Współdziałanie lekarza POZ i endokrynologa w zakresie diagnostyki i leczenia endokrynopatii u dzieci

Wstęp

Z ogromną radością oddajemy w Państwa ręce kolejne opracowanie algorytmów z dziedziny endokrynologii, tym razem poświęcone populacji dziecięcej. Przygotowaliśmy 19 algorytmów dotyczących zagadnień z zakresu endokrynologii dziecięcej. Wybraliśmy te objawy lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, z którymi rodzice i opiekunowie dzieci najczęściej zgłaszają się do lekarza POZ czy lekarza rodzinnego, a także te zagadnienia, które są niezwykle istotne z lekarskiego punktu widzenia. Spróbujemy wraz z Państwem prześledzić możliwe ścieżki diagnostyczne, aby jak najszybciej ustalić właściwe rozpoznanie, zaproponować dalszy sposób postępowania i wdrożyć ewentualne leczenie. Algorytmy zostały przygotowane w taki sposób, aby rozgraniczyć czynności diagnostyczne i lecznicze, które mogą zostać podjęte przez lekarzy POZ (czerwona linia), od czynności diagnostycznych i leczniczych, których powinni podjąć się lekarze specjaliści na poziomie ambulatoryjnej opieki specjalistycznej (AOS), czyli np. w poradniach endokrynologicznych, diabetologicznych i chorób metabolicznych dla dzieci, oraz w szpitalach na oddziałach dla dzieci o profilu endokrynologicznym czy diabetologicznym.
Należy podkreślić, że przedstawiony przez nas punkt widzenia na temat rozdziału czynności pomiędzy poszczególnymi poziomami systemu opieki zdrowotnej nad dzieckiem jest jedynie wstępnym projektem, który – mamy nadzieję – będzie inspiracją do dalszych dyskusji i ustaleń dla gremiów opiniotwórczych i organizacji skupiających lekarzy POZ i lekarzy rodzinnych (Porozumienie Zielonogórskie, Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce, Polskie Towarzystwo Medycyny Rodzinnej). Spodziewamy się, że wymiernym skutkiem takiej dyskusji będzie ustalenie optymalnego sposobu postępowania w poszczególnych jednostkach chorobowych, który zostanie przedstawiony Ministerstwu Zdrowia z prośbą o akceptację, wdrożenie i wsparcie finansowe. Należy podkreślić, że nasze propozycje mają być pomocą dydaktyczną i logistyczną w podejmowaniu świadomych i racjonalnych działań przez lekarzy POZ i lekarzy rodzinnych, ale jednocześnie nie będą ograniczały w żaden sposób ich kompetencji.
Wydaje się, że podczas procesu diagnostycznego przeprowadzanego u dziecka z podejrzeniem choroby endokrynologicznej na poziomie POZ i lekarza rodzinnego niezwykle cenna byłaby możliwość wykonania dodatkowych badań laboratoryjnych: oceny stężenia kortyzolu, hCG oraz przeciwciał przeciwko autoantygenom tarczycy i trzustki. Istotna byłaby również możliwość finansowania w ramach POZ badań ultrasonograficznych miednicy mniejszej i jąder. Z kolei dla lekarzy specjalistów należałoby wnioskować o korzystniejszą wycenę procedury poradnianej związanej z oznaczeniem stężenia IGF-I oraz 25(OH)D.
Jednym z najważniejszych celów opracowania algorytmów jest wskazanie możliwości przeprowadzenia przez lekarza POZ i lekarza rodzinnego wstępnej selekcji pacjentów na tych, którzy nie wymagają dalszej diagnostyki specjalistycznej, oraz tych, którzy jej wymagają w trybie planowym lub w trybie pilnym. Takie działanie jest bardzo korzystne dla lekarzy i pacjentów. W pewnym stopniu naprawia to niedoskonałości systemu powodujące powstawanie wielomiesięcznych kolejek do specjalistów.
Istotne wydaje się także to, aby lekarz POZ i lekarz rodzinny poprzez analizę drugiej (dolnej) części każdego algorytmu mieli możliwość zapoznania się z dalszym postępowaniem diagnostycznym i terapeutycznym u pacjenta, które zaproponuje specjalista. W wielu przypadkach pacjent po zakończonej diagnostyce i leczeniu specjalistycznym powróci bowiem do kontroli na poziomie POZ.

Niskorosłość

Pierwszym krokiem w diagnostyce tego zaburzenia w zakresie POZ jest ocena pozycji centylowej wzrostu dziecka w odniesieniu do jego wieku i płci na siatkach centylowych. Obowiązujące w Polsce siatki centylowe można uzyskać pod następującymi adresami:
• http://i.wp.pl/a/i/szkola2/pdf/siatki_centylowe.pdf;
• www.czd.pl/index.php?option=com_content&view=article&id=1717...538;
• www.who.int/childgrowth/standards/en/.
Następnie lekarz POZ powinien określić wzrost docelowy (TH)* oraz ustalić dotychczasowe tempo wzrastania (HV)**. Do dalszych badań diagnostycznych kwalifikuje się tylko te dzieci, których:
• wzrost pozostaje poniżej 3 centyla;
• wzrost na siatce centylowej jest o ponad dwa kanały centylowe niższy w porównaniu ze wzrostem docelowym;
• tempo wzrastania jest zbyt wolne (na co wskazuje pogarszająca się pozycja centylowa na siatkach centylowych).
Następnie lekarz POZ powinien zebrać wywiad dotyczący porannych mdłości, bólów głowy czy zaburzeń widzenia sugerujących obecność guza mózgu – w takim przypadku należy dziecko w trybie pilnym skierować na badania obrazowe (MR przysadki), do okulisty i/lub do neurologa.
Ważną informacją są również dane okołoporodowe. Dzieci urodzone jako zbyt małe w stosunku do wieku płodowego (SGA)***, które nie wykazały zjawiska doganiania (ang. catch up) wzrostu (czyli uplasowania się na poziomie co najmniej 3 centyla) do ukończenia 4. roku życia, mogą być leczone hormonem wzrostu w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia – takie dzieci również należy skierować do poradni endokrynologicznej dla dzieci.
Następnie lekarz POZ powinien ocenić:
• występowanie cech dysmorfii (do zespołów genetycznych przebiegających z niskim wzrostem należą m.in.: trisomia 21, zespół Turnera, zespół Silvera-Russella, zespół Noonan, zespół Seckel, zespół Cornelii de Lange, zespół Pradera-Willego) oraz zaburzeń proporcji ciała (achondroplazja i hipochondroplazja) i wówczas skierować dziecko do genetyka. Należy pamiętać, że płodowy zespół alkoholowy (FAS) również wiąże się z niskorosłością i charakterystycznymi cechami dysmorficznymi, jednak zazwyczaj niskorosłość nie ma wówczas podłoża hormonalnego;
• masę ciała w odniesieniu do wieku wzrostowego (HA)****:
» w przypadku wykazania niedożywienia należy skierować dziecko do gastroenterologa (podejrzenie zaburzeń wchłaniania i trawienia) lub innych specjalistów w zależności od potrzeb (niska masa ciała wraz z niedoborem wzrostu charakteryzuje też dzieci z chorobami przewlekłymi nerek, serca, płuc, wątroby oraz dzieci z przewlekłymi zakażeniami),
» nadwaga i otyłość jest obserwowana u dzieci leczonych glikokortykosteroidami oraz dzieci z zespołem Cushinga – w przypadku podejrzenia zespołu Cushinga można w warunkach POZ wykonać krótki test z deksametazonem*****, jeśli wynik testu jest nieprawidłowy, należy skierować dziecko na oddział endokrynologii w trybie pilnym.
Spośród badań dodatkowych istotne znaczenie ma ocena TSH i FT4 – w razie wykazania niedoczynności tarczycy należy skierować dziecko do poradni endokrynologicznej. Badanie to należy wykonać jako pierwsze w przypadku objawów niedoczynności tarczycy, nawet przy braku danych dotyczących tempa wzrastania czy wzrostu docelowego.
Ocena wieku kostnego (BA)****** jest pomocna jedynie w przypadku różnicowania przyczyn niedoboru wzrostu u dziecka z niskorosłością i prawidłowym tempem wzrastania (rodzinny niedobór wzrostu vs konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania). W większości pozostałych przypadków wiek kostny jest opóźniony i na poziomie POZ nie jest pomocny w podjęciu dalszych decyzji diagnostycznych.
Dziecko z niskorosłością i wolnym tempem wzrastania, po wykluczeniu niedoczynności tarczycy, bez podejrzenia procesu rozrostowego w OUN ani cech dysmorfii, należy skierować na oddział endokrynologii dziecięcej w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych w kierunku niedoboru GH lub pierwotnego niedoboru IGF-I. Niedobór GH nazywany jest również somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) i charakteryzuje się wtórnym niedoborem IGF-I. Większość dzieci zarówno z SNP, jak i z pierwotnym niedoborem IGF-I ma obniżone stężenie IGF-I (< –1,0 SD), jednak to badanie rzadko jest wykonywane w ramach opieki ambulatoryjnej ze względu na wysoki koszt oznaczeń i brak właściwych siatek centylowych do prawidłowej interpretacji wyniku.
Należy z całą mocą podkreślić, że w każdym z wymienionych przypadków znanej przyczyny niedoboru wzrostu (choroba trzewna, zespoły uwarunkowane genetycznie itd.) niedobór GH może współistnieć z wymienionymi chorobami i w pewnych przypadkach zachodzi konieczność diagnozowania dziecka w tym kierunku.
Diagnostykę niedoboru hormonu wzrostu przeprowadza się na oddziałach endokrynologii dziecięcej na podstawie dwóch testów wykorzystujących dwa różne bodźce stymulacyjne (np. klonidynę, glukagon, L-dopę). Obecnie w Polsce obowiązuje dodatkowo przeprowadzenie oceny stężenia GH po zaśnięciu (tzw. nocny profil). Z uwagi na nieuwzględnienie tego testu w rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej (ESPE) prawdopodobnie w najbliższej przyszłości nie będzie on wymagany w diagnostyce niskorosłości. Należy podkreślić, że testy stymulacyjne wykonuje się po ukończeniu 2. roku życia. U młodszych dzieci, u których podejrzewa się niedobór hormonu wzrostu, kwalifikacja do leczenia następuje w przypadku stwierdzenia incydentów hipoglikemii, obniżonego stężenia IGF-I i obniżonych stężeń GH w surowicy oznaczanych kilkukrotnie w ciągu doby, optymalnie w porze nocnej. Badaniem ukierunkowanym na wykrycie pierwotnego niedoboru IGF-I jest test generacji somatomedyn, polegający na podawaniu GH przez kilka dni i ocenie jego wpływu na wydzielanie IGF-I.

