Wpływ wybranych hormonów na patogenezę łuszczycy

Wprowadzenie
Łuszczyca jest przewlekłym i nawrotowym schorzeniem skóry uwarunkowanym genetycznie, charakteryzującym się wzmożoną i nieprawidłową proliferacją naskórka oraz zaburzeniami immunologicznymi, z przewagą odpowiedzi typu Th1 z nadmierną produkcją cytokin prozapalnych (IL-2, TNF-α, IFN-g). Objawia się obecnością zazwyczaj symetrycznych, dobrze odgraniczonych, żywoczerwonych wykwitów grudkowych, pokrytych srebrzystymi łuskami, ustępującymi bez pozostawienia śladu. Zarówno obraz morfologiczny, jak i przebieg może wykazywać dużą różnorodność osobniczą, u 1/3 pacjentów następuje całkowita remisja, a u innych choroba może prowadzić nawet do inwalidztwa [1, 2]. Szacuje się, że łuszczyca występuje u 1,5-3% populacji na świecie, z podobną częstością zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Może pojawić się w każdym wieku, jednak średni wiek pierwszego wysiewu zmian wynosi 33 lata, a 75% zachorowań rozpoznaje się przed 40. rokiem życia. Wcześniejszy początek choroby częściej obserwuje się u kobiet niż u mężczyzn, natomiast częstość nawrotów nie jest zależna od płci [1, 3].
Patogeneza łuszczycy jest bardzo złożona i - mimo licznych badań - nadal nie do końca poznana. Wśród czynników wywołujących chorobę wymienia się podłoże genetyczne, zjawiska immunologiczne i autoimmunologiczne, nasilenie proliferacji naskórka, wzmożenie angiogenezy oraz czynniki neurogenne, psychosomatyczne i hormonalne.
Dalszą część niniejszej pracy poświęcono ocenie potencjalnej roli wybranych hormonów w patogenezie łuszczycy (tab. I).

Hormony płciowe
Wykazano, że hormony płciowe, estrogeny, progesteron i androgeny wywierają znaczny wpływ biologiczny i immunologiczny na patofizjologię skóry, a ciąża, połóg, cykl menstruacyjny, menopauza i przyjmowane leki hormonalne modulują naturalny przebieg łuszczycy [4]. Pierwszy wysiew zmian skórnych często zbiega się w czasie z wystąpieniem pierwszej miesiączki, jednak większość kobiet nie zauważa istotnych różnic w przebiegu choroby podczas menstruacji [5]. Według Mowada i wsp. u niektórych chorych dochodzi do znacznego zaostrzenia się zmian łuszczycowych tuż przed wystąpieniem krwawienia [6].
Autorzy wykazali również, że pogorszenie się stanu klinicznego skóry w okresie menopauzy podawało aż 48% ankietowanych kobiet, a poprawę jedynie 2%. U 27% badanych wysiew łuszczycy wystąpił po raz pierwszy właśnie w wieku okołomenopauzalnym [6]. Swanbeck i wsp. stwierdzili, że późny początek choroby dotyczy szczególnie kobiet, a menopauza może być czynnikiem wyzwalającym [7]. Mechanizm tego zjawiska nie jest do końca znany. Przypuszcza się, że zmniejszone stężenie estrogenów prowadzi do niedostatecznego hamowania Th1-zależnej odpowiedzi komórkowej, odgrywającej kluczową rolę w patogenezie łuszczycy [7]. Istnieją doniesienia o pacjentkach, u których w wyniku przyjmowania doustnych leków antykoncepcyjnych z dużymi dawkami estrogenów następowała poprawa stanu klinicznego zarówno w zakresie zmian skórnych, jak i złagodzenia objawów łuszczycowego zapalenia stawów [6, 9]. Z kolei większość pacjentek przyjmujących w okresie menopauzy hormonalną terapię zastępczą nie zauważała zmian w przebiegu łuszczycy [9].
Przyjmuje się, że ciąża w większości przypadków pozytywnie wpływa na przebieg psoriasis. Większość autorów podaje, że zmniejszenie nasilenia objawów następuje u 30-40% ciężarnych, a według niektórych może to dotyczyć aż 65%. Nasilenie zmian łuszczycowych stwierdza się w około 10-20% ciąż, natomiast brak wpływu ciąży na przebieg choroby u 20% kobiet [10, 11]. Większość badaczy jest zgodnych, że w okresie połogu dochodzi do zaostrzenia łuszczycy. Podawane wartości odsetkowe mieszczą się w przedziale od 41% według Mowada i wsp. [6] do nawet 87,7% według Boyd i wsp. [10]. Wśród kobiet, które odczuły poprawę zmian skórnych w ciąży (4-9%), większość spostrzegła ją w pierwszym trymestrze (60%), a pozostałe w drugim (40%). Przebieg łuszczycy w kolejnych ciążach był zwykle taki sam. Nie wykazano, aby karmienie piersią czy płeć dziecka miały istotny wpływ na przebieg tej choroby [6].
