Wrzodziejące zapalenie jelita grubego – jak rozpoznawać i leczyć według aktualnych wytycznych?

Wstęp

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) to jedna z nieswoistych chorób zapalnych jelit o nie w pełni poznanej etiologii i przewlekłym przebiegu, z okresami zaostrzeń i remisji. Zapadalność na WZJG na świecie wykazuje tendencję wzrostową, zwłaszcza w krajach zurbanizowanych. Objawy choroby mogą się pojawić w każdym wieku, ale obserwuje się dwa szczyty zachorowań: pomiędzy 15. a 30. i pomiędzy 55. a 65. rokiem życia [1–4]. W Polsce w 2020 r. na WZJG chorowało ok. 74 000 osób, a współczynnik zapadalności wynosił 187,85 na 100 000 mieszkańców [5].
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego ze względu na przewlekły i postępujący przebieg prowadzi do niesprawności fizycznej i obniżenia jakości życia chorego. Ze względu na koszty zdrowotne i ekonomiczne stanowi istotny problem dla systemów opieki zdrowotnej. Chory z WZJG wymaga multidyscyplinarnego podejścia – współpracy gastroenterologa, lekarza rodzinnego, lekarzy innych specjalności, psychologa czy dietetyka. W ostatnich 25 latach obserwuje się dynamiczny rozwój badań nad etiologią WZJG i nowymi możliwościami terapii – pojawiły się leki ukierunkowane molekularnie (biologiczne i małocząsteczkowe), skuteczne w umiarkowanym i ciężkim przebiegu choroby, co pozytywnie wpłynęło na losy wielu chorych. W związku z ogromną liczbą publikacji nowych wyników badań i potrzebą implementacji nowoczesnych strategii leczniczych do codziennej praktyki lekarskiej wiele krajowych i międzynarodowych towarzystw naukowych zajmujących się chorobami zapalnymi jelit w ciągu kilku ostatnich lat opracowało i wydało wytyczne postępowania, w tym: Polskie Towarzystwo Gastroenterologii w 2023 r., The European Crohn’s and Colitis Organization w 2022 r., The American Society of Colon and Rectal Surgeons w 2021 r., The American Gastroenterological Association w 2020 i 2019 r., The British Society of Gastroenterology i American College of Gastroenterology w 2019 r. [1, 4, 6–10].
Niniejszy artykuł stanowi odpowiedź na pytanie, jak rozpoznawać i leczyć WZJG według wymienionych powyżej aktualnych wytycznych.