Pomimo że zdecydowaną większość pacjentów z niskim wzrostem stanowią dzieci zdrowe, należy zawsze mieć na uwadze możliwość występowania zaburzeń hormonalnych wymagających specjalistycznej diagnostyki i leczenia.

*Wzrost docelowy (TH) oznacza wzrost, jaki powinno uzyskać ostatecznie dziecko. Oblicza się go wg wzoru: dla chłopca TH = [(wzrost matki + wzrost ojca)/2] + 6,5 cm, dla dziewczynki TH = [(wzrost matki + wzrost ojca)/2] – 6,5 cm. Uzyskaną wartość nanosi się na siatkę centylową dla właściwej płci dla wieku 18 lat.
**Tempo wzrastania (HV) zmienia się wraz z wiekiem dziecka. W uproszczeniu można przyjąć za prawidłowe: w 1. roku życia 25 cm/rok, w 2. roku życia 12–13 cm/rok, w 3. roku życia 8 cm/rok, w 4. i 5. roku życia 6–7 cm/rok, od 6. roku życia do okresu dojrzewania 5–6 cm/rok, w okresie dojrzewania: dziewczynki 7–9 cm/rok, chłopcy 8–11 cm/rok.
***Niska masa i/lub długość urodzeniowa – dziecko uważa się za urodzone jako zbyt małe w stosunku do wieku płodowego (small for gestational age – SGA), gdy pozycja centylowa urodzeniowej długości i/lub masy ciała jest < 3 centyla (lub < –2,0 SD) w stosunku do normy dla wieku płodowego.
****Wiek wzrostowy (HA) oznacza wiek, dla którego pozycja centylowa aktualnego wzrostu dziecka osiąga wartość 50 centyla.
*****Krótki test z deksametazonem służy do oceny porannego (w godzinach 8:00–9:00) stężenia kortyzolu w surowicy po zahamowaniu czynności osi przysadka–nadnercza poprzez podanie doustnie deksametazonu (Pabi-Dexamethazon: tabl. a 1 mg i 0,5 mg; w dawce 20 mg/kg, maksymalnie 1 mg), który jest silnie działającym glikokortykosteroidem. W prawidłowych warunkach, po jego jednorazowym podaniu na noc (w godzinach 23:00–24:00) następuje zahamowanie wydzielania ACTH, a co za tym idzie – kortyzolu do wartości poniżej 50 nmol/l (< 1,8 mg/dl). Brak hamowania budzi podejrzenie autonomicznej czynności przysadki lub nadnerczy w zakresie wydzielania odpowiednich hormonów (ACTH i kortyzolu) i wskazuje na konieczność dalszej diagnostyki.
******Wiek kostny (BA) określa się na podstawie rentgenogramu kośćca nadgarstka i ręki niedominującej według standardów zawartych w atlasie Greulicha i Pyle.

Wzrost wysoki

Wzrost wysoki definiowany jest jako wysokość ciała powyżej 97 centyla dla płci i wieku, a zatem pierwszym krokiem w diagnostyce tego zaburzenia w zakresie POZ jest ocena pozycji centylowej wzrostu dziecka w odniesieniu do jego wieku i płci na siatkach centylowych oraz wykreślenie krzywej wzrastania. Obowiązujące w Polsce siatki centylowe można uzyskać pod następującymi adresami:
• http://i.wp.pl/a/i/szkola2/pdf/siatki_centylowe.pdf;
• www.czd.pl/index.php?option=com_content&view=article&id=1717...538;
• www.who.int/childgrowth/standards/en/.
Następnie lekarz POZ powinien określić wzrost docelowy (TH)* oraz ustalić dotychczasowe tempo wzrastania (HV)**.
Kolejnym krokiem lekarza POZ jest zebranie wywiadu dotyczącego porannych nudności, bólów głowy czy zaburzeń widzenia sugerujących obecność guza przysadki. W przypadku wywiadu dodatniego należy dziecko w trybie pilnym skierować do okulisty lub neurologa i/lub na badania MR głowy.
W badaniu przedmiotowym lekarz POZ powinien zwrócić szczególną uwagę na ocenę proporcji ciała i obecność cech dysmorfii, a także określić stadium dojrzewania płciowego według skali Tannera. Jeśli występują cechy dysmorfii, należy skierować dziecko do genetyka.
Kolejnym ważnym badaniem jest ocena wieku kostnego***:
• znaczące przyspieszenie wieku kostnego względem wieku kalendarzowego występuje w przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego, wrodzonego przerostu nadnerczy oraz nowotworów nadnerczy i gonad, natomiast nieznaczne przyspieszenie wieku kostnego stwierdzane jest w przypadku konstytucjonalnie wysokiego wzrostu, gigantyzmu, zespołów Sotosa i Beckwitha-Wiedemanna,
• opóźnienie wieku kostnego występuje w przypadku hipogonadyzmu i deficytu aromatazy testosteronu.
Należy również oznaczyć stężenia TSH i FT4 w celu wykluczenia nadczynności tarczycy. Badania te można wykonać jako pierwsze, jeśli u dziecka występują objawy kliniczne tyreotoksykozy, szczególnie gdy całość obrazu klinicznego nie wskazuje na obecność procesu rozrostowego w OUN i nie stwierdza się objawów przedwczesnego dojrzewania płciowego.
Szczegółowa diagnostyka endokrynologiczna obejmuje ocenę czynności osi somatotropinowej (oznaczenie stężenia IGF-I i ewentualnie IGFBP-3 oraz wykonanie testu hamowania wydzielania hormonu wzrostu po glukozie). W przypadku rozpoznania gigantyzmu przysadkowego konieczna jest rozszerzona ocena czynności hormonalnej przysadki i wykonanie badania MR okolicy podwzgórzowo-przysadkowej oraz konsultacja okulistyczna z oceną pola widzenia. Obecność objawów przedwczesnego dojrzewania nakazuje ocenę wydzielania gonadotropin (stężenia LH i FSH w warunkach podstawowych, test z gonadoliberyną) oraz steroidów płciowych (stężenia estradiolu i testosteronu) i steroidów nadnerczowych (stężenia androgenów nadnerczowych, ewentualnie profil steroidów w dobowej zbiórce moczu), a następnie wykonanie badań obrazowych w zależności od stwierdzonych zaburzeń (badanie MR przysadki, badania ultrasonograficzne).

Pomimo że zdecydowaną większość pacjentów z wysokim wzrostem stanowią dzieci zdrowe, należy zawsze mieć na uwadze możliwość występowania zaburzeń hormonalnych wymagających specjalistycznej diagnostyki i leczenia.

*Wzrost docelowy (TH) oznacza wzrost, jaki powinno uzyskać ostatecznie dziecko. Oblicza się go wg wzoru: dla chłopca TH = [(wzrost matki + wzrost ojca)/2] + 6,5 cm, dla dziewczynki TH = [(wzrost matki + wzrost ojca)/2] – 6,5 cm. Uzyskaną wartość nanosi się na siatkę centylową dla właściwej płci dla wieku 18 lat.
**Tempo wzrastania (HV) zmienia się wraz z wiekiem dziecka. W uproszczeniu można przyjąć za prawidłowe: w 1. roku życia 25 cm/rok, w 2. roku życia 12–13 cm/rok, w 3. roku życia 8 cm/rok, w 4. i 5. roku życia 6–7 cm/rok, od 6. roku życia do okresu dojrzewania 5–6 cm/rok, w okresie dojrzewania: dziewczynki 7–9 cm/rok, chłopcy 8–11 cm/rok.
*** Wiek kostny (BA) określa się na podstawie rentgenogramu kośćca nadgarstka i ręki niedominującej wg standardów zawartych w atlasie Greulicha i Pyle.

Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Na wstępie należy przypomnieć, że proces dojrzewania płciowego jest uwarunkowany przez dwa niezależne od siebie procesy:
• aktywację osi podwzgórze–przysadka–gonady (pod wpływem pulsów LH i FSH następuje wydzielanie estrogenów z jajników i testosteronu z jąder), co skutkuje powiększeniem gruczołów piersiowych (thelarche), rozrostem endometrium i pojawieniem się pęcherzyków > 8 mm w jajnikach u dziewcząt oraz powiększeniem się jąder u chłopców;
• rozrost i dojrzewanie warstwy siatkowatej kory nadnerczy, co powoduje zwiększone wydzielanie DHEA-SO4 i skutkuje wystąpieniem owłosienia łonowego (pubarche), pachowego (axilarche) oraz zwiększoną aktywnością gruczołów potowych i łojowych (zapach potu, przetłuszczanie się włosów, zmiany trądzikowe na twarzy).
Procesom tym towarzyszy przyspieszenie tempa wzrastania i dojrzewania kośćca.
W przypadku wystąpienia przedwczesnego dojrzewania płciowego lekarz POZ może podjąć próbę ustalenia, czy ma do czynienia z łagodnymi wariantami dojrzewania płciowego (thelarche praecox, pubarche praecox lub menarche praecox). W tych przypadkach poza takimi objawami, jak powiększenie gruczołów piersiowych czy wystąpienie krwawienia miesięcznego (u dziewcząt) lub rozwój owłosienia łonowego (u obu płci), nie stwierdza się innych cech dojrzewania: przyspieszenia tempa wzrastania ani zaawansowania wieku kostnego. Łagodne warianty dojrzewania nie wymagają leczenia, a jedynie obserwacji. Na tym etapie diagnostyki należy też zebrać dokładny wywiad dotyczący możliwego zaaplikowania dziecku steroidów podanych egzogennie (maści steroidowe, przypadkowy kontakt z testosteronem w żelu, przypadkowe zażycie tabletek antykoncepcyjnych).
Lekarz POZ powinien również wykluczyć pierwotną niedoczynność tarczycy (oznaczyć TSH i FT4), która może niekiedy być przyczyną przedwczesnego dojrzewania płciowego (jakkolwiek częściej wiąże się z opóźnieniem dojrzewania).
W przypadku powiększenia tylko jednego jądra oraz wystąpienia bólu jądra czy zaczerwienienia skóry moszny należy dziecko w trybie pilnym skierować na oddział chirurgii dziecięcej z podejrzeniem skrętu jądra lub na oddział onkologii dziecięcej z podejrzeniem guza jądra.
W przypadku przedwczesnego izolowanego wystąpienia krwawienia z dróg rodnych lekarz POZ powinien się upewnić co do źródła krwawienia (wykluczyć krwawienie z przewodu pokarmowego i krwinkomocz), a następnie w trybie pilnym skierować dziecko do endokrynologa lub ginekologa, pamiętając, że krwawienie to może być wywołane przez obecność ciała obcego w pochwie, uraz (podejrzenie przemocy seksualnej?), ale także guz typu rhabdomyosarcoma.
W innych przypadkach należy określić przyczynę dojrzewania płciowego w ramach opieki specjalistycznej. Należy ustalić, czy mamy do czynienia z centralnym dojrzewaniem płciowym (GnRH- -zależnym) czy z obwodowym (GnRH-niezależnym). W pierwszym przypadku należy wykluczyć obec-ność zmian organicznych w OUN, zaś w drugim zidentyfikować źródło wydzielania steroidów płciowych (nadnercza, jajniki, jądra) i zastosować odpowiednie leczenie.

*Powiększenie gruczołów piersiowych może być początkowo jednostronne (nawet przez kilka miesięcy). Rozwijające się gruczoły piersiowe są tkliwe.
**Powiększenie jąder to wzrost ich objętości powyżej 4 ml, co odpowiada ok. 2,5 cm w najdłuższym wymiarze jądra. W celu oceny objętości jąder można posługiwać się orchidometrem – zestawem wzorców jąder o odpowiedniej objętości.
***Tempo wzrastania (HV) zmienia się wraz z wiekiem dziecka. W uproszczeniu można przyjąć za prawidłowe: w 1. roku życia 25 cm/rok, w 2. roku życia 12–13 cm/rok, w 3. roku życia 8 cm/rok, w 4. i 5. roku życia 6–7 cm/rok, od 6. roku życia do okresu dojrzewania 5–6 cm/rok, w okresie dojrzewania: dziewczynki 7–9 cm/rok, chłopcy 8–11 cm/rok.
**** Wiek kostny (BA) określa się na podstawie rentgenogramu kośćca nadgarstka i ręki niedominującej wg standardów zawartych w atlasie Greulicha i Pyle.
*****Ocena wyniku testu z GnRH nie została dotychczas jasno sprecyzowana, wg różnych źródeł stężenie LH w teście wyższe niż 5–15 IU/l uznaje się za nieprawidłowe, istotne jest stwierdzenie przewagi wydzielania LH nad FSH pod wpływem zastosowanej stymulacji.
******Drobne pęcherzyki (< 8 mm) mogą być obserwowane w USG jajników w okresie przedpokwitaniowym i nie świadczą o rozpoczęciu dojrzewania płciowego.
*******Torbiel jajnika definiuje się jako zmianę większą niż 20 mm.

Opóźnione dojrzewanie płciowe

Brak rozwoju gruczołów piersiowych u dziewcząt po ukończeniu 13. roku życia oraz brak rozwoju jąder u chłopców po ukończeniu 14. roku życia definiowane są jako opóźnione dojrzewanie płciowe i budzą niepokój w związku z podejrzeniem pierwotnego uszkodzenia gonad lub przysadki. Lekarz POZ powinien zebrać wywiad dotyczący przeszłości onkologicznej i chirurgicznej pacjenta, gdyż radioterapia i chemioterapia mogą być przyczyną uszkodzenia gonad. Zdarzają się również sytuacje, w których gonady zostały usunięte (skręt jajników, jąder, guzy gonad) lub zanikły w okresie płodowym (wrodzona anorchia).
Następnie lekarz POZ powinien ocenić występowanie cech dysmorficznych charakterystycznych dla zespołu Turnera u dziewcząt i zespołu Klinefeltera u chłopców, pamiętając, że są to jedne z najczęstszych wad genetycznych (odpowiednio 1 : 2500 żywo urodzonych dziewcząt i 1 : 1000 żywo urodzonych chłopców). W przypadku ich podejrzenia dziecko należy skierować do genetyka. Warto również zebrać wywiad dotyczący powonienia, gdyż jego brak charakteryzuje zespół Kallmanna, wtedy również należy dziecko skierować do genetyka.
Niska masa ciała i/lub utrata masy ciała budzi podejrzenie jadłowstrętu psychicznego, wówczas wskazana jest pilna konsultacja psychologa/psychiatry.
Spośród badań dodatkowych lekarz POZ w pierwszej kolejności powinien zlecić ocenę stężenia TSH i FT4 w celu wykluczenia niedoczynności tarczycy.
W przypadku niewystępowania ww. nieprawidłowości lekarz POZ powinien rozważyć występowanie konstytucjonalnego opóźnienia wzrastania i dojrzewania (KOWD). W takich przypadkach dziecko jest niskie, wiek kostny (BA)* opóźniony, jednak tempo wzrastania (HV)** prawidłowe. Nie występuje również owłosienie łonowe. Dzieci z KOWD nie wymagają leczenia, a jedynie obserwacji w POZ. Ostatecznie osiągają prawidłowy wzrost.
Kolejną częstą przyczyną opóźniającego się dojrzewania płciowego, możliwą do zdiagnozowania przez lekarza POZ, jest hipogonadyzm hipogonadotropowy czynnościowy związany z niedoborami energetycznymi u dziecka – najczęściej niedożywieniem lub intensywnym wysiłkiem fizycznym. Dotyczy to dzieci uprawiających wyczynowo sport, chorujących na jadłowstręt psychiczny lub niedożywionych z powodu zaburzeń trawienia i/lub wchłaniania. Zebranie dokładnego wywiadu umożliwia właściwe ukierunkowanie diagnostyki. U dzieci tych obserwuje się podobne cechy jak w KOWD: niskorosłość z prawidłowym tempem wzrastania i opóźnionym wiekiem kostnym. Pacjenci ci wymagają konsultacji psychologicznej lub gastrologicznej.
W pozostałych przypadkach należy dziecko skierować do dalszej diagnostyki endokrynologicznej, gdzie na podstawie oceny wydzielania gonadotropin zostanie ustalona przyczyna hipogonadyzmu: hipergonadotropowy – z podwyższonym wydzielaniem LH i FSH, świadczącym o pierwotnym uszkodzeniu gonad, lub hipogonadotropowym – z niskimi stężeniami LH i FSH wskazującymi na niedoczynność przysadki. W tym drugim przypadku konieczna jest również ocena wydzielania pozostałych hormonów przysadkowych, w tym prolaktyny****, bo hiperprolaktynemia***** jest przyczyną zahamowania wydzielania GnRH i gonadotropin i może skutkować opóźniającym się dojrzewaniem płciowym. Hiperprolaktynemię mogą wywoływać niektóre leki****** – należy zebrać wywiad dotyczący ich stosowania, a w przypadku potwierdzenia dążyć do zmiany lub optymalizacji leczenia. Należy również wykonać badania obrazowe okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (najlepiej badanie MR).

