 3 do 12 mies.), który sam w sobie ma znaczny wpływ na nasilenie objawów menopauzalnych.
Uzyskane wyniki nie są jednoznaczne. W badaniach, w których wykazano istotną statystycznie redukcję częstości występowania uderzeń gorąca podczas stosowania preparatów sojowych (~26–61%), obserwowano także znaczną redukcję nasilenia objawów w grupie kontrolnej (~10–36%) [39, 41, 44, 46, 49, 51, 53, 57, 58]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach, w których notowano brak istotnych różnic między badanymi grupami. Nie wykazano także, aby stopień redukcji objawów wazomotorycznych zależał od dawki Izof, zawartej w poszczególnych preparatach z soi.
Nie stwierdzono istotnych korzyści ze stosowania preparatów z soi u kobiet z rakiem sutka w celu zredukowania bardzo nasilonych objawów wazomotorycznych związanych z menopauzą, jak i z pooperacyjną chemioterapią i uzupełniającym leczeniem hormonalnym antyestrogenami [43, 52, 56]. Należy tu zaznaczyć, że bezpieczeństwo stosowania fitoestrogenów u kobiet z rakiem piersi jest nadal kontrowersyjne (patrz poniżej).
Podsumowując wyniki przedstawionych powyżej badań należy stwierdzić, że miejsce preparatów z soi w terapii objawów wazomotorycznych jest nadal niejasne. Dane potwierdzają korzystny wpływ soi i/lub Izof na częstość i ciężkość uderzeń gorąca, lecz tylko w części te korzyści są spowodowane podawaniem preparatów z soi per se, ponieważ w tych badaniach w grupie placebo również notowano duże korzyści.
Preparaty sojowe a zmiany atroficzne w pochwie
Postępujący deficyt estrogenów u kobiet po menopauzie prowadzi do występowania zmian zanikowych w pochwie. Obserwuje się stopniowe zmniejszenie grubości błony śluzowej, utratę wilgotności pochwy w wyniku zmniejszenia produkcji śluzu przez gruczoły błony śluzowej, wzrost pH i towarzyszący zanik fizjologicznej flory bakteryjnej. Zmiany te objawiają się uczuciem suchości, podrażnieniem, pieczeniem. Cytologicznym wykładnikiem zmian atroficznych jest obecność komórek przypodstawnych i przesunięcie indeksu dojrzałości w lewo. Indeks dojrzałości (MI – maturition index) określa odsetkowe proporcje między komórkami przypodstawnymi, pośrednimi i powierzchownymi nabłonka pochwy.
W badaniu przeprowadzonym na grupie 58 kobiet pomenopauzalnych Murkies i wsp. [38] zastosowali dietę wzbogaconą mąką sojową (ilość Izof brak danych) lub mąką pszenną (grupa kontrolna), w 12-tygodniowym cyklu obserwacyjnym i nie stwierdzili istotnych zmian MI w grupach, jak i pomiędzy badanymi grupami (P=0,88). Baird i wsp. [59] stosując dietę wzbogaconą produktami sojowymi (165 mg/d Izof) przez 4 tyg. zanotowali niewielki wzrost MI w grupie leczniczej, w porównaniu z nieznacznym obniżeniem w grupie kontrolnej, przy braku istotnych różnic pomiędzy grupami (p=0,40). W badaniu Chiechi i wsp. [60] 187 kobiet w wieku pomenopauzalnym randomizowano do trzech grup: dieta wzbogacona produktami z soi (20–30 mg/d Izof), hormonalna terapia zastępcza (HTZ) i kontrolna. W 6-miesięcznym badaniu wykazano statystycznie istotny wzrost wartości MI w grupie soi i HTZ, przy braku zmian w grupie kontrolnej.
W 12-tygodniowym badaniu z zastosowaniem izolowanego białka soi (34 mg/d Izof), które objęło 104 kobiety, Albertazzi i wsp. [61] nie zanotowali wzrostu MI w grupie leczniczej, jakkolwiek zaobserwowali istotny wzrost w grupie kontrolnej – kazeina (p<0,05). Knight i wsp. [48] w badaniu o podobnym okresie badawczym, obejmującym 24 kobiety wykazali wzrost MI (~25%) w grupie przyjmujących izolowane białko soi zawierające 134,4 mg/d Izof i w grupie kontrolnej (kazeina), jednak statystycznie nieistotny, przy braku różnic pomiędzy grupami. W badaniu randomizowanym ze skrzyżowaniem grup z 14-tygodniową fazą badawczą Duncan i wsp. [62] podawali 18 kobietom po menopauzie izolowane białko soi zawierające ~7,1 mg/d Izof (grupa kontrolna), ~65,6 mg/d Izof (grupa z niską zawartością) i ~132,6 mg/d Izof (grupa z wysoką zawartością). Autorzy nie wykazali statystycznie istotnej zmiany MI po wpływem izoflawonów i/lub białka z soi.