Do czynników wpływających na przebieg kliniczny łuszczycy w czasie ciąży i jednocześnie niezbędnych do utrzymania płodu przy życiu zalicza się zmiany immunologiczne z przewagą odpowiedzi typu humoralnego (Th2), wytwarzanie przeciwciał blokujących oraz fizjologiczne zwiększenie stężenia estrogenów i progesteronu [12]. Ogólnie uważa się, że matczyny układ immunologiczny ulega w czasie ciąży supresji, co zapobiega samoistnemu poronieniu [12]. Wykazano, że choroby Th1-zależne, np. łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów czy stwardnienie rozsiane, ulegają poprawie w trakcie ciąży w związku z przewagą odpowiedzi Th2-zależnej nad Th1-zależną, czego wyrazem jest wzrost syntezy interleukin Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) i hamowanie syntezy cytokin Th1 (IL-2, IL-12, TNF-α, IFN-a). Najprawdopodobniej więc zmiany stanu immunologicznego podczas ciąży powodują osłabienie Th1-zależnego procesu łuszczycowego [10, 11].
Wiadomo, że stężenia progesteronu i estriolu wyraźnie zwiększają się w trzecim trymestrze ciąży. Rogers i Eastell [13] oraz Murase i wsp. [14] wykazali, że stężenie progesteronu zwiększa się stukrotnie, a nawet dwustukrotnie, a stężenie estradiolu dwudziestoczterokrotnie. Estrogen powoduje zmniejszenie liczby neutrofili i komórek typu Th1, a także syntezy chemokin dla makrofagów (CXCL8, CXCL10, CCL5) przez keratynocyty. Hamuje ponadto wytwarzanie prozapalnej IL-12 i TNF-α, a także nasila produkcję przeciwzapalnej IL-10 przez komórki dendrytyczne [15, 16]. Progesteron pobudza natomiast komórki Th2 do syntezy IL-4 i IL-5 oraz białka przekaźnikowego, zwanego czynnikiem blokującym, indukowanym przez progesteron (ang. progesterone-induced blocking factor - PIBF), który ma pozytywny wpływ na zwiększenie produkcji cytokin typu Th2 przez limfocyty krwi obwodowej ciężarnych. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia aktywności komórek NK oraz nasilenia Th2-zależnej odpowiedzi immunologicznej [15, 16]. Uważa się, że brak PIBF oraz małe stężenie progesteronu jest jedną z przyczyn poronień nawykowych [16].
Wcześniej sugerowano, że największy wpływ immunomodulujący ze wszystkich hormonów płciowych ma progesteron [17]. Murase i wsp. nie wykazali jednak żadnych korelacji między stężeniem progesteronu a przebiegiem łuszczycy oraz stwierdzili, że największy wpływ na poprawę jej przebiegu w ciąży ma zwiększenie stężenia estrogenów, a w szczególności wskaźnika estrogenprogesteron [14].
Inna hipoteza dowodzi, że zmiany hormonalne w ciąży mogą mieć bezpośredni wpływ na keratynocyty. Przypisuje się im pewną rolę w metabolizowaniu hormonów steroidowych, zwłaszcza estrogenów i progesteronu [10]. Niektórzy doszukują się roli laktogenu łożyskowego (ang. human placental lactogen - hPL) i ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (ang. human chorionic gonadotropin - hCG) w immunosupresyjnym wpływie płodu na matczyny układ odpornościowy [10]. Inne hormony działające immunosupresyjnie (kortyzol, epinefryna) występują ponadto w większych stężeniach w moczu ciężarnych chorujących na łuszczycę w porównaniu z ich stężeniami w okresie poporodowym [11, 12].
Przytoczone wyniki badań wskazują, że ciąża generalnie pozytywnie wpływa na przebieg łuszczycy. Schorzenie to może jednak być czynnikiem prowokującym nawracające poronienia, przewlekłe nadciś-nienie tętnicze oraz zwiększać ryzyko wystąpienia cięć cesarskich [18]. Wykazano ponadto, że ciąża może prowadzić do zaostrzenia łuszczycy krostkowej, a dokładniej jej odmiany - liszajca opryszczkowatego [19].