*Wiek kostny (BA) określa się na podstawie rentgenogramu kośćca nadgarstka i ręki niedominującej wg standardów zawartych w atlasie Greulicha i Pyle.
**Tempo wzrastania (HV) zmienia się wraz z wiekiem dziecka. W uproszczeniu można przyjąć za prawidłowe: w 1. roku życia 25 cm/rok, w 2. roku życia 12–13 cm/rok, w 3. roku życia 8 cm/rok, w 4. i 5. roku życia 6–7 cm/rok, od 6. roku życia do okresu dojrzewania 5–6 cm/rok, w okresie dojrzewania: dziewczynki 7–9 cm/rok, chłopcy 8–11 cm/rok.
***Test z GnRH polega na ocenie wydzielania LH i FSH przed oraz po 30 min i po 60 min od dożylnego podania GnRH w dawce 50 µg/m2 powierzchni ciała. W prawidłowych warunkach stężenie FSH wzrasta 2–3-krotnie, a LH 3–4-krotnie w stosunku do stężeń podstawowych.
****Podstawową metodą oceny wydzielania Prl jest ocena jej stężenia w surowicy w pojedynczej porannej próbce krwi. Zaleca się, aby pobranie krwi wykonać w późnych godzinach porannych, badania nie poprzedzać posiłkiem ani wysiłkiem fizycznym oraz – o ile to możliwe – zminimalizować stres związany z nakłuciem żyły, gdyż wymienione bodźce powodują zwiększenie wydzielania Prl. Jeśli poranne stężenie Prl jest nieznacznie podwyższone, badanie należy powtórzyć innego dnia lub oznaczyć Prl dwukrotnie w odstępie 20 min. W warunkach hospitalizacji najkorzystniejsze jest przeprowadzenie badania profilu dobowego Prl (oznaczenia co 3 godziny przez całą dobę) w celu weryfikacji rozpoznania.
*****Hiperprolaktynemia istotna z punktu widzenia klinicznego to podwyższenie porannego stężenia Prl do wartości 40–50 ng/ml. Za gruczolakiem przysadki wydzielającym prolaktynę przemawiają wartości wyższe niż 100 ng/ml. Zakres norm jest podawany w ng/ml (µg/l) lub mIU/l. Jeśli w metodzie jest używany standard WHO 84/500, to przelicznik wynosi 1 ng/ml = 22,1 mIU/l.
******Do leków, których stosowanie może wywołać hiperprolaktynemię, należą m.in. leki stosowane w leczeniu padaczki i zaburzeń depresyjnych u dzieci: leki przeciwpsychotyczne typowe (chlorpromazyna, haloperidol, flufenazyna, tiorydazyna, flupentiksol, klopentiksol) i atypowe (klozapina, risperidon, sulpiryd, aripiprazol, kwetiapina, olanzapina) oraz leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę (metoklopramid, domperidon, cyzapryd, tietyloperazyna), które blokują receptory dopaminowe, oraz trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina), które hamują wychwyt noradrenaliny, serotoniny i – choć słabiej – dopaminy.

Zaburzenia miesiączkowania – pierwotny i wtórny brak miesiączki

Diagnostykę wg algorytmu „Pierwotny brak miesiączki” należy przeprowadzić wówczas, gdy u pacjentki, która ukończyła 16. rok życia, a u której stwierdza się rozwój gruczołów piersiowych i/lub owłosienia łonowego, nie wystąpiło jeszcze pierwsze krwawienie miesięczne. Jeśli u pacjentki nie rozwinęły się dotąd cechy płciowe, należy przeprowadzić diagnostykę wg algorytmu „Opóźnione dojrzewanie płciowe”.
Wtórny brak miesiączki definiuje się jako niewystępowanie 3 kolejnych krwawień miesięcznych lub 6-miesięczna przerwa w miesiączkowaniu u pacjentki, która wcześniej miesiączkowała regularnie, przy czym należy wziąć pod uwagę, że prawidłowy cykl miesięczny u dziewcząt może trwać od 21 do 45 dni.
Zarówno u dziewczynki z pierwotnym, jak i wtórnym brakiem miesiączki należy w pierwszej kolejności wykluczyć ciążę.
Zarówno w przypadku pierwotnego, jak i wtórnego braku miesiączki niezbędne jest zebranie wywiadu dotyczącego utraty masy ciała lub braku adekwatnego przyrostu masy ciała. Jeśli nasuwa się podejrzenie jadłowstrętu psychicznego, konieczna jest pilna konsultacja psychologa i psychiatry.
U dziewczynki z dodatnim wywiadem w kierunku chorób przewlekłych czy intensywnego uprawiania sportu może również dojść do hipogonadyzmu czynnościowego. Jest on związany z niedojrzałością osi podwzgórze–przysadka–jajniki na skutek zbyt młodego wieku biologicznego dziecka (w tym KOWD) lub czynnościową dysfunkcją podwzgórza wynikającą ze stresu, niedożywienia, utraty masy ciała, infekcji. Oba te stany są przejściowe, ale wymagają różnicowania z trwałym hipogonadyzmem hipogonadotropowym. W przypadku występowania czynników ryzyka hipogonadyzmu czynnościowego dziewczynkę można nadal obserwować w POZ, a w przypadkach wątpliwych skierować do poradni endokrynologicznej.
Pilnej konsultacji endokrynologicznej/ginekologicznej wymagają dziewczynki z nieprawidłowym wyglądem narządów płciowych.
Pilnej diagnostyki endokrynologicznej wymagają również dziewczynki z narastającymi cechami hiperandrogenizacji (maskulinizacji). Do tych ostatnich zalicza się hirsutyzm, trądzik, łojotok, łysienie typu androgennego, przerost łechtaczki czy obniżenie tonu głosu. Najczęściej są one związane z występowaniem zespołu policystycznych jajników (PCOS), wrodzonego przerostu nadnerczy – postaci nieklasycznej (WPN-NK), ale również mogą być klinicznym objawem nowotworów jajnika lub nadnercza wydzielających androgeny lub zespołu Cushinga.
Hirsutyzm to występowanie grubych, pigmentowanych końcowych włosów u kobiety w miejscach typowych dla mężczyzn, tzw. polach wrażliwych na androgeny (górna warga, broda, bokobrody, klatka piersiowa, dolna część brzucha, okolica międzypośladkowa i uda). A zatem wzmożone owłosienie podudzi czy przedramion nie powinno być mylone z hirsutyzmem. W celu oceny nasilenia hirsutyzmu stosuje się skalę Ferrimana i Gallweya (ryc. 1). Ocena powyżej 4–6 punktów wskazuje na hirsutyzm. Hirsutyzm należy również odróżnić od hipertrichozy, którym to mianem określa się wzrost włosów meszkowych – niezależny od androgenów. Wobec obecnie panującego trendu na usuwanie owłosienia ze skóry u nawet najmłodszych dziewcząt należy przeprowadzić z rodzicami wyjaśniającą rozmowę na temat różnicowania hirsutyzmu od innych wymienionych postaci nadmiernego owłosienia.
W ramach POZ u dziewczynki z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki należy oznaczyć stężenie TSH i FT4 w celu wykluczenia niedoczynności tarczycy.
Dalsza diagnostyka zarówno pierwotnego, jak i wtórnego braku miesiączki odbywa się na poziomie specjalistycznym i obejmuje ocenę stężenia prolaktyny, funkcji podwzgórze osi przysadka–jajniki oraz wydzielania androgenów. Dodatkowo przeprowadza się badania obrazowe: MR przysadki, USG miednicy mniejszej i jamy brzusznej z oceną nadnerczy, TK lub MR nadnerczy.

*Diagnostykę w kierunku zespołu policystycznych jajników (PCOS) u dziewcząt zaleca się rozpocząć dopiero 2 lata od menarche. U nastolatek do rozpoznania PCOS niezbędne jest spełnienie wszystkich trzech kryteriów rotterdamskich łącznie: 1) zaburzenia miesiączkowania/wtórny brak miesiączki; 2) hiperandrogenizm/hiperandrogenemia; 3) obraz PCOS w badaniu USG (objętość jajnika ponad 12 cm3).
**Podstawową metodą oceny stężenia Prl jest ocena jej stężenia w surowicy w pojedynczej porannej próbce krwi. Zaleca się, aby pobranie krwi wykonać w późnych godzinach porannych, badania nie poprzedzać posiłkiem ani wysiłkiem fizycznym oraz – o ile to możliwe – zminimalizować stres związany z nakłuciem żyły, gdyż wymienione bodźce powodują zwiększenie wydzielania Prl. Jeśli poranne stężenie Prl jest nieznacznie podwyższone, badanie należy powtórzyć innego dnia lub oznaczyć Prl dwukrotnie w odstępie 20 min. W warunkach hospitalizacji najkorzystniejsze jest przeprowadzenie badania profilu dobowego Prl (oznaczenia co 3 godziny przez całą dobę) w celu weryfikacji rozpoznania.
***Hiperprolaktynemia istotna z klinicznego punktu widzenia to podwyższenie porannego stężenia Prl do wartości 40–50 ng/ml. Za gruczolakiem przysadki wydzielającym prolaktynę przemawiają wartości wyższe niż 100 ng/ml. Zakres norm jest podawany w ng/ml (µg/l) lub mIU/l. Jeśli w metodzie jest używany standard WHO 84/500, to przelicznik wynosi 1 ng/ml = 22,1 mIU/l.
****Do leków, których stosowanie może wywołać hiperprolaktynemię, należą m.in. leki stosowane w leczeniu padaczki i zaburzeń depresyjnych u dzieci: leki przeciwpsychotyczne typowe (chlorpromazyna, haloperidol, flufenazyna, tiorydazyna, flupentiksol, klopentiksol) i atypowe (klozapina, risperidon, sulpiryd, aripiprazol, kwetiapina, olanzapina) oraz leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę (metoklopramid, domperidon, cyzapryd, tietyloperazyna), które blokują receptory dopaminowe, oraz trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina), które hamują wychwyt noradrenaliny, serotoniny i – choć słabiej – dopaminy.