Oceniając wpływ standaryzowanego wyciągu z soi (50 mg/d Izof) na nabłonek pochwy u 117 kobiet pomenopauzalnych przez 12 tyg., Upmalis i wsp. [46] nie stwierdzili istotnej statystycznie poprawy MI i pH, jakkolwiek zanotowali w obu grupach obniżenie odsetka komórek przypodstawnych i wzrost komórek powierzchownych. Nahas i wsp. [50] w badaniu 6-miesięcznym przeprowadzonym na grupie 50 kobiet zastosowali standaryzowany wyciąg z soi (60 mg/d Izof) lub placebo. Średnia wartość MI pozostawała niezmieniona w grupie soi, zaś w placebo była znamiennie obniżona w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p<0,05). W badaniu Scambia i wsp. [44] 39 kobiet po menopauzie naturalnej i chirurgicznej losowo przydzielono do grupy otrzymującej standaryzowany wyciąg z soi (50 mg/d Izof) lub placebo; w 7. tyg. w obu grupach dodawano CEE w dawce 0,625 mg/d; od 11. do 14. tyg. podawano wyłącznie CEE (0,625 mg/d) z MPA (10 mg/d). Wartość MI pozostawała bez zmian w przebiegu badania. Wstawka estrogenna powodowała wzrost indeksu w obu grupach.
Brzezinski i wsp. [39] oceniając wpływ diety wzbogaconej produktami sojowymi, stosowanej przez 12 tyg., na odczucia suchości pochwy u 58 kobiet po menopauzie, stwierdzili statystycznie znamienną redukcję nasilenia objawu w grupie soi, w porównaniu z placebo (p=0,005). Również Kotsopoulos i wsp. [45] podając izolowane białko z soi zawierające 118 mg/d Izof przez 3 mies. zanotowali istotne obniżenie stopnia nasilenia suchości pochwy w grupie soi (p=0,01), chociaż nie była to różnica istotna w porównaniu z placebo (p=0,1). W badaniu z zastosowaniem przez 24 tyg. 69 kobietom pomenopauzalnym izolowanego białka z soi z różną zawartością Izof (80,4 mg/d i 4,4 mg/d) i placebo Germain i wsp. [47] wykazali istotną poprawę we wszystkich grupach badanych, przy braku znamiennych różnic między grupami. Balk i wsp. [50] podczas 24-tygodniowej obserwacji 27 kobiet będących na diecie bogatosojowej (100 mg/d Izof) nie stwierdzili istotnych różnic między grupami w odczuciu suchości pochwy, równocześnie stopień nasilenia był mniejszy w grupie placebo.
Powyższe dane wyraźnie wykazują brak istotnych korzyści ze stosowania preparatów z soi u kobiet w okresie pomenopauzalnym z procesami atroficznymi w pochwie i związanymi z nimi dolegliwościami.
Wpływ preparatów z soi
na błonę śluzową macicy
Przegląd randomizowanych badań klinicznych dotyczących wpływu preparatów z soi na endometrium przedstawiono w tab. II. W przeważającej większości badania oceniające ultrasonograficznie [44, 46, 49, 53, 55, 58, 63] lub histopatologicznie [50, 62] błonę śluzową macicy nie wykazywały istotnego wpływu soi na endometrium, w porównaniu z wynikami przed rozpoczęciem leczenia, jak i z grupą kontrolną.
Wyniki powyższych badań mogą sugerować brak wpływu preparatów z soi na błonę śluzową macicy lub ich działanie antyproliferacyjne.
Ostatnio Unfer i wsp. [64] przedstawili wyniki randomizowanego badania, podwójnie zaślepionego, przeprowadzonego na grupie 376 kobiet po menopauzie z zastosowaniem tabletek ze standaryzowanym wyciągiem z soi (150 mg/d Izof) lub placebo. Ocena histopatologiczna materiału uzyskanego z biopsji aspiracyjnej błony śluzowej macicy wykazała po 5 latach 6 przypadków (3,8%) rozrostu gruczołowego endometrium (5 prostych i 1 złożony) w grupie soi i żadnego przypadku w grupie kontrolnej (różnice pomiędzy grupami statystycznie znamienne; p<0,05). Autorzy uważają, że długoterminowe stosowanie fitoestrogenów sojowych może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zmian rozrostowych błony śluzowej macicy.