Rozpoznanie, określenie aktywności i zasięgu choroby

Rozpoznanie WZJG opiera się na ocenie klinicznej i badaniu endoskopowym jelita grubego z pobraniem wycinków do analizy histopatologicznej. Typowym objawem jest biegunka z domieszką świeżej krwi, a mniej typowymi: ból brzucha, spadek masy ciała, podwyższona temperatura ciała oraz objawy pozajelitowe – głównie artropatia obwodowa lub osiowa, zapalenie błony naczyniowej oka, rumień guzowaty, piodermia zgorzelinowa lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. U 26% chorych objawy pozajelitowe wyprzedzają rozpoznanie WZJG (mediana czasu do rozpoznania WZJG to 5 miesięcy) [6, 11]. Zmiany zapalne jelita grubego w WZJG szerzą się w sposób ciągły od odbytnicy i mogą obejmować całe jelito grube oraz końcowy odcinek jelita krętego, co dotyczy ok. 20% chorych [10]. Przy rozpoznaniu WZJG kluczowe znaczenie ma ocena błony śluzowej jelita w badaniu endoskopowym – w kolonoskopii z ileoskopią lub ewentualnie w sigmoidoskopii (u chorych w ciężkim stanie klinicznym). Od określenia zasięgu i nasilenia zmian błony śluzowej oraz aktywności klinicznej choroby zależy wybór optymalnego leczenia. Zasięg zmian zapalnych opisuje się według klasyfikacji montrealskiej (tab. 1), a do oceny aktywności klinicznej i endoskopowej WZJG (remisja choroby, zaostrzenie łagodne/umiarkowane/ciężkie) jedną z najpowszechniej stosowanych jest skala Mayo (tab. 2) [6, 12, 13].
Badania laboratoryjne i obrazowe pozwalają na przeprowadzenie diagnostyki różnicowej. Przy podejrzeniu WZJG ważne jest wykluczenie infekcyjnego tła biegunki, zwłaszcza wykonanie badań kału w kierunku infekcji Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella czy Entamoeba histolytica. Znaczenie mają także badania laboratoryjne krwi – ocena morfologii krwi, gospodarki żelazem, białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP). Do typowych odchyleń należą niedokrwistość mikrocytarna oraz wskaźniki stanu zapalnego: trombocytoza, leukocytoza, podwyższone stężenie CRP.
Dla monitorowania przebiegu choroby przydatne jest oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale, bowiem jego wartość koreluje z nasileniem zmian zapalnych błony śluzowej jelita. Należy jednak zauważyć, że prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych nie wykluczają rozpoznania WZJG. Podstawowym badaniem obrazowym jest ultrasonografia jamy brzusznej, pomocna zarówno w diagnostyce różnicowej objawów, jak i nieinwazyjnej ocenie zasięgu zmian chorobowych i ich nasilenia. W niektórych przypadkach konieczne jest poszerzenie diagnostyki o wykonanie tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego.
Nie ma pojedynczego objawu lub badania diagnostycznego pozwalającego na pewne rozpoznanie WZJG. Diagnozę stawia się na podstawie objawów klinicznych, badania podmiotowego i przedmiotowego, badań dodatkowych (krwi, kału, obrazowych) i badania endoskopowego jelita grubego z pobraniem wycinków do badania histopatolo­gicznego [6, 7, 10, 14].

Leczenie farmakologiczne

Cele terapii

Za cel terapii przyjmuje się osiągnięcie tzw. głębokiej remisji, czyli remisji klinicznej (ustąpienie objawów zgłaszanych przez pacjenta – brak krwi w stolcu, normalizacja wypróżnień) i endoskopowej (wygojenie zmian błony śluzowej; ≤ 1 pkt w ocenie endoskopowej według skali Mayo). Istnieją dowody, że wygojenie błony śluzowej zmniejsza w przyszłości ryzyko nawrotu objawów choroby i konieczności steroidoterapii oraz rozwoju raka jelita grubego na podłożu WZJG. Pośrednio za cel terapii uznaje się także normalizację biomarkerów zapalenia, takich jak stężenie CRP i kalprotektyny (zwykle do wartości < 250 µg/g, przy czym wartości < 150 µg/g szczególnie korelują z wygojeniem błony śluzowej, a < 100 µg/g mogą wskazywać nawet na remisję histologiczną). Biorąc pod uwagę opisane cele, wy­odrębnia się dwa etapy leczenia: indukcję remisji i podtrzymanie remisji [6, 10, 15].

Wybór terapii w zależności od aktywności i zasięgu choroby

Przy wyborze optymalnej terapii u chorego na WZJG powinno się wziąć pod uwagę zasięg choroby i jej aktywność (ocenione według odpowiednich skal), dotychczasowy przebieg choroby i leczenia, objawy pozajelitowe oraz choroby współistniejące. Należy mieć na uwadze fakt, że zasięg choroby może się zmieniać w trakcie jej trwania – nawet u 10% chorych, u których początkowo rozpoznawano zapalenie odbytnicy, w późniejszym okresie stwierdza się rozległy zasięg zmian zapalnych [6, 10].