Większość prowadzonych dotąd badań na temat powiązań hormonów płciowych z łuszczycą dotyczy głównie kobiet, natomiast niewiele doniesień dotyczy mężczyzn. Schwarz i wsp. wykazali, że stężenie testosteronu było mniejsze w badanej grupie mężczyzn z łuszczycą niż w grupie osób zdrowych, jednak różnice nie osiągnęły wartości istotnej statystycznie [20]. Stwierdzili oni ponadto, że stężenie dehydroepiandrosteronu (ang. dehydroepiandrosterone - DHEA) było wyraźnie zmniejszone u pacjentów z łuszczycą [20]. Dehydroepiandrosteron, steroidowy prekursor androgenów i estrogenów, ma zdolność specyficznego hamowania aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PDH) - kluczowego enzymu cyklu pentozowego w komórkach, którego aktywność jest zwiększona w zaburzonym cyklu komórkowym w zmianach łuszczycowych. Prawdopodobne jest więc, że małe stężenie tego związku odgrywa rolę w patogenezie łuszczycy.

Hormony tarczycy
Istnieje niewiele doniesień na temat powiązań między autoimmunologicznymi schorzeniami tarczycy a łuszczycą. Odnotowano poprawę zmian łuszczycowych u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Podejrzewa się, że hormony - trijodotyronina (ang. triiodothyronine - T3) i tetrajodotyronina (ang. tetraiodothyronine - T4) powodują zwiększenie stężenia naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor - EGF), w rezultacie doprowadzając do hiperproliferacji naskórka [21]. W dwóch różnych badaniach Safer i wsp. wykazali, że T3 stymuluje proliferację keratynocytów [22, 23]. Stwierdzono również w skórze obecność receptorów T3 mogących odgrywać rolę w syntezie keratyny [24]. Propylotiouracyl, lek stosowany w nadczynności tarczycy, zastosowano z powodzeniem w leczeniu łuszczycy [25, 26]. Mechanizm jego działania w tej chorobie nie jest znany, ale sugerowano, że powoduje on zwiększenie liczby komórek T-cytotoksycznych, zmniejszenie aktywacji limfocytów w zmianach łuszczycowych oraz reguluje syntezę keratyny poprzez wiązanie z jądrowymi receptorami T3 [26]. Inne leki, takie jak metamizol i tiamazol, również przynoszą poprawę stanu klinicznego w łuszczycy [27]. Oznacza to, że hormony tarczycy mogą mieć nieznany dotąd wpływ na przebieg tego schorzenia. Arican i wsp. w pracy z 2004 roku nie wykazali istotnych statystycznie różnic w stężeniach całkowitego T3 (ang. total triiodothyronine - TT3), wolnego T4 (ang. free tetraiodothyronine - fT4) i hormonu tyreo-tropowego (ang. thyroid-stimulating hormone - TSH) między grupą liczącą 103 pacjentów z łuszczycą a grupą obejmującą 96 osób zdrowych [24]. Odnotowano znaczące różnice jedynie w stężeniach całkowitego T4 (ang. total T4 - TT4) i wolnego T3 (ang. free T3 - fT3) w obu grupach. U 23 chorych stwierdzono zwiększone stężenie przynajmniej jednego hormonu tarczycy we krwi w porównaniu z 9 osobami w grupie zdrowej. Średni wskaźnik ciężkości i rozległości łuszczycy PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) u wspomnianych 23 chorych był większy niż u pacjentów z łuszczycą, którzy mieli prawidłowe stężenia hormonów tarczycy [24].
W najnowszej pracy z 2009 roku Gul i wsp. [28] wykazali, że stężenia fT4 są znacząco większe u pacjentów z łuszczycą. Stężenia przeciwciał przeciwko tyroidoperoksydazie (ang. antithyroideperoxidase antibody - AbTPO) i przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (ang. antithyroglobulin antibody - AbTG) nie różniły się jednak istotnie między grupą chorych a grupą kontrolną. Pacjenci, u których stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym zapalenie tarczycy z obecnością guzków, mieli statystycznie dłuższe okresy zaostrzeń łuszczycy [28]. Poznanie roli hormonów tarczycy w etiopatogenezie łuszczycy wymaga przeprowadzenia wielu eksperymentalnych badań dotyczących ich wpływu na keratynocyty oraz antyproliferacyjnego efektu leków przeciwtarczycowych. Tymczasem pomocna może być ocena funkcji tarczycy u pacjentów z nieleczoną i często nawracającą łuszczycą [28].