Murray i wsp. [65] stosowali losowo izolowane białko z soi (120 mg/d Izof) lub placebo u 38 kobiet w okresie pomenopauzalnym, przyjmujących doustnie 0,5 lub 1,0 mg/d estradiolu zmikronizowanego. Po
6-miesięcznej obserwacji ocena histopatologiczna błony śluzowej macicy wykazała po 4 przypadki hiperplazji endometrium w każdej z grup, przy braku istotnych różnic między grupami. W podsumowaniu tego badania pilotującego autorzy stwierdzili, że izolowane białko sojowe z Izof nie zapobiega rozrostowi endometrium indukowanemu estrogenami.
Wpływ preparatów z soi
na tkankę gruczołu sutkowego
Do chwili obecnej nie są dostępne wyniki randomizowanych badań klinicznych, oceniających wpływ preparatów z soi bogatych w Izof na tkankę gruczołu sutkowego.
Badania wśród ludzi ograniczone są do obserwacyjnych badań kohortowych i badań kliniczno-kontrolnych [37]. Lee i wsp. [66] i inni [67–70] wykazali obniżanie się ryzyka raka sutka, związane z wysoką podażą produktów sojowych. Yuan i wsp. [71] i inni [72, 73] nie stwierdzili żadnego istotnego związku między stosowaniem diety bogatosojowej a ryzykiem raka. Brak jest danych epidemiologicznych sugerujących, że Izof mogą wzmagać rozwój raka sutka.
Ostatnio szczególną uwagę zwrócono na stosowanie soi przez kobiety leczone tamoksyfenem z powodu raka sutka, zwłaszcza w celu zredukowania uciążliwych objawów wazomotorycznych, w związku z możliwością, że Izof mogą obniżać korzyści osiągane dzięki podawaniu tego leku. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że stężenia Izof poniżej 10 mmol/L może stymulować wzrost nowotworów i działać przeciwstawnie do działania przeciwnowotworowego tamoksyfenu, szczególnie przy niskim poziomie endogennego estrogenu. Przeciwnie, Izof hamują wzrost nowotworów piersi i wzmacniają przeciwnowotworowe działanie tamoksyfenu przy stężeniach powyżej 10 mmol/L [74]. U ludzi, po przewlekłej lub intensywnej podaży Izof stężenie ich w surowicy osiąga dużo mniejsze wartości niż 10 mmol/L [52]. Sugeruje się ostrożność z wdrażaniem terapii sojowej u kobiet obciążonych wysokim ryzykiem zachorowania na nowotwór sutka [75].
Piśmiennictwo
1. Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes. Scientific review. JAMA 2004; 291: 1610-20.
2. Stachowiak G, Jędrzejczyk S, Połać I i wsp. Atrofia narządów moczowo-płciowych u kobiet po menopauzie. Prz Menopauz 2003; 2 (5): 48–51.
3. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analysis of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23: 529-39.
4. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. For the Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial Research Group. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. Ann Intern Med 2001; 135: 939-53.
5. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A. Menopause, hormone replacement therapy and cancer. Maturitas 2001; 39: 97–115.
6. Kanadys WM. Neurologiczne aspekty menopauzy – wpływ wdrożonej hormonalnej terapii zastępczej. I. Zaburzenia neurodegeneracyjne. Prz Menopauz 2003; 2 (3): 20-6.
7. Kanadys WM. Hormonalna terapia zastępcza – terapia ciągłych kontrowersji. Prz Menopauz 2004; 3 (2): 30-8.
8. Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: 102-6.
9. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. For the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605–13.
10. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. For the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.
11. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.
12. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 1701-12.
13. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419–27.
14. Hersch AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and responses to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47-53.
15. Wprowadzenie do Rekomendacji Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania hormonalnej terapii zastępczej (Stan wiedzy na dzień 10.07.2004 r. – prof. dr hab. n. med. Tomasz Pertyński). Prz Menopauz 2004; 3 (4): 6-9.
16. Naftolin F, Schneider HP, Sturdee DW. Executive Committee of the International Menopause Society. Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyand. Climacteric 2004; 7: 8-11.
17. Kass-Annese B. Alternative therapies for menopause. Clin Obstet Gynecol 2000; 43: 162-83.
18. Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: a review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002; 137: 805-13.
19. Boulet MJ, Oddens BJ, Lehert P, et al. Climacteric and menopause in seven south-east Asian countries. Maturitas 1994; 19: 157-76.
20. Ziegler RG, Hoover RN, Pike MC, et al. Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women. J Nat Cancer Inst 1993; 85: 1819-27.