Aktywność choroby łagodna do umiarkowanej

W przypadku zaostrzenia WZJG o aktywności łagodnej do umiarkowanej w pierwszej linii zalecane jest leczenie mesalazyną. Jeśli zmiany zapalne dotyczą jedynie odbytnicy, można rozpocząć terapię od mesalazyny w czopku 1,0 g na dobę, a jeśli dotyczą odbytnicy i esicy – od wlewki ≥ 1,0 g na dobę. Przy zmianach sięgających wyższych odcinków jelita, ograniczonych do lewej połowy okrężnicy lub rozległych, preferowane jest leczenie skojarzone doustnym i doodbytniczym preparatem mesalazyny – czopek lub wlewka oraz preparat doustny ≥ 3 g/dobę w dawce podzielonej lub pojedynczej (zwłaszcza przy stosowaniu preparatów o przedłużonym uwalnianiu), jako skuteczniejsze niż leczenie tylko jedną postacią leku. Wykazano także, że stosowanie mesalazyny w jednej dawce dobowej nie zmniejsza skuteczności leczenia, a poprawia compliance.
Zastosowanie doodbytniczej postaci leku przyczynia się do zmniejszenia aktywności zapalenia w odbytnicy i w związku z tym poprawy w zakresie tak uciążliwych dla chorego objawów, jak nietrzymanie stolca czy parcia naglące. Ze względu na opisywane przypadki nefrotoksyczności mesalazyny przed jej włączeniem oraz w trakcie terapii (2–3 miesiące po jej rozpoczęciu, a potem corocznie) wskazana jest ocena funkcji nerek (badanie ogólne moczu i stężenia kreatyniny). W przypadku nieuzyskania remisji zaleca się włączenie steroidoterapii miejscowej (budezonid) lub ogólnoustrojowej (prednizon, metyloprednizolon) w zależności od nasilenia objawów. Budezonid MMX stosuje się doustnie w dawce 9 mg na dobę przez 8 tygodni, a prednizon w dawce 0,5–1 mg/kg m.c. (zwykle 40 mg/dobę lub metyloprednizolon w równoważnych dawkach) przez 2–4 tygodnie, następnie stopniowo redu­kując dawkę aż do odstawienia leku (w sumie 8–12 tygodni leczenia). Ani budezonid, ani prednizon/metyloprednizolon nie powinny być stosowane w leczeniu podtrzymującym remisję.
W przypadku pierwszego rzutu WZJG lub kolejnych, jeśli występują rzadko, po uzyskaniu remisji za pomocą mesalazyny lub mesalazyny i steroidu w leczeniu podtrzymującym zalecana jest monoterapia mesalazyną, pod warunkiem, że chory nie ma czynników ryzyka niekorzystnego przebiegu choroby. W leczeniu zapalenia ograniczonego do odbytnicy można zredukować dawkę do 3 razy w tygodniu 1,0 g w czopku, a w przypadku wcześ­niejszego leczenia doustnego do 2,0 g na dobę. Przewlekłe stosowanie mesalazyny doustnie w podtrzymaniu remisji ma także znaczenie w chemoprewencji raka jelita grubego, zwłaszcza u pacjentów z rozległym zasięgiem i wieloletnim przebiegiem WZJG. W razie steroidooporności lub steroidozależności, czyli braku skuteczności steroidoterapii lub nasilania się objawów WZJG podczas próby redukcji dawki lub odstawienia kortykosteroidu, należy rozważyć leczenie immunosupresyjne analogami tiopuryn (azatiopryna, merkaptopuryna) lub włączenie leków ukierunkowanych molekularnie (LUM) – biologicznych lub małocząsteczkowych. Wybór terapii (tiopuryna czy LUM) opiera się na ocenie aktywności zaostrzenia, rozległości zmian, przebiegu choroby oraz obecności czynników ryzyka jej niekorzystnego przebiegu, do których należą: wiek < 40 lat w momencie rozpoznania WZJG, duża aktywność endoskopowa – głębokie owrzodzenia, konieczność hospitalizacji z powodu zaostrzenia, rozległa lokalizacja zmian zapalnych, podwyższone markery zapalenia (CRP) [6, 7, 9, 10].

