Wpływ refluksu żołądkowo-przełykowego mierzonego przy użyciu pH-impedancji na stopień kontroli astmy oskrzelowej u dzieci i młodzieży

Wstęp

Intensywne badania dotyczące związku astmy oskrzelowej (AO) z refluksem żołądkowo-przełykowym (gastroesophageal reflux – GER) prowadzone są od po­nad 20 lat. Nie ma wątpliwości, że u pacjentów z AO częściej niż w populacji ogólnej stwierdza się chorobę refluksową przełyku. Wyniki systematycznego przeglądu piśmiennictwa obejmującego 28 badań epidemiologicznych wskazują na obecność objawów choroby refluksowej przełyku u 59,2% pacjentów z AO i aż u 75% pacjentów z astmą trudną w porównaniu z 38,1% w grupie kontrolnej [1, 2]. Częstość występowania AO u osób z chorobą refluksową przełyku oceniono na 4,6% w porównaniu z 3,9% w grupie kontrolnej. Nieprawidłowy wynik badania pH-metrycznego przełyku stwierdza się u 14,8–81,8% pacjentów z AO, a włączając do analizy jedynie pacjentów bez typowych objawów (zgaga i/lub regurgitacje) u 10–50% [1]. Młodzi dorośli z nocnymi objawami refluksowymi częściej chorują na AO i skarżą się na objawy oddechowe niż pacjenci bez objawów nocnych [3]. Trzykrotnie więcej pacjentów z astmą niż osób z grupy kontrolnej budzi się w nocy z powodu objawów refluksowych oraz pojawiających się jednocześnie z nimi dolegliwości oddechowych [4]. Częstość występowania nadżerkowego zapalenia prze­łyku u pacjentów z AO szacuje się na 27,8–47,4% [1].

W piśmiennictwie jest niewiele publikacji oce­niających zależność między nasileniem choroby refluksowej przełyku a ciężkością AO, a ich wyniki są sprzeczne. W badaniach Gatto i wsp. [5] częstość występowania objawów refluksowych zależała od stopnia ciężkości AO. Na objawy refluksowe skarżyło się 30% pacjentów z astmą łagodną, 46% – umiarkowaną i 70% – ciężką. W badaniach autorów japońskich [6] stopień ciężkości astmy korelował pozytywnie z nasileniem zmian endoskopowych w obrębie przełyku. Odmienne wyniki badań przedstawili Compte i wsp. [7]. Wykazali oni, że wynik badania pH-metrycznego przedstawiony jako punktacja DeMeestera nie zależy od stopnia ciężkości AO. Podobnie Vincent i wsp. [8] nie stwierdzili korelacji pomiędzy wy­nikami badań czynnościowych płuc a parametrami pH-metrii przełyku czy napięciem dolnego zwieracza przełyku.

Sprzeczne są również wyniki dwóch badań oceniających związek czasowy pomiędzy chorobą reflu­-ksową przełyku a AO. W badaniach Ruigomeza i wsp. [9] wykazano nieistotnie statystycznie zwiększone ryzyko nowego rozpoznania AO u pacjentów z chorobą reflu­-ksową przełyku w porównaniu z grupą kontrolną bez tego schorzenia. Dane amerykańskie [10] wskazują natomiast na zwiększenie ryzyka hospitalizacji z powodu AO u pacjentów, którzy wcześniej byli hospitalizowani z powodu zapalenia przełyku lub przepukliny rozworu przełykowego. Ostatecznie „konsensus montrealski” [11] podsumowuje, że choroba refluksowa przełyku może być czynnikiem nasilającym AO.

Obecnie rozważa się dwie główne hipotezy dotyczące patomechanizmu tłumaczącego związek pomiędzy AO a chorobą refluksową przełyku. Według pierwszej z nich na skutek zarzucania niewielkiej ilości treści z przełyku do dróg oddechowych dochodzi do nadreaktywności drzewa oskrzelowego. Mechanizm mikroaspiracji wydają się potwierdzać badania scyntygraficzne ze znakowanym technetem wskazujące na płucną aspirację markerów żołądkowych [12, 13] oraz obecność soli kwasów żółciowych lub pepsyny żołądkowej w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych [14]. Zgodnie z teorią nerwową skurcz oskrzeli powstaje w wyniku odruchu z nerwu błędnego, będącego konsekwencją podrażnienia receptorów zlokalizowanych w błonie śluzowej przełyku na skutek rozciągnięcia ścian przełyku lub spadku pH wewnątrzprzełykowego [15]. Czynnikami, które mogą współuczestniczyć w wyzwalaniu GER u pacjentów z astmą, są również obniżenie napięcia dolnego zwieracza przełyku, zmniejszenie ucisku przełyku przez odnogi przepony oraz wzrost różnicy ciśnień pomiędzy klatką piersiową (przełyk) a jamą brzuszną (żołądek) w czasie kaszlu [12]. Nie bez znaczenia są również leki bronchodylatacyjne stosowane w leczeniu AO. Poza teofiliną o udowodnionym działaniu zwiększającym wydzielanie kwasu solnego oraz obniżającym napięcie dolnego zwieracza przełyku, która obecnie jest rzadziej stosowana, większość leków przeciwastmatycznych może mieć mniejsze lub większe znaczenie w patogenezie choroby refluksowej u pacjentów z AO [16, 17].