Ginekomastia

Ginekomastia okołopokwitaniowa jest związana z podwyższonym stosunkiem wolnego estradiolu do wolnego testosteronu. Zjawisko to występuje przede wszystkim u chłopców otyłych, bo wzmożona konwersja obwodowa androgenów do estradiolu zachodzi pod wpływem aromatazy – enzymu obecnego zwłaszcza w tkance tłuszczowej.
Może też być skutkiem niepełnej dojrzałości enzymatycznej szlaku metabolizmu testosteronu (m.in. niewystarczająca aktywność reduktazy 17-ketosteroidowej przy dobrej aktywności aromatazy, co daje względną przewagę konwersji androstendionu do estronu, a nie testosteronu) w początkowym okresie dojrzewania. Jednak wymaga ona diagnostyki różnicowej na etapie POZ, ponieważ może również być objawem zaburzeń różnicowania płci, guzów produkujących hCG (guzy zarodkowe mózgu, jąder, płuc, wątroby), a jednostronna – raka gruczołu piersiowego.
Pierwszym krokiem w diagnostyce tego zaburzenia w zakresie POZ powinno być badanie przedmiotowe gruczołów piersiowych. Na tej podstawie u chłopców z oczywistą steatomastią należy zalecić redukcję masy ciała i konsultację dietetyczną, a chorych z ewidentnie wyczuwalnym guzem gruczołu piersiowego skierować na pilną diagnostykę i leczenie chirurgiczne.
U pozostałych chłopców z ginekomastią lekarz POZ powinien wykluczyć wpływ stosowanych leków czy używek (marihuana) oraz przeprowadzić badanie palpacyjne jąder. Chorych z wyczuwalnym guzem jądra należy w trybie pilnym skierować na badanie USG i do onkologa dziecięcego/chirurga dziecięcego.
Jeśli w badaniu palpacyjnym jądra mają prawidłową strukturę, należy skierować pacjenta na badania laboratoryjne obejmujące TSH, FT4, AspAT, AlAT, kreatyninę. Jeśli wyniki są prawidłowe, a chłopiec jest w trakcie dojrzewania płciowego (obecne owłosienie łonowe i powiększone jądra), można prowadzić obserwację w warunkach POZ (ginekomastia dotyczy ok. 50% chłopców w okresie pokwitania, jest przejściowa, ustępuje samoistnie w ciągu 2 lat). Jeśli natomiast ginekomastia wystąpiła przed okresem pokwitania albo występuje u chłopca z owłosieniem łonowym, ale przeddojrzewaniową objętością jąder*, pacjenta należy skierować do poradni endokrynologicznej w trybie planowym.
Podwyższone stężenie Prl nie powoduje ginekomastii per se, natomiast wpływa na zahamowanie wydzielania GnRH i gonadotropin, co z kolei wywołuje zmniejszone wydzielanie testosteronu przez jądra.

*Powiększenie jąder świadczące o rozpoczętym okresie pokwitania to wzrost ich objętości powyżej 4 ml, co odpowiada ok. 2,5 cm w najdłuższym wymiarze jądra. W celu oceny objętości jąder można posługiwać się orchidometrem – zestawem wzorców jąder o odpowiedniej objętości.

Niedoczynność tarczycy

Lekarz POZ powinien wziąć pod uwagę występowanie niedoczynności tarczycy w przypadku zwolnienia tempa wzrastania, opóźnienia wyrzynania się zębów, zaburzeń dojrzewania płciowego (przedwczesnego i opóźnionego), senności, zmęczenia, osłabienia, nadmiernego przyrostu masy ciała, nietolerancji zimna, suchej skóry, bradykardii. Należy oznaczyć wówczas zarówno stężenie TSH, jak i FT4. W przypadku niedoczynności tarczycy wyróżniamy:
• postać pierwotną z zaburzoną czynnością tarczycy, w tym:
» postać subkliniczną (TSH podwyższone, FT4 prawidłowe),
» postać jawną (TSH podwyższone, FT4 obniżone);
• postać wtórną z zaburzoną czynnością przysadki w zakresie wydzielania TSH (TSH obniżone lub prawidłowe niskie, FT4 obniżone).
Zakres wartości prawidłowych stężenia TSH u dzieci jest inny niż u dorosłych i zależy od wieku. Należy domagać się od pracowni wykonującej oznaczenia dostarczenia zakresu norm uwzględniających wiek dziecka w celu właściwej interpretacji wyników wyników (tabela 1).
U dzieci do 3. roku życia niedoczynność tarczycy należy wyrównać jak najszybciej!
Leczenie subklinicznej niedoczynności tarczycy należy wprowadzić w następujących przypadkach:
• TSH > 10 mIU/l,
• występuje dodatnie miano przeciwciał przeciwtarczycowych anty-TPO przy braku podwyższonych przeciwciała anty-TSHR,
• występują objawy kliniczne,
• u dzieci do 3. roku życia.
W innych przypadkach można przyjąć postawę wyczekującą i powtórzyć oznaczenia po 3–6 miesiącach, pamiętając o możliwości fałszywie podwyższonego wyniku TSH w przypadku oznaczenia wykonanego podczas gorączki. Zakres wartości prawidłowych stężenia TSH u dzieci jest inny niż u dorosłych i zależy od wieku dziecka. Należy domagać się od pracowni wykonującej oznaczenia dostarczenia zakresu norm uwzględniających wiek dziecka w celu właściwej interpretacji wyników.
Przy towarzyszących objawach sugerujących niedoczynność kory nadnerczy NIE należy podawać L-tyroksyny przed włączeniem hydrokortyzonu lub wykluczeniem niedoczynności kory nadnerczy.
Lekarz POZ może prowadzić leczenie niedoczynności tarczycy u dziecka, pamiętając, że badania kontrolne (TSH i FT4) należy wykonywać po 6 tygodniach od zmiany dawki leku i raz na 3–6 miesięcy w innych przypadkach. Ocena stężenia FT4 powinna być wykonana przed podaniem tabletki lub 4 godziny po jej podaniu.
Leczenie polega na podawaniu L-tyroksyny (L-T4)** raz dziennie rano na „pusty żołądek”, czyli na czczo na co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub na godzinę przed obiadem czy kolacją, a nawet przed snem, jeśli zachowana jest odpowiednia przerwa po posiłku (lek nie powinien być podawany z posiłkiem). Dawki zależą od wieku, masy ciała, stopnia niedoboru hormonów tarczycy oraz wysokości stężenia TSH przy rozpoznaniu i muszą być dobierane indywidualnie, można rozpocząć leczenie od podawania dawki 0,75–1 µg/kg na dawkę. Wchłanianie leku zmniejszają: preparaty żelaza, wapnia, dieta oparta na preparatach sojowych, leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego, pochodne simetikonu. Zwiększenie dawki leku często jest konieczne w przypadku zastosowania niektórych leków przeciwpadaczkowych i barbituranów.
Występowanie u dziecka z niedoczynnością tarczycy przeciwciał anty-TPO, anty-Tg i anty-TSHR wiąże się z koniecznością wykonania badania USG tarczycy raz na rok.
Wszystkie noworodki w Polsce podlegają diagnostyce w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy (WNT) w ramach badania przesiewowego wykonywanego w 3. dobie życia. W przypadku jej stwierdzenia konieczne jest włączenie leczenia przed ukończeniem 2. tygodnia życia. We wrodzonej niedoczynności tarczycy stosuje się znacznie wyższe dawki L-T4 (przedstawione w tabeli 2). Stężenie FT4 podczas leczenia powinno utrzymywać się w górnej połowie zakresu normy.

Nadczynność tarczycy

U małych dzieci podstawowym objawem nadczynności tarczycy może być bezsenność, płaczliwość, brak przyrostu masy ciała. U dzieci starszych mogą dominować trudności szkolne – zaburzenia koncentracji, ale najczęściej obserwowane to uczucie gorąca, nadmierne pocenie się, osłabienie mięś­niowe, męczliwość, rozdrażnienie czy zaburzenia snu, którym towarzyszy tachykardia i powiększenie tarczycy.
Farmakoterapia powinna obejmować stosowanie tiamazolu (MMI)*. Początkowa dawka leku to 0,5–1,0 mg/kg m.c./dobę, choć obecnie zaleca się dawki mniejsze, nawet 0,3-0,6 mg/kg/dobę, maksymalnie do 30 mg dziennie. Lek można podawać w jednej lub dwóch dawkach na dobę. Jednocześnie można zastosować propranolol w dawce 0,5–1,0 mg/kg m.c./dobę w celu zmniejszenia pobudzenia układu sercowo-naczyniowego. Po uzyskaniu normalizacji FT4 i FT3 (po ok. 3–6 tygodniach leczenia) dawkę leku przeciwtarczycowego zmniejsza się o 30–50%, a po kolejnych 3–6 tygodniach leczenia stosuje się dawkę podtrzymującą (5–10 mg/dobę), którą należy stosować przez co najmniej 2–3 lata.
Powikłaniem MMI może być agranulocytoza, dlatego w przypadku wystąpienia gorączki, bólów stawowych, bólu gardła, zapalenia jamy ustnej, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, należy w trybie pilnym wykonać morfologię krwi, a w razie potwierdzenia tego rozpoznania natychmiast zaprzestać terapii MMI i skierować dziecko do ośrodka specjalistycznego w trybie pilnym.
U dzieci nie zaleca się leczenia propylotiouracylem z uwagi na ryzyko wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby wymagającego przeszczepu i zagrażającego życiu. Większe jest u nich również ryzyko wystąpienia zapalenia naczyń zależnego od przeciwciał ANCA.
W przypadku nawrotów choroby można rozważyć leczenie jodem radioaktywnym, które jednak nie jest zalecane u dzieci poniżej 5. roku życia.

Guzek lub zmiana ogniskowa w tarczycy

Ryzyko raka w guzkach tarczycy u dzieci wynosi 22–26% i jest znacznie wyższe niż u dorosłych (do 5–10%). Dlatego każde dziecko ze zmianą ogniskową lub guzkiem w tarczycy wymaga diagnostyki specjalistycznej. Nie wolno obserwować zmiany ogniskowej lub guzka w tarczycy u dziecka w ramach POZ. Nie wolno podejmować prób leczenia takich zmian L-tyroksyną przy prawidłowych wynikach badań hormonalnych.
Zmiana ogniskowa podejrzana ultrasonograficznie u dziecka może być odszczepem grasicy – takie podejrzenie również wymaga weryfikacji przez specjalistę.
Każda zmiana ogniskowa lub guzek w tarczycy dziecka, poza czystą torbielą, powinna być poddana biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BACC) pod kontrolą USG.
W ramach POZ można wykonywać badania przesiewowe w grupach ryzyka raka tarczycy. Przesiewowe badanie USG powinno być wykonywane co najmniej raz na 12 miesięcy u dzieci:
• po ekspozycji na promieniowanie jonizujące,
• z chorobą autoimmunizacyjną tarczycy.
Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka tarczycy w przebiegu zespołów genetycznych powinni być kierowani do ośrodków referencyjnych w celu właściwej oceny, monitorowania i poradnictwa genetycznego.