Aktywność choroby umiarkowana do ciężkiej

W indukcji remisji WZJG o aktywności umiarkowanej do ciężkiej zaleca się leczenie mesalazyną oraz steroidami ogólnoustrojowymi (doustnymi lub dożylnymi). W sytuacji zaostrzenia o umiarkowanej aktywności dopuszczalne jest też leczenie budezonidem. Terapię mesalazyną i steroidami doustnymi prowadzi się na zasadach podobnych jak w postaci łagodnej do umiarkowanej. W leczeniu podtrzymującym stosuje się mesalazynę oraz tiopuryny. Jeśli do zaostrzenia dochodzi u chorego już leczonego tiopuryną (nawracające objawy zaostrzenia wymagające kursów steroidoterapii), pojawiły się objawy nietolerancji tej grupy leków lub występują czynniki niekorzystnego przebiegu choroby, nie należy zwlekać z kwalifikacją pacjenta do leczenia ukierunkowanego molekularnie (LUM). Po indukcji remisji stosowanie LUM jest kontynuowane w leczeniu podtrzymującym.
Szczególną postacią WZJG jest ciężki ostry rzut choroby. Ze względu na ryzyko kolektomii i zgonu postać ta wymaga szybkiego rozpoznania (kryteria Truelove’a-Wittsa, tab. 3) i intensywnego leczenia w warunkach szpitalnych. Standardem postępowania jest włączenie steroidoterapii dożylnej (hydrokortyzon 300–400 mg na dobę w dawkach podzielonych lub metyloprednizolon 40–60 mg), a w razie braku poprawy leczenia ratunkowego infliksymabem lub cyklosporyną bądź leczenia operacyjnego [6–8, 10].

Leczenie ukierunkowane molekularnie – praktyka w Polsce w 2023 r.

W Polsce leczenie ukierunkowane molekularnie jest najszerzej dostępne dla chorych z WZJG w ramach programu lekowego. Zgodnie z definicją Ministerstwa Zdrowia program lekowy to świadczenie gwarantowane, a leczenie w ramach programu odbywa się z zastosowaniem innowacyjnych, kosztownych substancji czynnych, które nie są finansowane w ramach innych świadczeń gwarantowanych. Programy lekowe obejmują ściśle zdefiniowaną grupę pacjentów i są prowadzone w wybranych ośrodkach gastroenterologicznych na terenie całej Polski [16, 17]. W programie leczenia WZJG dostępne są trzy leki biologiczne, tj. przeciwciała monoklonalne o różnych punktach uchwytu w układzie immunologicznym: infliksymab (przeciwciało anty-TNF-α), wedolizumab (przeciwciało przeciwko integrynie α4β7) i ustekinumab (przeciwciało przeciwko podjednostce p40 interleukiny 12 i 23), oraz trzy leki małocząsteczkowe: tofacytynib, filgotynib (inhibitory kinaz janusowych) i ozanimod (modulator receptora fosforanu sfingozyny 1). Ich podstawowe dawkowanie w leczeniu indukującym i podtrzymującym remisję podano w tabeli 4. Decyzja o wyborze leku jest spersonalizowana na podstawie przebiegu WZJG, obecności objawów pozajelitowych, chorób dodatkowych, ryzyka polekowych działań niepożądanych, czy szybkości działania i drogi podania leków [6, 7, 10, 17]. Do programu mogą zostać zakwalifikowani pacjenci od 18. roku życia (wszystkie leki) lub od 6. roku życia (infliksymab) z ciężką lub umiarkowaną postacią WZJG (według oceny w skali Mayo > 6 pkt dla osób w wieku ≥ 18 lat albo w skali PUCAI ≥ 65 pkt dla osób w wieku < 18 lat) z niedostateczną odpowiedzią na standardowe leczenie, jego nietolerancją lub przeciwwskazaniami do jego stosowania. Za leczenie standardowe uznaje się kortykosteroidy i 6‐merkaptopurynę lub azatioprynę w adekwatnych dawkach. Do programu mogą być zakwalifikowani również pacjenci wymagający kontynuacji leczenia infliksymabem, wedolizumabem, ustekinumabem lub tofacytynibem, filgotynibem, ozanimodem, w sytuacji gdy ich dotychczasowe leczenie tymi lekami było finansowane w ramach hospitalizacji według jednorodnych grup pacjentów.
W procesie kwalifikacji do programu wykonywany jest szereg badań mających na celu wykluczenie aktywnych infekcji (w tym gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, zakażenia układu moczowego), będących przeciwwskazaniem do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Przed rozpoczęciem stosowania LUM konieczne jest wyleczenie wszelkich infekcji, włączenie leczenia gruźlicy utajonej oraz leków w ramach profilaktyki reaktywacji zakażenia HBV u chorych z obecnością HBsAg i/lub przeciwciał anty-HBc z wykrywalną lub niewykrywalną wiremią HBV-DNA. W trakcie leczenia ośrodek prowadzący monitoruje skuteczność tego postępowania i tolerancję stosownych leków. Obecnie nie ma określonych ram czasowych stosowania leków w programie, a zakończenie terapii następuje w przypadku braku/utraty odpowiedzi na leczenie lub wystąpienia poważnych działań niepożądanych