Hormony osi podwzgórze-przysadka-nadnercza
Powszechnie wiadomo, że stres jest jednym z czynników zaostrzających przebieg łuszczycy. Ekstremalny stres wpływa na procesy immunologiczne poprzez hormony stresu - głównie kortyzol i epinefrynę, których synteza jest kontrolowana przez oś przysadka-podwzgórze-nadnercza. Kortyzol wykazuje m.in. właściwości immunosupresyjne oraz odpowiada za tzw. pasywną reakcję stresową. Zwiększone stężenia kortyzolu wykazano podczas ciąży i leczenia preparatami estrogenów, w guzach nadnerczy i przysadki oraz w czasie ciężkiego stresu. Epinefryna tymczasem bierze udział w aktywnej reakcji stresowej, która stymuluje układ immunologiczny m.in. poprzez aktywację komórek NK (ang. natural killers) [29]. Weigl wyróżnia w przebiegu łuszczycy trzy fazy: regulacji immunologicznej (kliniczny i immunologiczny brak aktywności choroby, jednak wskaźniki odpowiedzi przeciwbakteryjnej są dodatnie), fazy zaostrzenia (inaczej immunologicznego deficytu) oraz fazy klinicznej remisji (immunologicznej aktywności) [29]. W cytowanym badaniu, w fazie zaostrzenia doszło do znaczącego zwiększenia stężeń kortyzolu i wskaźników antybakteryjnych (odczyn antystreptolizynowy - ASO, i antydezoksyrybonukleaza B paciorkowcowa - ADNaza B) oraz redukcji stężenia epinefryny (adrenaliny). Tymczasem w fazie spontanicznej remisji, w odróżnieniu od fazy zaostrzenia, obserwowano wyraźne zwiększenie stężeń epinefryny w surowicy oraz znaczące zmniejszenie stężenia kortyzolu i wskaźników przeciwbakteryjnych. Można przypuszczać, że wysiew nowych zmian łuszczycowych wiąże się z niedoborami immunologicznymi, kiedy to antygeny, np. paciorkowcowe, są uwalniane do układu krążenia z aktywnych ognisk zakażenia. W odpowiedzi tworzą się krążące kompleksy immunologiczne, które mogą uczestniczyć w pobudzaniu hiperproliferacji keratynocytów poprzez uwalnianie cytokin stymulujących proliferację komórek naskórka, EGF i transformującego czynnika wzrostu (ang. transforming growth factor - TGF). W fazie remisji dochodzi do zwiększenia poziomu przeciwciał, które neutralizują powstałe wcześniej kompleksy, oraz przeciwciał blokujących antygeny w ogniskach zapalnych, co w rezultacie prowadzi do zmniejszenia hiperproliferacji keratynocytów i klinicznej remisji łuszczycy [29]. Wyniki powyższej pracy wskazują, że kortyzol i epinefryna są produkowane w nadmiarze przez oś przysadka-nadnercza. Nasilenie produkcji kortyzolu mogłoby więc wiązać się z wywoływaniem faz immunosupresyjnych w łuszczycy (tj. aktywnych zaostrzeń), podczas gdy zwiększenie stężenia epinefryny odpowiadałoby za przejście do fazy aktywności immunologicznej (tj. fazy remisji) [29].
Reakcja na stres angażuje zarówno ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy. Ich głównymi efektorami są hormon uwalniający kortykotropinę
(ang. corticotropin-releasing hormone - CRH), hormon adrenokortykotropowy (ang. adrenocorticotropin-releasing hormone - ACTH), białka proopiomelanokortyny (ang. proopiomelanocorticotropin peptides - białka POMC), glikokortykosteroidy (kortyzol) i katecholaminy (noradrenalina, adrenalina) [30]. Hormon uwalniający kortykotropinę jest białkiem syntetyzowanym nie tylko w podwzgórzu po pobudzeniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (ang. hypothalamic-pituary-adrenal axis - HPA), ale również w tkankach obwodowych, m.in. w nadnerczach, łożysku, trzustce i skórze. Podejrzewa się, że skórny hormon kortykotropowy reguluje różne funkcje skóry. W odpowiedzi na stres dochodzi do aktywacji ekwiwalentu HPA w skórze [31]. Kim i wsp. [31] oceniali poziom ekspresji CRH, ACTH i hormonu melanotropowego a (ang. a-melanocyte-stimulating hormone - a-MSH) w bioptatach skórnych ze zmian łuszczycowych w porównaniu z grupą kontrolną w celu określenia ich roli w patogenezie łuszczycy jako dobrze znanej zapalnej chorobie skóry związanej ze stresem. W grupie chorych na łuszczycę wykazano istotnie zwiększone, w porównaniu ze skórą prawidłową, stężenie CRH w skórze, mieszkach włosowych i gruczołach potowych [31]. Ekspresja ACTH i a-MSH była wyraźnie stymulowana u części pacjentów w grupie osób z psoriasis w porównaniu z grupą kontrolną, jednak ostatecznie nie wykazano różnicy istotnej statystycznie. Zwiększenie immunoreaktywności CRH było podobne u chorych ze wszystkimi postaciami łuszczycy, niezależnie od przebiegu czy wcześniejszego leczenia, co wskazywałoby na rolę CRH w patogenezie tej dermatozy. Mechanizm działania CRH jest nadal nieznany, jednak podejrzewa się jego efekt aktywujący mastocyty i prozapalny w keratynocytach [32]. Ostatnio wykazano, że CRH w sytuacji stresowej stymuluje w ludzkich keratynocytach HaCaT (ang. human keatinocyte cell line) produkcję IL-6 i IL-11 [33]. Zmiany łuszczycowe zawierają większą liczbę mastocytów, które z kolei mają zwiększoną aktywność receptorów hormonu kortykotropowego (ang. CRH-receptor - CRH-R) oraz samego CRH. Mastocyty wydzielają wiele cytokin prozapalnych, m.in. IL-6, IL-8 i czynnika martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor-a -TNF-α) w odpowiedzi na bodźce stresowe. Są one rozpoznawane jako potencjalne stymulatory produkcji CRH i POMC w skórze [34]. Ponadto, CRH moduluje ekspresję komórkowych cząsteczek adhezyjnych, takich jak międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1, która pobudza proliferację limfocytów, wzmaga wazodylatację i reaktywność naczyniową poprzez stymulację czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF) [31].