Niedoczynność kory nadnerczy

U dzieci podstawowymi objawami niedoczynności kory nadnerczy mogą być senność i bóle brzucha/nudności oraz utrata masy ciała, poranna niechęć do wstania z łóżka i spożycia pokarmów, głód soli. Przy objawach sugerujących niedoczynność kory nadnerczy zawsze należy oznaczyć stężenie sodu (które może być obniżone) i potasu (które może być podwyższone). Jednak prawidłowe wyniki jonogramu nie wykluczają tego zaburzenia.
W celu szybkiego wykluczenia lub potwierdzenia tego rozpoznania najlepszym rozwiązaniem byłaby ocena stężenia kortyzolu w surowicy (jednak oznaczenie to nie znajduje się w wykazie badań diagnostycznych w POZ refundowanych przez NFZ). U starszych dzieci z uwagi na rytm dobowy kortyzolu badanie to wykonuje się w godzinach porannych (8:00–9:00). Trzeba jednak podkreślić, że u dzieci do 3. miesiąca życia rytm dobowy kortyzolu nie jest wykształcony i badanie to należy wykonać w okresie pobudzenia (stresu, głodu), najlepiej pobierając krew bezpośrednio z żyły.
Trzeba pamiętać, że możliwe jest współistnienie niedoczynności kory nadnerczy i niedoczynności tarczycy. Przy objawach sugerujących niedoczynności kory nadnerczy i podwyższonym stężeniu TSH NIGDY nie należy podawać L-tyroksyny przed włączeniem hydrokortyzonu lub wykluczeniem niedoczynności kory nadnerczy – na skutek przyspieszenia metabolizmu kortyzolu poprzez podanie FT4 dotychczas stabilnemu dziecku może dojść do przełomu nadnerczowego.
Jeśli są wątpliwości bądź stężenie kortyzolu u dziecka jest niskie, należy włączyć hydrokortyzon* w dawce 6 mg/m2 p.c. u małych dzieci albo 8–9 mg/m2 p.c. u starszych na dobę w 3 dawkach podzielonych, w schemacie 2 : 1 : 1.
U dzieci z pierwotną NKN należy stosować dodatko­wo fludrokortyzon** (Cortineff) w dawce 50–100 µg/ dobę. U niemowląt do 12. miesiąca życia należy stosować suplementację NaCl.
W przypadku podejrzenia przełomu nadnerczowego u dziecka należy natychmiast podać hydrokortyzon i.v. 50 mg/m2 p.c., a następnie 50–100 mg/m2 p.c./dobę we wlewie ciągłym lub bolusach co 6 godzin. Jednocześnie należy natychmiast podać bolus 0,9% NaCl 20 ml/kg m.c. i powtarzać do dawki łącznej 60 ml/kg m.c. w ciągu 1 godziny. W przypadku hipoglikemii podaje się glukozę 0,5–1 g/kg m.c. (np. 10% glukoza 5–10 ml/kg m.c.). Nawodnienie dziecka jest tak samo konieczne jak podanie hydrokortyzonu!
Do testu z 1,24ACTH (Synacthen®)** należy zastosować dawki: 250 μg dla dzieci ≥ 2. roku życia, 15 μg/kg dla niemowląt i 125 μg dla dzieci w 2. roku życia.
Leczenie substytucyjne niedoczynności kory nadnerczy hydrokortyzonem nie stanowi przeciwwskazania do prowadzenia szczepień ochronnych.

*hydrokortyzon w leczeniu przewlekłym u dzieci podaje się doustnie w dawce 6-8 mg/m2 powierzchni ciała na dobę (u małych dzieci) i 7-9 mg/m2 powierzchni ciała na dobę (u starszych dzieci) w 3 dawkach podzielonych, w schemacie 2:1:1.
**fludrokortyzon (Cortineff) u dzieci podaje się doustnie w dawce 50-100 µg/dobę w jednej dawce pod kontrolą jonogramu.
***do testu z 1,24ACTH (Synacthen®)** należy zastosować dawki: 15 μg/kg dla niemowląt, 125 μg dla dzieci do 2 roku życia i 250 μg dla dzieci ≥2 r.ż.

Zespół utraty soli

Objawami sugerującymi wystąpienie zespołu utraty soli mogą być senność, bóle brzucha, nudności i wymioty, u najmłodszych dzieci problemy z karmieniem i brak przyrostu lub spadek masy ciała. Objawy te mogą świadczyć o niedoczynności kory nadnerczy w zakresie sekrecji mineralokortykosteroidów (aldosteronu), zazwyczaj również glikokortykosteroidów (kortyzolu).
Zespół utraty soli jest stanem zagrożenia życia, wymaga pilnego skierowania dziecka do szpitala. Jeżeli nie jest możliwe przekazanie dziecka od razu do ośrodka referencyjnego, leczenie powinno być rozpoczęte na oddziale pediatrycznym.
W przypadku podejrzenia przełomu nadnerczowego u dziecka należy natychmiast podać hydrokortyzon i.v. 25–50 mg/m2 p.c., a następnie 50–100 mg/m2 p.c./dobę we wlewie ciągłym lub bolusach podawanych co 6 godzin (hydrokortyzon w dużych dawkach wykazuje również działanie mineralokortykoidowe, w związku z czym na tym etapie nie jest konieczne dodatkowe podawanie fludrokortyzonu). Jednocześnie natychmiast należy podać bolus 0,9% NaCl 20 ml/kg m.c., a następnie podłączyć wlew kroplowy 0,9% NaCl w ilości 50–150 ml/kg m.c./dobę. W przypadku towarzyszącej hipoglikemii podaje się dodatkowo glukozę 0,5–1 g/kg m.c. (np. 10% roztwór glukozy 5–10 ml/kg m.c.). Nawodnienie dziecka jest tak samo konieczne jak podanie hydrokortyzonu! Brak możliwości oznaczenia stężenia kortyzolu nie usprawiedliwia opóźnienia rozpoczęcia leczenia (celowe jest zabezpieczenie próbki krwi przed podaniem dziecku hydrokortyzonu).
Diagnostyka w ośrodku referencyjnym obejmuje ocenę czynności kory nadnerczy z uwzględnieniem testów dynamicznych i badania profilu steroidów w dobowej zbiórce moczu. Dalsze leczenie powinno być prowadzone w ośrodku referencyjnym.
Należy pamiętać, że przerwanie leczenia lub nieadekwatne dawkowanie leków może prowadzić do ponownego wystąpienia zespołu utraty soli. Istotna jest również znajomość sytuacji, w których konieczne jest zwiększenie dawki hydrokortyzonu (np. uraz, zabiegi chirurgiczne, gorączka) i/lub podanie leku drogą pozajelitową (np. wymioty, chory nieprzytomny, po zabiegu chirurgicznym).

Hipoglikemia

Lekarz POZ może zetknąć się z sytuacją, gdy incydent hipoglikemii dotyczy dziecka chorującego na cukrzycę. W tym przypadku hipoglikemię definiuje się jako poziom glikemii poniżej 70 mg/dl. Konieczne jest wówczas postępowanie zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego i pilna konsultacja z prowadzącym diabetologiem dziecięcym. Poniższy algorytm dotyczy wystąpienia hipoglikemii u dziecka niechorującego na cukrzycę.
Lekarz POZ powinien wysunąć przypuszczenie hipoglikemii, gdy rodzice zgłoszą się z dzieckiem, u którego wystąpiły objawy wskazujące na hipoglikemię lub udokumentowano (np. na glukometrze) hipoglikemię, tj. stężenie glukozy w surowicy było niższe niż 45 mg/dl.
Objawy hipoglikemii: niepokój, drżenie rąk, pocenie, bladość, tachykardia, rozszerzenie źrenic, uczucie głodu, zaburzenia koncentracji, splątanie, zaburzenia koordynacji ruchowej, senność, śpiączka. U dziecka z podejrzeniem hipoglikemii lekarz POZ powinien zwrócić uwagę na występowanie triady Whipple’a: objawy pojawiają się w trakcie głodzenia, towarzyszy im spadek poziomu glukozy, ustępują po przyjęciu węglowodanów. Występowanie triady Whipple’a sugeruje hiperinsulinizm.
Lekarz POZ w trakcie badania podmiotowego i przedmiotowego pacjenta z podejrzeniem hipoglikemii powinien zwrócić uwagę na:
• przyjmowane leki, w tym możliwość przyjęcia insuliny, oraz na ewentualne zażycie przez dziecko alkoholu,
• wystąpienie powiększenia wątroby (zaburzenia syntezy glikogenu, defekty glukoneogenezy),
• nadmierną pigmentację skóry i głód soli (objawy niedoboru kortyzolu),
• niski wzrost i zwolnienie tempa wzrastania (objawy niedoboru hormonu wzrostu),
• występowanie wad linii pośrodkowej mózgu: zdiagnozowanej wcześniej dysplazji przegrodowo-ocznej, rozszczepu podniebienia, oczopląsu oraz u chłopców wnętrostwa i mikroprącia (objawy związane z wielohormonalną niedoczynnością przysadki),
• bóle głowy, poranne nudności i wymioty – należy wziąć pod uwagę, że niedoczynność przysadki może się rozwijać w wyniku powiększania się guza okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.
Jeśli jest to możliwe, lekarz POZ powinien starać się zabezpieczyć próbkę krwi z okresu hipoglikemii i próbkę moczu oddanego przez dziecko w krótkim okresie po incydencie hipoglikemii. Jeśli nie jest to możliwe, w większości przypadków lekarz specjalista będzie w trakcie dalszej diagnostyki próbował wywołać hipoglikemię kontrolowaną w warunkach szpitalnych w celu przeprowadzenia różnicowania przyczyn hipoglikemii.
W każdym przypadku dziecko z podejrzeniem hipoglikemii należy skierować do specjalisty w trybie pilnym.
Przelicznik stężenia glukozy w surowicy:
1 mmol/l = 18 mg/dl; 10 mg/dl = 0,55 mmol/l.