W rozpoznawaniu choroby refluksowej przełyku u pacjentów z AO istotne znaczenie ma wnikliwy wywiad uwzględniający obecność nocnego kaszlu, zaostrzenie objawów astmy związane ze spożyciem obfitych posiłków, alkoholu lub pozycją leżącą [12]. Wśród testów diagnostycznych pomocne mogą być zwłaszcza badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, pH-metria przełyku oraz empiryczne leczenie antysekrecyjne [18]. Badanie pH-metryczne przełyku, uważane do tej pory przez niektórych autorów za złoty standard w diagnostyce choroby refluksowej przełyku, umożliwia bezpośrednią korelację epizodów GER z incydentami duszności lub innymi objawami oddechowymi, nie jest jednak pozbawione ograniczeń [12]. Wykorzystanie pH-impedancji w diagnostyce GER pozwala na rejestrację nie tylko incydentów zarzucania treści kwaśnej, ale również monitorowanie epizodów niekwaśnych, a także ocenę wysokości, na jaką cofa się refluksat. Publikacje dotyczące wykorzystania pH-impedancji w diagnostyce GER u osób z AO są nieliczne i w większości dotyczą pacjentów dorosłych [19–23].

Cel

Ocena zależności pomiędzy nasileniem GER mierzonego przy użyciu 24-godzinnej pH-impedancji a stopniem kontroli AO u dzieci i młodzieży.

Materiał i metody

Do badania zakwalifikowano 74 dzieci i młodzieży w wieku 4–18 lat (średnia wieku 11,8 roku), w tym 40 płci męskiej i 34 płci żeńskiej, z AO, skierowanych do Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w celu wykonania 24-godzinnej pH-impedancji. Zgodnie z klasyfikacją Komitetu Naukowego GINA (Global Initiative for Asthma) zaktualizowaną w 2006 r., AO w badanej grupie pacjentów sklasyfikowano jako astmę kontrolowaną u 48 pa­cjentów, częściowo kontrolowaną – u 8 pacjentów, a niekontrolowaną – u 18 pacjentów. Trzynaścioro pacjentów nie zgłaszało żadnych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a pozostali podawali objawy typowe dla choroby refluksowej przełyku (zgaga, bóle brzucha, uczucie cofania, fetor ex ore, odbijania, nudności, ból zamostkowy). Kryterium włączającym do badania było niestosowanie leków przeciwwydzielniczych oraz metyloksantyn przez co najmniej 7–10 dni przed badaniem. Stosowanie leków wziewnych (glikokortykosteroidy, długo działające 2-mimetyki) oraz doustnie leków antyleukotrienowych nie było kryterium wyłączającym z badania. W dniu poprzedzającym lub następującym po pH-impedancji 27 badanych miało wykonywane badanie endoskopo- we górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym u 5 stwierdzono makroskopowe cechy zapalenia prze­łyku, u wszystkich ocenione zgodnie z klasyfikacją z Los Angeles jako zmiany stopnia A.

Dwudziestoczterogodzinną pH-impedancję wykonywano w warunkach szpitalnych z zastosowaniem aparatu i poliwinylowych sond firmy Sandhill Scientific Inc. (Highlands Ranch, Colorado, USA). U dzieci powyżej 12 lat stosowano sondy pH-metryczne dla dorosłych (ZAI-BS-01  18 cm z 6 kanałami impedancyjnymi i 1 kanałem pH), a u dzieci młodszych sondy pediatryczne (ZPN-BS-46E – 15–18 cm z 6 kanałami impedancyjnymi i 1 kanałem pH). U dzieci starszych (> 12 lat) elektrodę pH-metryczną umieszczano przy użyciu lokalizatora wpustu w dystalnej części przełyku, 5 cm nad proksymalnym brzegiem dolnego zwieracza przełyku, a u dzieci młodszych z wykorzystaniem reguły Strobla. Instruktaż pacjentów (lub ich opiekunów) obejmował naukę rejestracji okresów spożywania posiłków, przyjmowania pozycji horyzontalnej oraz każdego z zakodowanych objawów klinicznych.