Podsumowując, z uwagi na istotnie podwyższoną ekspresję CRH w skórze i jej przydatkach w zmianach łuszczycowych Kim i wsp. [31] uważają ten hormon za ważny czynnik w patogenezie łuszczycy, jednak sugerują, że jego mechanizm działania wymaga dalszych badań.

Prolaktyna
W ostatnich latach wykazano, że prolaktyna (ang. prolactin - PRL), oprócz dobrze znanego wpływu na laktację i układ rozrodczy, oddziałuje również na reakcje immunologiczne zarówno humoralne, jak i komórkowe, w związku z czym może odgrywać istotną rolę w ekspresji chorób autoimmunologicznych. Od dawna wiadomo, że PRL jest niezbędna do funkcjonowania immunokompetentnych limfocytów T i B. Gorpelioglu i wsp. uważają, że duże stężenie PRL może wspomagać hamowanie limfocytów zabójców (NK) in vivo [35]. Girolomoni i Philips [36] wykazali, że PRL w stężeniach fizjologicznych pobudza wzrost in vivo (wywołuje efekt podobny do hormonu wzrostu), a in vitro wzmaga proliferację wielu komórek, m.in. limfocytów i keratynocytów. Działanie to ma miejsce nawet w przypadku nieobecności naskórkowego czynnika wzrostu i hydrokortyzonu, jednak wymaga obecności insuliny [36]. Sugeruje się, że zdolność PRL do pobudzania proliferacji keratynocytów już w fizjologicznych stężeniach może być istotna w stanach hiperproliferacji naskórka, m.in. w łuszczycy [36]. Prolaktyna wywiera działanie na układ immunologiczny poprzez specyficzne receptory prolaktynowe umiejscowione na błonach komórkowych różnych komórek, włączając limfocyty. Idąc dalej, efekt hiperproliferacyjny w keratynocytach mógłby odbywać się poprzez stymulację limfocytów T CD4+ w zmianach łuszczycowych zaburzającą produkcję cytokin - pobudzone keratynocyty kontynuowałyby syntezę własnych cytokin i w ten sposób dochodziłoby do pobudzenia całej kaskady procesu zapalnego [35]. W tym miejscu należy wspomnieć o cyklosporynie A, stosowanej m.in. w leczeniu łuszczycy, której immunosupresyjne działanie wiąże się z hamowaniem przyłączania PRL do receptorów prolaktynowych na limfocytach T i B [36]. Cyklosporyna A ponadto wyraźnie zmniejsza stymulowaną przez PRL aktywność dekarboksylazy ornityny w limfocytach [36]. Giausddin i wsp. wykazali, że stężenie PRL w surowicy osób z łuszczycą było istotnie większe w porównaniu z chorymi na atopowe zapalenie skóry czy z grupą kontrolną [37]. Spośród grupy badanej troje pacjentów z łuszczycą miało stężenia PRL znacząco przekraczające normę, jednak poniżej 100 ng/ml, czyli minimalnego poziomu wymaganego do rozpoznania mikrogruczolaka przysadki wydzielającego PRL (prolactinoma), co wyklucza możliwość rozpoznania guza przysadki u tych chorych. Regana i Millet [38] opisali trzy kobiety, u których pogorszenie stanu klinicznego łuszczycy korelowało z rozwojem hiperprolaktynemii na podłożu prolactinoma. U pacjentek tych, po zastosowaniu terapii bromokryptyną (agonista dopaminy, hamujący wydzielanie PRL), odnotowano normalizację stężeń PRL oraz wyraźną poprawę zmian łuszczycowych [38]. Podobne efekty bromokryptyny wykazali Buskila i wsp. [39] u chorej na łuszczycę i łuszczycowe zapalenie stawów, u której lek ten był podany z powodu niepłodności wtórnej związanej z hiperprolaktynemią [39]. Hedman i wsp. nie stwierdzili jednak istotnych różnic w stężeniach PRL we krwi i płynie stawowym między grupą chorych na łuszczycowe zapalenie stawów a grupą kontrolną [40]. Należy również przytoczyć wyniki badań Priestleya i wsp. z 1984 roku, które nie wykazały istotnych statystycznie różnic w stężeniach PRL i hormonu wzrostu między chorymi na łuszczycę a osobami zdrowymi [41]. Podobnie Gorpelioglu i wsp. w 2008 roku nie stwierdzili żadnych korelacji między stężeniem PRL a obrazem klinicznym i przebiegiem łuszczycy [35]. Należy podkreślić, że gen kodujący PRL znajduje się w tym samym chromosomie 6, co geny układu HLA (ang. human leucocyte antigen complex), a obecnie wiadomo, że HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B17 i HLA-DR7 są zaangażowane w etiopatogenezę łuszczycy. Nadal nie jest wyjaśnione, czy to przypadkowa koincydencja, czy też wynika z tego zależność genetyczna [36, 37].