*Należy podkreślić, że choć najczęstszą postacią hipoglikemii u dzieci jest hipoglikemia ketotyczna, która pojawia się w okresie między 18. miesiącem życia a 5. rokiem życia i ustępuje samoistnie ok. 8.–9. roku życia, to jednak u każdego dziecka z hipoglikemią konieczna jest precyzyjna diagnostyka różnicowa. W przypadku hipoglikemii ketotycznej epizody hipoglikemii występują najczęściej w okresie infekcji, gdy dochodzi do ograniczenia spożycia pokarmów lub pominięcia posiłku (hipoglikemia z ograniczenia substratów). Dzieci z hipoglikemią ketotyczną są zazwyczaj mniejsze niż rówieśnicy i szczuplejsze. W momencie wystąpienia hipoglikemii stwierdza się u nich ketonurię i ketonemię, co odzwierciedla próbę przełączenia się metabolizmu w kierunku wykorzystania alternatywnego źródła energii, jakim jest lipoliza. Samoistna remisja w 8.–9. roku życia jest zazwyczaj związana ze wzrostem masy mięśni i zmniejszonym zapotrzebowaniem na glukozę w przeliczeniu na masę ciała u starszego już dziecka. W oczekiwaniu na samoistną remisję leczenie polega na częstym podawaniu posiłków bogatych w białko i węglowodany. W czasie infekcji należy sprawdzać mocz dziecka na zawartość ketonów, gdyż pojawienie się ketonurii wyprzedza o kilka godzin wystąpienie hipoglikemii.
**Od 2012 r. w Polsce powadzone są badania przesiewowe noworodków w kierunku wykrycia takich chorób metabolicznych, jak m.in.: galaktozemia, fenyloketonuria, zaburzenia β-oksydacji kwasów tluszczowych, kwasice organiczne czy aminoacidurie. Dzieci, które urodziły się w tym czasie, a u których stwierdzono wymienione zaburzenia metabolizmu, są obecnie diagnozowane na etapie przedobjawowym i leczone w poradniach chorób metabolicznych.
***Wrodzony hiperinsulinizm – najczęściej ujawnia się pomiędzy 1. a 18. miesiącem życia. U noworodka występuje zazwyczaj makrosomia związana z anabolicznym wpływem insuliny na płód; w tych przypadkach u matki nie stwierdza się cukrzycy. W momencie udokumentowanej hipoglikemii stężenie insuliny jest podwyższone – wg różnych autorów od powyżej 2 do powyżej 6 IU/ml, zaś stężenie ketonów i FFA w surowicy jest niskie, nie ma również ketonurii (nadmierne wydzielanie insuliny hamuje proces lipolizy). Fakt, że hipoglikemia nie ujawnia się bezpośrednio po urodzeniu, a dopiero po kilku miesiącach życia, jest związany ze zmniejszeniem częstości karmień. Objawy hiperinsulinizmu mogą być bardzo ciężkie, obejmują ciągłe uczucie głodu, okresowe incydenty braku kontaktu z dzieckiem, drżenia, nadpobudliwość ruchową z nieskoordynowanymi ruchami, jawne drgawki. Hipoglikemię w tych przypadkach zawsze można wywołać przerwaniem karmienia na kilka godzin. Wszystkie dzieci z podejrzeniem hiperinsulinizmu muszą być diagnozowane i leczone w ośrodku specjalistycznym.

Hiperglikemia

W przypadku stwierdzenia przez lekarza POZ objawów charakterystycznych dla cukrzycy* należy zalecić oznaczenie stężenia glikemii przygodnej lub glikemii na czczo we krwi żylnej. Jeśli glikemia przygodna jest > 200 mg/dl, należy rozpoznać cukrzycę i skierować dziecko w trybie pilnym na oddział diabetologii dziecięcej. Jeśli glikemia przygodna jest < 200 mg/dl, należy oznaczyć dwukrotnie glikemię na czczo (każdy pomiar innego dnia). Jeśli glikemia w obu przypadkach jest > 126 mg/dl, należy rozpoznać cukrzycę i skierować pacjenta w trybie pilnym na oddział diabetologii dziecięcej. Jeśli glikemia na czczo wynosi 100–125 mg/dl, należy wykonać OGTT. Jeśli glikemia w 120. minucie testu jest > 200 mg/dl, należy również rozpoznać cukrzycę i skierować pacjenta w trybie pilnym na oddział diabetologii dziecięcej.
Jeśli lekarz POZ stwierdzi nieprawidłową glikemię na czczo (100–125 mg/dl) u dziecka, u którego nie stwierdza się objawów cukrzycy, należy rozpoznać stan przedcukrzycowy i skierować dziecko do poradni diabetologicznej. Jeśli u dziecka z grupy ryzyka wykonano OGTT i stwierdzono nieprawidłową tolerancję glukozy (glikemia w 120. minucie OGTT 140–200 mg/dl), należy również rozpoznać stan przedcukrzycowy i lekarz POZ powinien skierować dziecko do poradni diabetologicznej.
Należy podkreślić, że oznaczanie stężenia hemoglobiny glikowanej nie jest zalecane w diagnostyce cukrzycy u dzieci.
Grupy ryzyka wystąpienia cukrzycy w populacji pediatrycznej:
• zaleca się wykonanie OGTT z oceną insulinooporności u każdego dziecka z BMI > 95 centyla, które ukończyło 10. rok życia (lub wcześniej, jeśli rozpoczął się już okres dojrzewania) – co 2 lata,
• zaleca się wykonanie OGTT z oznaczeniem glikemii na czczo oraz w 30., 60., 90. i 120. minucie testu u każdego dziecka z mukowiscydozą, które ukończyło 10. rok życia.
Przelicznik glukozy:
1 mmol/l = 18 mg/dl; 10 mg/dl = 0,55 mmol/l.
*Objawy charakterystyczne dla cukrzycy to: niezamierzona redukcja masy ciała, wzmożone pragnienie, wielomocz, osłabienie i wzmożona senność, pojawienie się zmian ropnych na skórze i stanów zapalnych narządów moczowo-płciowych.
**Glikemia przygodna – stężenie glukozy w próbce krwi pobranej o dowolnej porze dnia niezależnie od ostatnio spożytego posiłku.
***Glikemia na czczo – stężenie glukozy w próbce krwi pobranej 8–14 godzin od ostatniego posiłku.
****OGTT po doustnym podaniu glukozy w dawce 1,75 g/kg m.c. (maksymalnie 75 g) należy wykonać bez wcześniejszego ograniczenia spożycia węglowodanów u osoby będącej na czczo, wypoczętej, po przespanej nocy; dwugodzinny okres pomiędzy wypiciem roztworu glukozy a pobraniem próbki krwi badane dziecko powinno spędzić w miejscu wykonania testu w spoczynku. Stężenie glukozy oznacza się we krwi żylnej (nie na glukometrze).
*****Diagnostyka w kierunku cukrzycy monogenowej zalecana jest w przypadku: występowania cukrzycy przed 9. miesiącem życia; występowania łagodnej hiperglikemii niewymagającej leczenia farmakologicznego, u dziecka z cukrzycą, u którego nie stwierdzono występowania przeciwciał GADA, ICA, IA2A, IAA, ZnT8; u dziecka z cukrzycą, u którego współwystępują zaburzenia w strukturze lub rozwoju nerek, wątroby, trzustki, mózgu lub współwystępują schorzenia charakterystyczne dla zespołów genetycznych związanych z cukrzycą; u dziecka z cukrzycą, u którego krewnych pierwszego stopnia występuje cukrzyca lub schorzenia charakterystyczne dla zespołów genetycznych związanych z cukrzycą.
******Obecnie opisano ponad 40 różnych typów cukrzycy monogenowej u dzieci, wszystkie o charakterystycznym obrazie klinicznym i określonym sposobie dziedziczenia, na schemacie przedstawiono jedynie wybrane.