Analizy każdego zapisu pH-impedancji dokonywano przy użyciu odpowiedniego programu komputerowego, a następnie manualnie. Pod uwagę brano: całkowitą liczbę GER, całkowitą liczbę GER kwaśnych i niekwaś­nych, liczbę GER kwaśnych i niekwaśnych w pozycji leżącej i stojącej, całkowitą liczbę GER proksymalnych, liczbę GER proksymalnych kwaśnych i niekwaśnych, całkowity odsetek czasu z GER, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony z zastosowaniem impedancji, całkowity odsetek czasu z GER kwaśnym, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony z zastosowaniem impedancji, całkowity odsetek czasu z pH < 4, w pozycji leżącej, w pozycji pionowej mierzony przy użyciu sondy pH-metrycznej, punktację DeMeestera, indeks związku każdego z zakodowanych objawów klinicznych z GER, GER kwaśnym i niekwaśnym. Objaw kliniczny uznawano za związany z GER (dodatni indeks refluksowy), jeżeli zarejestrowano go przynajmniej 5-krotnie w czasie badania i przynajmniej w 50% przypadków czasowo był związany z GER, tj. występował w ciągu 2 min przed wystąpieniem epizodu GER lub po nim. Liczbę (maksymalnie 3) i rodzaj objawów klinicznych kodowano na podstawie wywiadu udzielonego przez pacjenta i/lub jego opiekunów.

Incydent GER był rozpoznawany, gdy przynajmniej w dwóch dystalnych segmentach mierzących impedancję stwierdzano zmniejszenie impedancji o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej, a początek incydentu był rejestrowany najpierw przez segment położony bardziej dystalnie, a następnie przez segment lub kolejno przez segmenty leżące powyżej. Jako incydent GER kwaśnego identyfikowano każdy GER rozpoznany przy użyciu impedancji, któremu towarzyszyło trwające powyżej 5 s zmniejszenie pH < 4, a jako incydent niekwaśny każdy GER rozpoznany przy użyciu impedancji, któremu nie towarzyszyło zmniejszenie pH < 4. Incydent GER klasyfikowano jako proksymalny, jeśli był rejestrowany przez elektrodę mierzącą impedancję zlokalizowaną na wysokości 15 cm nad proksymalnym brzegiem dolnego zwieracza przełyku w przypadku sondy dla dorosłych i na wysokości 11 cm w przypadku sondy pediatrycznej.

Refluks żołądkowo-przełykowy kwaśny rozpoznawano u pacjentów, u których całkowity odsetek czasu z GER kwaśnym zidentyfikowanym przez elektrody mierzące impedancję przekraczał 1,1%, w pozycji leżącej – 0,8%, w pozycji pionowej – 1,7%, lub jeśli indeks objawu z incydentami kwaśnymi był dodatni. Refluks żołądkowo-przełykowy niekwaśny rozpoznawano u pacjentów, u których liczba incydentów niekwaśnych przekraczała 27, lub jeśli indeks objawu z incydentami niekwaśnymi był dodatni. Refluks żołądkowo-przełykowy mieszany stwierdzono u pacjentów, którzy spełniali kryteria rozpoznania obu typów GER.

Analizę statystyczną przeprowadzono z użyciem programu statystycznego STATISTICA 8.0 firmy StatSoft®. Testowanie normalności rozkładu testem Shapiro-Wilka wykazało, że badane parametry cechują się rozkładem różnym od normalnego. Zmienność tych parametrów przedstawiono w postaci mediany (Me) oraz kwartyli (dolnego Q1 i górnego Q3). Analizę statystyczną wykonano przy użyciu testu nieparametrycznego Kruskala-Wallisa. Poziom p < 0,05 przyjęto za statystycznie istotny.

Wyniki

Czas pojedynczej pH-impedancji poddany analizie mieścił się w granicach od 18 godz. 30 min do 26 godz. 46 min.

W badanej grupie dzieci i młodzieży z AO GER kwaś-­ ny rozpoznano u 31 pacjentów (41,9%), niekwaśny – u 6 pacjentów (8,1%), a mieszany – u 19 pacjentów (25,7%). U 18 osób (24,3%) nie stwierdzono cech GER.