21. Stanford JL, Herrinton LJ, Schwartz SM, Weiss NS. Breast cancer incidence in Asian migrants to the United States and their descendants. Epidemiology 1995; 6: 181-3.
22. Wang HJ, Murphy PA. Isoflavone composition of American and Japanese soybeans in Iowa: effects of variety, crop year, and location. J Agric Food Chem 1994; 42: 1674-7.
23. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Wilson PW, et al. Intake of dietary phytoestrogens is low in post-menopausal women in the United States: the Framingham study. J Nutr 2001; 131: 1826-32.
24. Setchell KD. Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones. Am J Clin Nutr 1998; 68: 1333S-46S.
25. Duncan AM, Phipps WR, Kurzer MS. Phyto-oestrogens. Best Practice & Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: 253-71.
26. Watanabe S, Yamaguchi M, Sobue T, et al. Pharmacokinetics of soybean isoflavonoids in plasma, urine and feces of men after ingestion of 60 g baked soybean powder (kinako). J Nutr 1998; 128: 1710-5.
27. Adlercreutz H, Hockerstedt K, Bannwart C, et al. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolism of estrogens and on sex hormone binding globulin (SHBG). J Steroid Biochem 1987; 27: 1135-44.
28. Albertazzi P, Purdie DW. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: 173-85.
29. Kuiper GG, Carlson B, Grandien K, et al. Comparison ot the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and b. Endocrinology 1997; 138: 863-70.
30. Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297-303.
31. Markiewiez L, Garey J, Adlercreutz H, Guripide E. In vitro bioassays on nonsteroidal phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 399-405.
32. Migliaccio S, Anderson JJB. Isoflavones and skeletal health: are these molecules ready fo clinical application? Osteoporos Int 2003; 14: 361-8.
33. Arjmandi BH, Smith BJ. Soy isoflavones’ osteoprotective role in postmenopausal women: mechanism of action. J Nutr Biochem 2002; 13: 130-7.
34. Anthony MS, Clarkson TB, Williams JK. Effects of soy isoflavones on atherosclerosis: potential mechanisms. Am J Clin Nutr 1998; 68 (suppl): 1390S-3S.
35. Wroblewski Lissin L, Cooke JP. Phytoestrogens and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1403-10.
36. Strauss L, Santti R, Saarinen N, et al. Dietary phytoestrogens and their role in hormonally dependent disease. Toxicol Lett 1998; 102-103: 349-54.
37. Mishra SI, Vivian Dickerson V, Najm W. Phytoestrogens and Breast Cancer Prevention: What Is the Evidence? Am J Obstet Gynecol 2003; 188: S66-S70.
38. Murkies AL, Lombard C, Strauss BJ, et al. Dietary flour supplementation
decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas 1995; 21: 189-95.
39. Brzezinski A, Adlercreutz H, Shaoul R, et al. Short-term effects of phytoestrogen-rich diet on postmenopausal women. Menopause 1997; 4: 89-94.
40. Dalais FS, Rice GE, Wahlqvist ML, et al. Effects of dietary phytoestrogens in postmenopausal women. Climacteric 1998; 1: 124-9.
41. Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, et al. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet Gynecol 1998; 91: 6-11.
42. Washburn S, Burke GL, Morgan T, Anthony M. Effect of soy protein supplementation on serum lipoproteins, blood pressure, and menopausal symptoms in perimenopausal women. Menopause 1999; 6: 7-13.
43. Quella SK, Loprinzi CL, Barton DL, et al. Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flashes in breast cancer survivors: a North Central Cancer Treatment Group Trial. J Clin Oncol 2000; 18: 1068-74.
44. Scambia G, Mango D, Signorile PG, et al. Clinical effects of a standardized soy extract in postmenopausal women: a pilot study. Menopause 2000; 7: 105-11.
45. Kotsopoulos D, Dalais FS, Liang YL, et al. The effects of soy protein containing phytoestrogens on menopausal symptoms in postmenopausal women. Climacteric 2000; 3: 161-7.
46. Upmalis DH, Lobo R, Bradley L, et al. Vasomotor symtom srelief by soy isoflavone extract tablets in postmenopausal women; a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause 2000; 7: 236-42.
47. Germain AS, Peterson CT, Robinson JG, Aleker L. Isoflavone-rich or isoflavone-poor soy protein does not reduce menopausal symptoms during 24 weeks of treatment. Menopause 2001; 8: 17-26.
48. Knight DC, Howes JB, Eden JA, Howes LG. Effects on menopausal symptoms and acceptability of isoflavone containing soy powder dietary supplementation. Climacteric 2001; 4: 13-8.