Hormon wzrostu
Zagadnienie wyjaśnienia potencjalnej roli hormonu wzrostu (ang. growth hormone - GH) w patogenezie łuszczycy po raz pierwszy podjęli Weber i wsp. w 1981 roku [42]. Autorzy zauważyli, że średnie stężenie GH we krwi pacjentów z łuszczycą trzykrotnie przekraczało wartości stężeń w grupie kontrolnej i korelowało z nasileniem zmian łuszczycowych [42]. W pośmiertnej ocenie przysadek mózgowych chorych na łuszczycę wykazali ponadto nietypowy obraz hiperplazji eozynofili jako konsekwencję nadmiernej syntezy GH [7, 43]. Wielu badaczy skutecznie stosowało somatostatynę (inhibitor hormonu wzrostu) w leczeniu łuszczycy, uzyskując poprawę u 30-80% pacjentów [7]. W 1990 roku Maghine i wsp. wykazali, że u dziewczynki z niedoborem wzrostu i łuszczycą, po suplementacji GH, dochodziło do znacznych zaostrzeń zmian skórnych [44]. Sugerowano więc, że nadmiar GH powoduje nasilenie łuszczycy. Podobny efekt wykazano u pacjenta chorującego na akromegalię i ciężką, oporną na leczenie, postać łuszczycy. Po usunięciu gruczolaka przysadki produkującego GH doszło do całkowitej remisji zmian skórnych [45]. Priestley i wsp. nie odnotowali istotnych statystycznie różnic w stężeniach GH u pacjentów z łuszczycą, atopowym zapaleniem skóry i w grupie kontrolnej [41].
Hormon wzrostu działa w dużej mierze za pośrednictwem GH-zależnych peptydów, zwanych insulinopodobnymi czynnikami wzrostu 1 i 2 (ang. insulin-like growth factor-1,-2 - IGF-1,-2). Ekspresję receptorów dla GH (ang. GH-receptor - GHR) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1-receptor - IGF-1R) wykazano na keratynocytach i fibroblastach, jednak nie stwierdzono dotąd obecności GH w zmianach łuszczycowych [7]. W hiperplastycznym naskórku łuszczycowym liczba receptorów IGF-1 jest zwiększona, a ich zagęszczenie dwukrotnie większe niż u osób zdrowych [46]. Damasiewicz-Bodzek i wsp. [47] wykazali, że u pacjentów z jawną klinicznie fazą łuszczycy stężenia IGF-1 i białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (ang. insulin-like growth factor-binding protein-3 - IGFBP-3) w surowicy były istotnie mniejsze w porównaniu z grupą kontrolną, mimo że stężenie GH było zwiększone. Stężenie IGF-1 ponadto ujemnie korelowało ze wskaźnikiem PASI [47]. Mogłoby to wskazywać na rolę IGF-1 w hiperproliferacji keratynocytów, poprzez znajdujące się na nich receptory dla IGF-1. Trudno jednak jest określić, czy powyższe zaburzenia osi somatotropinowej mają charakter pierwotny (etiologiczny) czy jedynie wtórny, związany z przebiegiem choroby. Dane uzyskane przez Björntorp i wsp. [48] wskazują, że zaburzenia osi GH/IGF-1 nie odgrywają istotnej roli w patogenezie łuszczycy. Autorzy wykonali badania surowicy, moczu, bioptatów skóry pobranych od pacjentów z łuszczycą oraz osób zdrowych, wykazując, że stężenie w surowicy IGF-1, IGFBP-3, GHBP (ang. growth hormone-binding protein), dobowe wydzielanie z moczem GH oraz ekspresja genu kodującego receptor naskórkowego GH były podobne w grupie badanej i kontrolnej. Nie znaleziono również żadnych dowodów lokalnej ekspresji GH czy PRL w bioptatach skóry zmienionej łuszczycowo [48].