Łączna liczba wszystkich incydentów GER wyniosła 5549, w tym 3462 incydentów kwaśnych (62,4%) i 2087 incydentów niekwaśnych (37,6%). Całkowita liczba GER proksymalnych to 1977 (35,6%), w tym 1431 incydentów kwaśnych i 546 incydentów niekwaśnych (odpowiednio 68,8% i 31,2% ogółu incydentów proksymalnych).

Porównując analizowane parametry pH-impedancji w grupach pacjentów z różnym stopniem kontroli AO, nie stwierdzono żadnych różnic istotnych statystycznie. W grupie pacjentów z AO kontrolowaną średnia liczba incydentów GER była większa niż u dzieci z astmą częściowo kontrolowaną i niekontrolowaną (78,56 vs 65,13 vs 69,83), co było związane głównie z większą liczbą incydentów niekwaśnych w tej grupie chorych (31,77 vs 21,75 vs 21,56), ale różnice te nie były istotne statystycznie. Analizując parametry pH-impedancji związane z pozycją ciała, zaobserwowano większą liczbę incydentów kwaśnych w pozycji leżącej u pacjentów z AO niekontrolowaną w porównaniu z chorymi na AO kontrolowaną i częściowo kontrolowaną (17,83 vs 14,04 vs 16,00), ale różnice te nie były istotne statystycznie. W grupie pacjentów z AO niekontrolowaną nieistotnie statystycznie większa niż w pozostałych grupach była liczba kwaśnych refluksów proksymalnych (21,11 vs 18,71 vs 19,13) pomimo podobnej liczby ogółu incydentów proksymalnych. W grupie pacjentów z AO kontrolowaną większy niż w grupie pacjentów z AO częściowo kontrolowaną i niekontrolowaną był całkowity odsetek czasu z GER (3,06% vs 2,34% vs 2,41%), a także odsetek czasu z GER w pozycji pionowej (4,91% vs 2,98% vs 3,96%) oraz leżącej (1,82% vs 1,61% vs 1,26%), całkowity odsetek czasu z GER kwaśnym (2,13% vs 1,74% vs 1,98%) i GER kwaśnym związanym z pozycją pionową (3,33% vs 2,05% vs 2,68%), żadna z tych różnic nie była jednak istotna statystycznie. Połączenie grup pacjentów z AO częściowo kontrolowaną i niekontrolowaną oraz porównanie ich w zakresie analizowanych parametrów pH-impedacji z grupą dzieci z AO kontrolowaną również nie wykazało żadnych różnic istotnych statystycznie (dane nieumieszczone w publikacji). Porównanie analizowanych parametrów pH-impedancji w grupach dzieci i młodzieży z różnym stopniem kontroli AO przedstawiono w tab. I.

W badanej 74-osobowej grupie 28 pacjentów miało 1 objaw kliniczny, 22 – 2 objawy kliniczne, 5 – 3 objawy kliniczne, a 19 – nie zakodowało żadnego objawu klinicznego. Tylko 16 pacjentów (21,6%), w tym 3 bez GER, 2 – z GER niekwaśnym, 4 – z GER kwaśnym i 6 – z GER mieszanym, w trakcie trwania badania zarejestrowało przynajmniej 5-krotne wystąpienie 1 (13 pacjentów), 2 (2 pa­cjentów) lub 3 (1 pacjent) objawów klinicznych (łącznie 20 objawów klinicznych). Tylko 8 spośród 20 ob­jawów klinicznych (40%) było związanych z incydentami GER. Wśród objawów klinicznych uwzględnionych w analizie (przynajmniej 5 objawów w trakcie trwania badania) były: bóle brzucha, nudności, odbijania, zga­ga, kaszel, duszność, uczucie cofania pokarmu oraz chrząkanie. Objawy ze strony układu oddechowego miało 19 pacjentów (14 pacjentów – kaszel, 5 – duszność), u 6 spośród nich objaw wystąpił 5-krotnie lub częściej (u 3 pacjentów – kaszel, 3 – duszność), indeks refluksowy (z incydentami kwaśnymi) był dodatni tylko u 2 pa­cjen­tów z napadami duszności.

W grupie 13 pacjentów bez typowych objawów choroby refluksowej przełyku u 6 wynik pH-impedancji był prawidłowy, ale u pozostałych 7 dzieci rozpoznano GER niekwaśny (u 1), kwaśny (u 4) lub mieszany (u 2).