49. Han KK, Soares JM, Haidar MA, et al. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2002; 99: 389-94.
50. Balk JL, Whiteside DA, Naus G, et al. A pilot study of the effects of phytoestrogen supplementation on postmenopausal endometrium. J Soc Gynecol Investig 2002; 9: 238-42.
51. Drapier Faure E, Chantre P, Mares P. Extract of a standardarized soy extract on hot flushes: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study. Menopause 2002; 9: 329-34.
52. Van Patten CL, Olivotto IA, Chambers GK, et al. Effect of soy phytoestrogens on hot flashes in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, controlled clinical trial. J Clin Oncol 2002; 20: 1449-55.
53. Sammartino A, Di Carlo C, Mandato AB, et al. Effects of genistein on the endometrium: ultrasonographic evaluation. Gynecol Endocrinol 2003; 17: 45-9.
54. Burke GL, Legault C, Anthony M, et al. Soy protein and isoflavone effects on vasomotor symptoms in peri- and postmenopausal women: the Soy Estrogen Alternative Study. Menopause 2003; 10: 147-53.
55. Penotti M, Fabio E, Modena AB, et al. Effect of soy-derived isoflavones on hot flushes, endometrial thickness, and the pulsatility index of the uterine and cerebral arteries. Fertil Steril 2003; 79: 1112-7.
56. Nikander E, Kilkkinen A, Metsa-Heikkila M, et al. A randomized placebo-controlled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause in breast cancer patients. Obstet Gynecol 2003; 101: 1213-20.
57. Crisafulli A, Marini H, Bitto A, et al. Effects of genistein on hot flushes in early postmenopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebo-controlled study. Menopause. 2004; 11 (4): 400-4.
58. Nahas EP, Neto JN, De Luca L, et al. Benefits of soy germ isoflavones in postmenopausal women with contraindication for conventional hormone replacement therapy. Maturitas 2004; 48: 372-80.
59. Baird DD, Umbach DM, Lansdell L, et al. Dietary intervention study to assess estrogenicity dietary soy among postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1685-95.
60. Chiechi LM, Putignano G, Guerra V, et al. The effect of a soy rich diet on the vaginal epithelium in postmenopause: a randomized double blind trial. Maturitas 2003; 45: 241-6.
61. Albertazzi P, Pansini F, Bottazzi M, et al. Dietary soy supplementation and phytoestrogen levels. Obstet Gynecol 1999; 94: 229-31.
62. Duncan AM, Underhill KEW, Xu X, et al. Modest hormonal effects of soy isoflavones in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3479-84.
63. Chiechi LM, Secreto G, Vimercati A, et al. The effects of a soy rich diet on serum lipids: the Menfis randomized trial. Maturitas 2002; 41: 97-104.
64. Unfer V, Casini ML, Costabile L, et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004; 82: 145-8.
65. Murray MJ, Meyer WR, Lessey BA, et al. Soy protein isolate with isoflavones does not prevent estradiol-induced endometrial hyperplasia in postmenopausal women: a pilot trial. Menopause 2003; 10: 456-64.
66. Lee HP, Gourley L, Duffy SW, et al. Dietary effects on breast-cancer risk in Singapore. Lancet 1991; 337: 1197-200.
67. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, et al. A large-scale, hospital based case-control study of risk factors of breast cancer according to menopausal status. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 146-54.
68. Wu AH, Ziegler RG, Horn-Ross PL, et al. Tofu and risk of breast cancer in Asian-Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 901-6.
69. Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, et al. Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet 1997; 350: 990-4.
70. Zheng W, Dai Q, Custer LJ, et al. Urinary excretion of isoflavonoids and the risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 35-40.
71. Yuan JM, Wang QS, Ross RK, et al. Diet and breast cancer in Shanghai and Tianjin, China. Br J Cancer 1995; 71: 1353-8.
72. Key TJ, Sharp GB, Appleby PN, et al. Soya foods and breast cancer risk: a prospective study in Hiroshima and Nagasaki, Japan. Brit J Cancer 1999; 81: 1248-56.
73. Keinan-Boker L, van Der Schouw YT, Grobbee DE, et al. Dietary phytoestrogens and breast cancer risk. Am J Clin Nutr 2004; 79: 282-8.
74. de Lemos ML. Effects of soy phytoestrogens genistein and daidzein on breast cancer growth. Ann Pharmacother 2001; 35: 1118-21.
75. de Lemos ML. Safety issues of soy phytoestrogens in breast cancer patient. J Clin Oncol 2002; 20: 3040-1.
Adres do korespondencji
dr n. med. Wiesław Kanadys
ul. Leszetyckiego 6 m. 49
20-861 Lublin
e-mail: wieslaw.kanadys@wp.pl