Jak wynika z zebranych w niniejszej pracy danych, interakcje między skórą a układem neuroendokrynnym są zagadnieniem nadzwyczaj interesującym. Mimo wielu badań i publikacji udział hormonów w patogenezie łuszczycy jest nadal tematem niedostatecznie zgłębionym i wymagającym weryfikowania często sprzecznych hipotez.

Piśmiennictwo
1. Łuczkowska M., Żaba R.: Łuszczyca. Przew Lek 2005, 7, 38-48.
2. Jabłońska S., Majewski S.: Łuszczyca i dermatozy łuszczycopodobne. [w:] Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. S. Jabłońska, S. Majewski (red.). Wyd. II. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008, 205-224.
3. Traub M., Marshal K.: Psoriasis-pathophysiology, conventional, and alternative approaches to treatment. Altern Med Rev 2007, 4, 319-330.
4. Kanda N., Watanabe S.: Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and immunology. J Dermatol Sci 2005, 38, 1-7.
5. Farber E., Nall M.: The natural history of psoriasis in 5600 patients. Dermatologica 1974, 148, 1-18.
6. Mowad C.M., Margolis D.J., Halpern A.C., Suri B., Synnestvedt M., Guzzo C.A.: Hormonal influences on women with psoriasis. Cutis 1998, 61, 257-260.
7. Damasiewicz-Bodzek A., Kos-Kudła B.: Rola hormonów w etiopatogenezie łuszczycy. Pol Merkuriusz Lek 2007, 22, 127-175.
8. Kanda N., Watanabe S.: 17-beta-estradiol inhibits the production of interferon-induced protein of 10kDa by human keratinocytes. J Invest Dermatol 2003, 120, 411-419.
9. McHugh N.J., Laurent M.R.: The effect of pregnancy on the onset of psoriatic arthritis. Br J Rheumatol 1989, 28, 50-52.
10. Boyd A., Morris L.F., Phillips C.M., Menter M.A.: Psoriasis and pregnancy: hormone and immune system interaction. Int J Dermatol 1996, 35, 169-172.
11. Raychaudhuri S.P., Navare T., Gross J., Raychaudhuri S.K.: Clinical course of psoriasis during pregnancy. Int J Dermatol 2003, 42, 518-520.
12. Dąbrowska-Członka M., Chodorowska G.: Przebieg łuszczycy w ciąży. Nowa Med 2006, 1, 20-23.
13. Rogers A., Eastell R.: The effect of 17-beta-estradiol on production of cytokines in cultures of peripheral blood. Bone 2001, 29, 30-34.
14. Murase J.E., Chan K.K., Garite T.J., Cooper D.M., Winestein G.D.: Hormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol 2005, 141, 601-606.
15. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G., Polgar B., Palkovics T., Szereday L.: Progesterone as an immunomodulatory molecule. Int Immunopharmacol 2001, 1, 1037-1048.
16. Malinowski A., Wilczyński J.: Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży. Ginekol Prakt 2003, 2, 47-56.
17. Tauscher A.E., Fleischer A.B. Jr, Phelps K.C., Feldman S.R.: Psoriasis and pregnancy. J Cutan Med Surg 2002, 6, 561-570.
18. Ben-David G., Sheiner E., Hallak M., Levy A.: Pregnancy outcome in women with psoriasis. J Reprod Med 2008, 53, 183-187.
19. Wolska H.: Łuszczyca i choroby z jej kręgu. [w:] Dermatologia w praktyce. Wyd. II. M. Błaszczyk-Kostanecka.,
H. Wolska (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009, 126-137.
20. Schwarz W., Schell H., Hornstein O.P.: Testosterone serum levels in male psoriatics. Arch Dermatol Res 1981, 270, 370-379.
21. Humphreys M.S., Waddell J.L.: Lithium, psoriasis, abnormal glucose tolerance and thyroiddysfunction. Br J Psychiatry 1988, 152, 437-438.
22. Safer J.D., Fraser L.M., Ray S., Holick M.F.: Topical triiodothyronine stimulates epidermal proliferation, dermal thickening, and hair growth in mice and rats. Thyroid 2001, 11, 717-724.
23. Safer J.D., Crawford T.M., Fraser L.M., Hoa M., Ray S., Chen T.C. i inni: Thyroid hormone action on skin: diverging effects of topical versus intraperitoneal administration. Thyroid 2003, 13, 159-165.
24. Arican O., Bilgic K., Koc K.: The effect of thyroid hormones in psoriasis vulgaris. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2004, 6, 353-356.