Omówienie

Od lat w piśmiennictwie zwraca się uwagę na częstsze występowanie choroby refluksowej przełyku u pacjentów z AO, zarówno dorosłych, jak i dzieci. W badaniach prowadzonych u pacjentów dorosłych chorujących na astmę szacuje się częstość występowania GER na 32–82% w zależności od przyjętego kryterium rozpoznania choroby (badanie podmiotowe, badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokar­mowego, pH-metria przełyku) [8, 21, 24, 25]. W badaniach Cinquetti i wsp. w grupie 77 dzieci z AO na podstawie klasycznej pH-metrii zidentyfikowano GER u 61% badanych [26]. El-Serag i wsp. [27] rozpoznali chorobę reflu­ksową przełyku u 13,2% dzieci z AO w porównaniu z 6,8% z grupy kontrolnej. W badaniach własnych GER stwierdzono u 75,7% dzieci i młodzieży chorujących na AO. Na tak duży odsetek bez wątpienia ma wpływ rodzaj badania wykorzystanego w diagnostyce GER. W odróżnieniu od większości dotychczas opublikowanych badań, w których wykorzystywano klasyczną 24-godzin­ną pH-metrię przełyku, w badaniach własnych wykonywano pH-impedancję, która umożliwia rozpoznanie wszystkich typów GER, niezależnie od pH reflu­ksatu, a więc nie tylko incydentów kwaśnych, ale również niekwaśnych. U 8,1% badanych, u których wynik pH-impedancji wskazał na „czysty” GER niekwaśny, wynik klasycznej pH-metrii przełyku byłby prawidłowy.

Ponadto rekrutacja osób do badań własnych odbywała się wśród pacjentów Przyklinicznej Poradni Gastrologicznej kierowanych tam w większości przypadków przez alergologów. Chociaż u części tych pacjentów nie występowały żadne objawy ze strony przewodu pokarmowego, należy sądzić, że częściej do Poradni Gastrologicznej trafiali pacjenci z dolegliwościami wskazującymi na chorobę refluksową przełyku i/lub z AO nieodpowiadającą na klasyczne leczenie przeciwastmatyczne, co również mogło wpłynąć na duży odsetek rozpoznań GER w badaniach własnych.

Na uwagę zasługuje również duży odsetek incydentów niekwaśnych w całkowitej liczbie incydentów GER, wynoszący w badaniach własnych 37,6%. Incydenty te pozostałyby niezidentyfikowane w klasycznej pH-metrii przełyku. W badaniach Condino i wsp. [20] wśród 1184 incydentów GER zarejestrowanych w grupie 24 dzieci z AO 51% było niekwaśnych, a w badaniach Borrelliego i wsp. [28] w grupie 9 dzieci z AO przeważały incydenty kwaśne nad niekwaśnymi (wartość mediany – 30 vs 20).

Duża wartość badania pH-impedancji wynika nie tylko z możliwości identyfikacji GER niezależnie od pH refluksatu, ale również z możliwości pomiaru wysokoś­ci, na jaką cofa się refluksat. Biorąc pod uwagę fakt, że jednym z rozważanych patomechanizmów tłuma­czących związek AO i choroby refluksowej przełyku jest mikroaspiracja, badanie to ma szczególne znaczenie u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego, tym bardziej że wyniki badań wskazują na duży odsetek GER niekwaśnych w grupie incydentów gardłowych. W badaniach Oelschlagera i wsp. [22] 75% GER gardłowych było niekwaśnych, co autorzy próbują tłumaczyć ich większą objętością, a co za tym idzie – łatwiejszym osiąganiem proksymalnej części przełyku i gardła. W badaniach własnych średnia liczba incydentów proksymalnych (osiągających bliższą część prze­łyku) wynosiła prawie 27, a mediana – 21,5, a więc była kilkukrotnie większa niż u zdrowych dorosłych ochotników [29], a zbliżona do stwierdzanej u pacjentów z AO badanych przez Pattersona i wsp. (mediana – 22 incydenty) [21]. Wśród incydentów proksymalnych epizody kwaśne znacznie przeważały nad niekwaśnymi (68,8% vs 31,2%). Uzyskane wyniki badań wydają się pośrednio potwierdzać udział mikroaspiracji jako mechanizmu tłumaczącego związek AO i GER. Podobnego zdania jest również Szlachcic [30], która wykorzystując 24-godzinną pH-metrię przełyku z zastosowaniem sondy dwukanałowej, stwierdziła, że dzieci z GER w górnej części przełyku częściej chorują na AO niż dzieci z prawidłową pH-metrią (16,9% vs 2,7%). Nadal jednak niektórzy autorzy powątpiewają w prawdziwość tej hipotezy, tym bardziej że nie u wszystkich pacjentów z GER z objawami oddechowymi stwierdza się obec­ność soli kwasów żółciowych lub pepsyny żołądkowej w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych [14] i potwierdza się aspirację płucną markerów żołądkowych w scyntygrafii ze znakowaniem technetem [13].