Leczenie chirurgiczne

Pomimo rozwoju możliwości farmakoterapii WZJG z zastosowaniem leków biologicznych i małocząsteczkowych nadal ok. 15–20% chorych wymaga kolektomii z powodu choroby opornej na leczenie farmakologiczne i/lub neoplazji w jelicie grubym [4]. Leczenie chirurgiczne WZJG może być rozważane na każdym etapie choroby i wynikać ze wskazań nagłych (masywny krwotok, perforacja jelita lub toksyczne rozdęcie okrężnicy z objawami septycznymi), pilnych (ciężki rzut choroby nieodpowiadający na steroidoterapię dożylną, cyklosporynę i/lub infliksymab) lub planowych (zmiany przedrakowe, rak jelita grubego, przewlekłe zwężenie światła jelita lub nieskuteczność/nietolerancja farmakoterapii u chorego z umiarkowaną lub ciężką aktywnością choroby) [6].
Najczęściej wykonywanym zabiegiem jest proktokolektomia z wytworzeniem zbiornika jelitowego. W przypadku wskazań nagłych prefe­rowaną operacją jest kolektomia sposobem Hartmanna. Niezależnie od rodzaju zabiegu odpowiednie przygotowanie pacjenta i wdrożenie zasad prehabilitacji poprawia wyniki leczenia oraz zmniejsza ryzyko powikłań pozabiegowych. Szczególną uwagę należy zwrócić na profilaktykę i leczenie niedożywienia (ocena stanu odżywienia z ewentualnym uzupełnianiem diety gotowymi preparatami do żywienia dojelitowego lub parenteralnego), niedokrwistości (suplementacja żelaza), ocenę wskazań do profilaktyki zakrzepowo-zatorowej, optymalizację leczenia immunosupresyjnego i steroidoterapii (redukcję dawki steroidów < 20 mg prednizonu, choć tzw. bezpieczna dawka steroidów nie jest dobrze zdefiniowana) [4, 6, 18].

Podsumowanie

Rozpoznanie i leczenie WZJG zgodnie z aktualną wiedzą medyczną stanowi wyzwanie dla zespołu lekarzy, a także psychologa czy dietetyka prowadzących chorego. Jest ono istotne, ponieważ pozwala większości pacjentów osiągnąć cele terapii – uwolnić się od objawów choroby, zapobiec niesprawności związanej z jej postępem i przywrócić jakość życia z czasu przed rozpoznaniem WZJG.

Piśmiennictwo