25. Elias A.R., Barr R.J.: Low dose oral propylthiouracil in the treatment of plaque psoriasis. Int J Dermatol 1995, 34, 519-520.
26. Chowdhury M.M., Marks R.: Oral propylthiouracil for the treatment of resistant plaque psoriasis. J Dermatolog Treat 2001, 12, 81-85.
27. Abe M., Ohnishi K., Hasegawa M., Aoyama K., Tamura A., Kan C. i inni: The antipsoriatic effect of thiamazole is not accompanied either by significant changes in blood lymphocyte subsets nor by serum concentration of TNF-αlpha. Eur J Dermatol 2002, 12, 335-339.
28. Gul U., Gonul M., Kaya I., Aslan E.: Autoimmune thyroid disorders in patients with psoriasis. Eur J Dermatol 2009, 19, 221-223.
29. Weigl B.A.: The significance of stress hormones (glucocorticoids, catecholamines) for eruptions and spontaneous remission phases in psoriasis. Int J Dermatol 2000, 39, 678-688.
30. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G.: Endocrinology of the stress response. Annu Rev Physiol 2005, 67, 259-284.
31. Kim J., Cho D.H., Kim H.S., Kim H.J., Lee J.Y., Cho B.K. i inni: Expression of the corticotropin-releasing hormone-proopiomelanocortin axis in the various clinical types of psoriasis. Exp Dermatol 2007, 16, 104-109.
32. Cao J., Papadopoulou N., Kempuraj D., Boucher W.S., Sugimoto K., Cetrulo C.L. i inni: Human mast cells express corticotropin-releasing hormone (CRH) receptors and CRH leads to selective secretion of vascular endothelial growth factor. J Immunol 2005, 174, 7665-7675.
33. Zbytek B., Mysliwski A., Slominski A., Wortsman J., Wei E.T., Mysliwska J.: Corticortopin-releasing hormone affects cytokine production in human HaCaT keratinocytes. Life Sci 2002, 70, 1013-1021.
34. Slomiński A., Mihm M.C.: Potential mechanism of skin response to stress. Int J Dermatol 1996, 35, 849-851.
35. Gorpelioglu C., Gungor E., Alli N.: Is prolactin involved in ethiopathogenesis of psoriasis? JEADV 2008, 22, 1135-1136.
36. Girolomoni G., Philips J.: Prolactin stimulates proliferation of cultured human keratinocytes. J Invest Dermatol 1998, 197, 119-122.
37. Giausddin A.S., El-Sherif A.I., El-Ojali S.I.: Prolactin: does it have a role in the pathogenesis of psoriasis? Dermatologica 1998, 197, 119-122.
38. Regana M., Millet P.: Psoriasis in association with prolactinoma: three cases. Br J Dermatol 2000, 143, 864-867.
39. Buskila D., Sukenik S., Holcberg G., Horowitz J.: Improvement of psoriatic arthritis in a patient treated with bromocriptin for hyperprolactinaemia. J Rheumatol 1991, 18, 611-612.
40. Hedman M., Nilsson E., de la Torre B.: Low blood and synovial fluid levels of sulpho-conjugated steroids in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1992, 10, 25-30.
41. Priestley G.C., Gawkrodger D.J., Seth J., Going S.M., Hunter J.A.: Growth hormone levels in psoriasis. Arch Dermatol Res 1984, 276, 147-150.
42. Weber G., Neidhardt M., Schmidt A., Geiger A.: Correlation of growth hormone and aetiology of psoriasis. Arch Dermatol Res 1981, 270, 129-140.
43. Weber G., Heitz P.U.: Cytoendocrinological findings in the pituary glands of patients with psoriasis. Acta Enocrinol (Copenh) 1988, 119, 501-505.
44. Maghine M., Borroni G., Larizza D., Lorini R., Girani M.A., Rabbiosi G. i inni: Relapsing eruptive psoriasis and immunological changes triggered by growth hormone therapy in a growth hormone-deficient girl. Dermatologica 1990, 181, 139-141.
45. Todd D.J., Eedy D.J., McMillan J.C.: Acromegaly and psoriasis. Clin Exp Dermatol 1991, 16, 222-223.
46. Ristow H.J.: Increased synergistic effect of EGF and IGF-1 on DNA synthesis of cultured psoriatic kerationocytes. Dermatologica 1997, 195, 213-219.
47. Damasiewicz-Bodzek A., Kos-Kudła B., Suwała-Jurczyk B.: Somatothropin axis hormones in patients affected with psoriasis. Neuro Endocrinol Lett 2005, 26, 724-728.
48. Björntorp E., Wickelgren R., Bjarnason R., Swanbeck G., Carlsson L.M., Lindahl A.: No evidence involvement of the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis in psoriasis. J Invest Dermatol 1997, 109, 661-665.