W badaniach własnych nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie żadnego z analizowanych parametrów badania pH-impedancyjnego u dzieci i młodzieży w zależności od stopnia kontroli AO. W grupie pacjentów z AO kontrolowaną obserwowano nawet tendencję do występowania większej całkowitej liczby incydentów GER, głównie incydentów niekwaśnych, a także większego całkowitego odsetka czasu z GER, niezależnie od pozycji ciała. W grupie pacjentów z astmą niekontrolowaną jedynie całkowita liczba GER kwaśnych i w pozycji leżącej, liczba incydentów proksymalnych kwaśnych oraz indeks refluksowy były nieco większe niż w pozostałych grupach pacjentów, ale bez istotności statystycznej. W piśmiennictwie autorzy nie znaleźli żadnej publikacji zawierającej podobną analizę z wykorzystaniem pH-impedancji, pojedyncze prace oceniały natomiast częstość występowania choroby refluksowej przełyku u pacjentów z różnym stopniem kontroli AO. Podobnie jak w badaniach własnych, w grupie 66 dzieci badanych przez Kwietnia i wsp. [31] nie stwierdzono zależności pomiędzy stopniem kontroli AO a częstością występowania GER. Gatto i wsp. [5] wykazali natomiast, że na objawy refluksowe skarżyło się 30% pacjentów z AO łagodną, 46% – umiarkowaną i aż 70% – ciężką. W badaniach Mollego i wsp. [32] i Vincenta i wsp. [8] wyniki badań czynnościowych płuc [natężona pojemność życiowa (forced vital capacity – FVC), natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa (forced expiratory volume in 1 second – FEV1), stosunek FEV1/FVC] nie korelowały z parametrami pH-metrii przełyku ani napięciem dolnego zwieracza przełyku. Podobne wyniki badań przedstawili również Compte i wsp. [7], którzy wykazali, że wynik badania pH-me­trycznego przedstawiony jako punktacja DeMeestera nie zależy od stopnia ciężkości AO. Natomiast w badaniach Cibella’ego i wsp. [33] w 7-osobowej grupie dorosłych pacjentów z nocną AO, u których jednocześ­nie wykonywano pH-metrię przełyku i monitorowano opór oddechowy, potwierdzono zależność pomiędzy długością nocnych epizodów GER (< 5 min vs > 5 min) a ciężkością i czasem trwania zwężenia dróg oddechowych.

Wyniki badań własnych są zaskakujące, o ile zakłada się, że mechanizm mikroaspiracji i/lub związany z odruchem nerwowym mają znaczenie w wyzwalaniu lub podtrzymywaniu objawów oddechowych u pacjentów z GER. W pierwszym przypadku należałoby oczekiwać, że u dzieci chorujących na źle kontrolowaną AO liczba incydentów proksymalnych (kwaśnych lub niekwaśnych) będzie znacząco większa niż u pacjentów z dobrą kontrolą AO, czego nie wykazano w badaniach własnych. W przypadku drugiego z mechanizmów patogenetycznych zła kontrola AO musiałaby się wiązać z większym niż u dzieci z AO dobrze kontrolowaną odsetkiem czasu z obecnością treści (kwaśnej lub niekwaśnej, w pozycji pionowej lub leżącej) zarzucanej z żołądka do przełyku, co pośrednio przekłada się na jej objętość, rozciągnięcie ścian przełyku, a tym samym ryzyko podrażnienia receptorów zlokalizowanych w błonie śluzowej przełyku i odruchowego skurczu oskrzeli. Takich zależności nie obserwowano również w badaniach własnych.

Częstsze współ­występowanie GER i AO nie jest dowodem na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między tymi dwoma jednostkami chorobowymi, co tłumaczyłoby, dlaczego nasilenie GER oraz leczenie antyrefluksowe często pozostaje bez wpływu na stopień ciężkości AO. Najlepszym dowodem na istnienie związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy GER a AO byłby silny związek czasowy pomiędzy dolegliwościami oddechowymi a incydentami zarzucania treści żołądkowej do przełyku. Metoda pH-impedancji wykorzystana w badaniach własnych daje możliwość rejestracji takiego związku pod warunkiem rzetelnego zapisywania objawów i występowania ich w liczbie minimum 5 w ciągu rejestracji. W badaniach własnych objawy ze strony układu oddechowego zakodowało łącznie 19 pacjen­tów (14 pacjentów – kaszel, 5 – duszność), zakła­dając, że możliwe jest ich wystąpienie w ciągu 24-go­dzinnego badania pH-impedancyjnego. Tylko w 6 przy­padkach zakodowany objaw oddechowy (3 pacjentów – kaszel, 3 – duszność) wystąpił w liczbie 5 lub więcej, umożliwiając analizę związku z epizodami refluksowymi. Związek taki wystąpił tylko 2-krotnie w przypadku napadów duszności, w obu przypadkach z incydentami GER kwaśnego. Zbyt mała liczba pacjentów z dodatnim indeksem refluksowym nie pozwala na wnioskowanie na temat związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy objawami oddechowymi a epizodami GER.

W badaniach Condino i wsp. [20] w grupie 24 dzieci z AO najczęściej rejestrowanym w trakcie pH-impedancji objawem klinicznym był kaszel (331/555 objawów), jednak tylko 96 z 1184 epizodów GER (8,1%) było związanych z kaszlem. Zdecydowanie lepszą korelację objawów z incydentami GER u dzieci z objawami oddechowymi pomimo leczenia przeciwwydzielniczego wykazali Rosen i Nurko [23]. Stwierdzili oni, że 37,6% epizodów kaszlu było związanych z incydentami GER, głównie niekwaśnymi i proksymalnymi, a włączenie analizy wyniku pH-impedancji do standardowej pH-me­trii poprawiało indeks refluksowy. Ponad 35% dzieci w trakcie badania nie zarejestrowało żadnych objawów. W badaniach Pattersona i wsp. [21] 26 spośród 37 pacjentów z AO lub przewlekłym kaszlem w trakcie 24-godzinnej pH-impedancji zarejestrowało epizody kaszlu, a tylko u 7 z nich miały one związek z incydentami GER. Pacjenci z dobrą korelacją kaszlu z epizodami refluksu mieli więcej incydentów cofania się treści żołądkowej, która częściej przekraczała górny zwieracz przełyku. Powodem małej rejestracji objawów oddechowych u dzieci i młodzieży w trakcie pH-impedancji w badaniach własnych w porównaniu z wyżej wymienionymi były prawdopodobnie inne kryteria kwalifikujące. W badaniach Condino i wsp. [20] uczestniczyły dzieci z AO trudną, z nawracającymi zaostrzeniami, do badań Rosena i wsp. [23] kwalifikowano dzieci z przetrwałymi objawami oddechowymi pomimo leczenia antyrefluksowego, natomiast w badaniach własnych brały udział dzieci z AO bez względu na nasilenie i rodzaj zgłaszanych dolegliwości, często bez typowych objawów refluksowych. Potwierdza to obserwację, że w przypadku braku zgagi czy regurgitacji AO rzadko wiąże się z chorobą refluksową przełyku [11].

Wnioski

1. Większość dzieci i młodzieży z AO ma GER, najczęściej kwaśny lub mieszany.

2. Nasilenie GER nie wpływa istotnie na stopień kon­troli AO.

3. U dzieci i młodzieży z AO incydenty proksymalne GER występują często, nie wpływają jednak na stopień kon­troli choroby podstawowej.

4. Analiza związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy AO i GER u dzieci i młodzieży jest trudna ze względu na słabą rejestrację objawów oddechowych podczas badania.

Piśmiennictwo

 1. Havemann BD, Henderson CA, El-Serag HB. The association between gastrooesophageal reflux disease and asthma: a systematic review. Gut 2007; 56: 1654-64.  

2. Leggett JJ, Johnson BR, Mills M, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in difficult asthma. Relationship to asthma outcome. Chest 2005; 127: 1227-31.  

3. Gislason T, Janson C, Vermeire P, et al. Respiratory symptoms and nocturnal gastroesophageal reflux. A population-based study of young adults in three European countries. Chest 2002; 121: 158-63.  

4. Sontag SJ, O’Connell S, Miller TQ, et al. Asthmatics have more nocturnal gasping and reflux symptoms than nonasthmatics, and they are related to bedtime eating. Am J Gastroenterol 2004; 99: 789-96.  

5. Gatto G, Peri V, Cuttitta G, et al. Gastroesophageal reflux symptoms are more frequent in patients with severe asthma. Gastroenterol Int 2000; 13: 139-42.  

6. Shimizu Y, Dobashi K, Kobayashi S, et al. High prevalence of gastroesophageal reflux disease with minimal mucosal change in asthmatic patients. Tohoku J Exp Med 2006; 209: 329-36.  

7. Compte L, Garrigues V, Perpina M, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux in astma. J Asthma 2000; 37: 175-82.  

8. Vincent D, Cohen-Jonathan AM, Leport J, et al. Gastroesophageal reflux prevalence and relationship with bronchial reactivity in asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2255-9.  

9. Ruigomez A, Garcia Rodrigues LA, Wallander MA, et al. Gastroesophageal reflux disease and asthma: a longitudinal study in UK general practice. Chest 2005; 128: 85-93.

10. Ruhl CE, Sonnenberg A, Everhart JE. Hospitalization with respiratory disease following hiatal hernia and reflux esophagitis in a prospective, population-based study. Ann Epidemiol 2001; 11: 477-83.

11. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, et al.; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-20.

12. Gaude GS. Pulmonary manifestations of gastroesophageal reflux disease. Ann Thorac Med 2009; 4: 115-23.

13. Ravelli AM, Panarotto MB, Verdoni L, et al. Pulmonary aspiration shown by scintigraphy in gastroesophageal reflux-related respiratory disease. Chest 2006; 130: 1520-6.

14. Farrell S, McMaster C, Gibson D, et al. Pepsin in bronchoalveolar lavage fluid: a specific and sensitive metod of diagnosing gastroesophageal reflux-related pulmonary aspiration. J Pediatr Surg 2006; 41: 289-93.

15. Mathew JL, Singh M, Mittal K. Gastro-esophageal reflux and bronchial asthma: current status and future directions. Postgrad Med J 2004; 80: 701-5.

16. Crowell MD, Zayat EN, Lacy BE, et al. The effects of an inhaled beta2-adrenergic agonist on lower esophageal function: a dose-response study. Chest 2001; 120: 1184-7.

17. Lazenby JP, Guzzo MR, Harding SM, et al. Oral corticosteroids increase esophageal acid contact times in patients with stable asthma. Chest 2002; 121: 625-34.

18. Gold BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the relationship. J Pediatr 2005; 146: S13-20.

19. Malhotra A, Freston JW, Aziz K. Use of pH-impedance testing to evaluate patients with suspected extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 271-8.

20. Condino AA, Sondheimer J, Pan Z, et al. Evaluation of gastroesopgageal reflux in pediatric patients with asthma using impedance-pH monitoring. J Pediatr 2006; 149: 216-9.

21. Patterson N, Mainie I, Rafferty G, et al. Nonacid reflux episodes reaching the pharynx are important factors associated with cough. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 414-9.

22. Oelschlager BK, Quiroga E, Isch JA, et al. Gastroesophageal and pharyngeal reflux detection using impedance and 24-hour monitoring in asymptomatic subjects: defining the normal environment. J Gastrointest Surg 2006; 10: 54-62.

23. Rosen R, Nurko S. The importance of multichannel intraluminal impedance in the evaluation of children with persistent respiratory symptoms. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2452-8.

24. Kiljander TO, Laitinen JO. The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics. Chest 2004; 126: 1490-4.

25. Galmiche JP, Zerbib F, Bruley des Varannes. Review article: respiratory manifestations of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 449-64.

26. Cinquetti M, Micelli S, Voltolina C, et al. The pattern of gastroesophageal reflux in asthmatic children. J Asthma 2002; 39: 134-42.

27. El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, et al. Extraesophageal associations of gastroesophageal reflux in children without neurologic defects. Gastroenterology 2001; 121: 1294-9.

28. Borrelli O, Battaglia M, Galos F, et al. Non-acid gastro-oesophageal reflux in children with suspected pulmonary aspiration. Dig Liv Dis 2010; 42: 115-21.

29. Shay S, Tutuian R, Sifrim D, et al. Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values from 60 healthy volunteers. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1037-43.

30. Szlachcic A. Wpływ choroby refluksowej przełyku na występowanie nawracających infekcji dróg oddechowych oraz astmy oskrzelowej u dzieci w wieku szkolnym. Pediatr Współcz 2010; 12: 19-25.

31. Kwiecień J, Machura E, Karczewska K. Częstość występowania i nasilenie refluksu żołądkowo-przełykowego u dzieci z astmą oskrzelową: analiza czynników ryzyka. Pediatr Pol 2005; 80: 360-6.

32. Molle LD, Goldani HA, Fagondes SC, et al. Nocturnal reflux in children and adolescents with persistent ashtma and gastroosophageal reflux. J Asthma 2009; 46: 347-50.

33. Cibella F, Cuttitta G. Nocturnal astma and gastroesophageal reflux. Am J Med 2001; 111: 31S-6S.