Otyłość

W związku z epidemią otyłości u dzieci i młodzieży lekarz POZ powinien znać i stosować zasady profilaktyki otyłości. Należą do nich: profilaktyka pierwotna – skierowana do dzieci > 2. roku życia z BMI w przedziale 85–90 centyla, polegająca na kształtowaniu prawidłowych zachowań żywieniowych i związanych z aktywnością fizyczną, co ma na celu zapobieganie rozwojowi nadwagi i otyłości u dzieci. Zaleca się stosowanie przez dzieci reguły 5–2–2–1–0, co oznacza: 5 małych posiłków, każdy z dodatkiem warzyw i owoców; 2 godziny (maksymalnie) przed telewizorem i komputerem (tzw. screen time); 2 litry wody mineralnej każdego dnia; 1 godzina aktywności fizycznej codziennie; 0 chipsów, słonych paluszków, słodyczy, napojów gazowanych, smażonych potraw. Kontrola lekarska powinna się odbywać co 1–3 miesiące.
Kolejnym etapem, który powinien wdrożyć lekarz POZ, jest zastosowanie profilaktyki wtórnej – skierowanej do dzieci z nadwagą (> 2. roku życia z BMI w przedziale 90–97 centyla) oraz dzieci otyłych rodziców. Profilaktyka wtórna polega na wczesnym rozpoznaniu nadwagi u dziecka oraz wprowadzeniu działań zapobiegających przyrostowi masy ciała prowadzącemu do otyłości. Konieczne jest zaangażowanie rodziny w leczenie (zapobieganie rozwojowi otyłości), wyznaczenie celu (brak przyrostu masy ciała), prowadzenie dzienniczków spożywanych posiłków, ograniczenie czasu spędzanego przed monitorem i telewizorem (tzw. screen time), zwiększenie aktywności fizycznej (minimum 1 godzina dziennie), propagowanie wspólnej (rodzinnej) aktywności fizycznej, wspieranie zachowań prozdrowotnych: wspólne śniadania, ograniczenie spożywania słodyczy, regularne posiłki, odpowiednie nawodnienie organizmu (spożywanie wody zamiast napojów i soków), zmniejszenie kaloryczności posiłków.
Ostatecznie, w przypadku niepowodzenia pierwszych dwóch etapów oraz w sytuacji, gdy zgłosiło się dziecko z już występującą otyłością, lekarz POZ powinien wdrożyć zasady profilaktyki trzeciorzędowej – leczenie otyłości i jej powikłań. Dotyczy ona dzieci > 2. roku życia z BMI > 97 centyla. Polega na zwiększonej częstości wizyt lekarskich w POZ, zastosowaniu interwencji behawioralnej u dzieci w wieku 6–18 lat (nagrody za pożądane zachowanie), zaplanowaniu aktywności fizycznej. Zalecana jest wówczas konsultacja dietetyka i psychologa. Konieczne jest wyznaczenie celu długoterminowego – redukcji masy ciała < 85 centyla, a w przypadku najmłodszych dzieci utrzymanie stałej masy ciała. U nastolatków zaleca się redukcję masy ciała o 0,5–1 kg na miesiąc. W ramach tej profilaktyki lekarz POZ powinien ocenić występujące powikłania otyłości i skierować dziecko do odpowiednich poradni specjalistycznych w celu leczenia farmakologicznego powikłań (nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2, zaburzeń lipidowych, ewentualnie leczenie bariatrycznego).
W przypadku występowania upośledzenia umysłowego u dziecka z otyłością lekarz POZ powinien skierować je do poradni genetycznej.
W celu poszukiwania zaburzeń endokrynologicznych będących możliwą przyczyną otyłości u dziecka należy wziąć pod uwagę niedoczynność tarczycy i hiperkortyzolemię. W obu przypadkach obserwuje się wolne tempo wzrastania, a zatem ważna jest ocena tego parametru przez lekarza POZ przed rozpoczęciem diagnostyki w tym kierunku. W razie potwierdzenia niedoczynności tarczycy lub hiperkortyzolemii dziecko należy skierować do poradni endokrynologicznej. Lekarz POZ powinien również zwrócić uwagę na występowanie na skórze dziecka z otyłością przebarwień typu rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans), co może świadczyć o insulinooporności. Jest to wskazanie do przekazania dziecka do poradni endokrynologicznej lub diabetologicznej dla dzieci.
Opieka nad dzieckiem z otyłością powinna być prowadzona w POZ ze względu na konieczność częstych wizyt lekarskich elastycznie dopasowanych do stanu dziecka oraz ścisłej współpracy z dietetykiem i psychologiem.

Podejrzenie hiperkalcemii

W gabinecie lekarza POZ podejrzenie hiperkalcemii u dziecka powinny wzbudzić objawy będące wynikiem hiperpolaryzacji błon komórkowych bądź tworzenia i odkładania depozytów soli wapnia w tkankach. Dotyczą one przede wszystkim układu nerwowo-mięśniowego (osłabienie, senność, splątanie, zaburzenia koncentracji i pamięci, zmiany osobowości, depresja, śpiączka, zmniejszenie siły mięśniowej, kalcyfikacja rogówki), przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, jadłowstręt, zaparcia, objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, zapalenie trzustki, choroba wrzodowa, upośledzenie wzrastania), układu krążenia (nadciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, skrócenie odstępu QT w badaniu EKG, kalcyfikacja naczyń), układu moczowego (poliuria z wtórną polidypsją, hiperkalciuria, kamica, nefrokalcynoza) i skóry (suchość, rogowacenie i świąd). Objawy ze strony kości (resorpcja pod­okostnowa – objaw patognomoniczny pierwotnej nadczynności przytarczyc, guzy olbrzymiokomórkowe, torbiele kości, osteomalacja, krzywica, ubytek masy kostnej (osteopenia, osteoporoza) zapalenie stawów) u dzieci są mniej charakterystyczne, gdyż pierwotna nadczynność przytarczyc i hiperkalcemia spowodowana chorobami nowotworowymi (które stanową 90% przypadków hiperkalcemii w populacji osób dorosłych) są w populacji dziecięcej rzadkością.
Po stwierdzeniu hiperkalcemii i jej potwierdzeniu w pierwszej kolejności należy wykluczyć przedawkowanie witaminy D (dane z wywiadu i ewentualnie oznaczenie 25(OH)D). Gdy nie ma przesłanek w kierunku ewentualnego przedawkowania preparatów zawierających cholekalcyferol lub stężenie witaminy D jest prawidłowe, należy skierować dziecko do poradni endokrynologicznej.
Użytecznym narzędziem diagnostycznym jest frakcjonowane wydalanie wapnia (fractional excretion of calcium – FECa), obliczane według wzoru:
FECa = [UCa/SCa]/[UCr/SCr] = [UCa/SCa] x [SCr /UCr], na podstawie wartości:
• stężenia wapnia całkowitego w moczu (UCa),
• stężenia wapnia całkowitego w surowicy (SCa),
• stężenia kreatyniny w moczu (UCr),
• stężenia kreatyniny w surowicy (SCa).
Interpretacja wyniku badania: < 0,01 – wartości prawidłowe, > 0,01 – hiperkalciuria.

Podejrzenie hipokalcemii

Objawy hipokalcemii różnią się w zależności od czasu jej narastania i wieku dziecka. W gabinecie lekarza POZ podejrzenie hipokalcemii u dziecka powinny wzbudzić następujące objawy:
• tężyczka – wzmożona pobudliwość nerwowo-mięśniowa: parestezje w obrębie ust, palców rąk i stóp, skurcze i drżenia mięśniowe, ogniskowe lub uogólnione drgawki aż po skurcz krtani, a niekiedy także oskrzeli – objawy te występują zwykle podczas nagłego zmniejszenia stężenia Ca2+ (zazwyczaj przy stężeniach wapnia całkowitego < 7,5 mg/dl, czyli < 1,88 mmol/l);
• rozwój zaćmy podtorebkowej, hipoplazja szkliwa zębów, zwapnienia w obrębie zwojów podstawnych mózgu i objawy pozapiramidowe – objawy te występują w przypadku stopniowego przewlekłego obniżonego stężenia wapnia;
• tężyczka utajona – przy nieznacznym niedoborze wapnia – wówczas dodatni objaw Chvostka (skurcz mięśnia okrężnego ust podczas opukiwania nerwu twarzowego) i Trousseau (bezwiedne ułożenie ręki w tzw. pozycji położnika po zaciśnięciu na 3 minuty na ramieniu mankietu sfigmomanometru napompowanego do 20 mm Hg powyżej ciśnienia skurczowego); możliwość wywołania napadu tężyczkowego hiperwentylacją;
• u noworodków i niemowląt objawy hipokalcemii są niecharakterystyczne i oprócz drżenia, skurczów mięśniowych, drgawek oraz napadów bezdechu obejmują spadek aktywności, trudności w karmieniu, wymioty i wzdęcia brzucha.
Po potwierdzeniu hipokalcemii w dalszym toku diagnostycznym należy uwzględnić fakt, że w prawidłowych warunkach stężenie wapnia w surowicy zależy od podaży wapnia z pokarmem, jego wchłaniania z przewodu pokarmowego, wydalania z moczem i odkładania w kościach, a jego przemiany zależą od stężenia metabolizowanej w wątrobie i nerkach witaminy D (patrz niżej) – i w pierwszej kolejności rozważyć występowanie chorób przewodu pokarmowego, wątroby i nerek. W przypadku podejrzenia tych schorzeń dziecko należy skierować do odpowiedniego specjalisty.
Jeśli dziecko jest po operacji gruczołu tarczowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc, która może być zarówno przejściowa, jak i trwała.
Kolejnym krokiem jest ocena stężenia magnezu w surowicy, bo jego prawidłowe wartości umożliwiają właściwe działanie PTH – głównego regulatora kalcemii w organizmie. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego stężenia magnezu należy uzupełnić niedobór i ponownie ocenić stężenie wapnia w surowicy, a jeśli stężenie magnezu jest prawidłowe, dziecko należy skierować do poradni specjalistycznej w celu przeprowadzenia dalszej diagnostyki.
Diagnostyka hipokalcemii w ośrodku specjalistycznym obejmuje ocenę stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy i w moczu oraz stężenie PTH i aktywnych metabolitów witaminy D. Należy przypomnieć, że oba hormony nasilają wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, pobudzają mobilizację wapnia z kości a PTH hamuje wydalanie wapnia z moczem. Takie samo działanie ma witamina D, ale tylko w przypadku normokalcemii. Witamina D powstaje w skórze (przeważająca część cholekalcyferolu – witaminy D3) lub jest przyjmowana z pokarmami (pozostała część cholekalcyferolu i ergokalcyferol – witamina D2). Związki te ulegają 25-hydroksylacji w wątrobie, gdzie powstają 25(OH)D2 i 25(OH)D3, które następnie ulegają 1--hydroksylacji w nerkach, gdzie powstaje 1,25(OH)2D2 i 1,25(OH)2D3. Postaci te to aktywne metabolity. W celach diagnostycznych ocenia się łączne stężenie 25(OH)D2 i 25(OH)D3, czyli stężenie 25(OH)D (kalcyfediolu) oraz stężenie 1,25(OH)2D3 (kalcytriolu) w surowicy.
W leczeniu hipokalcemii stosuje się preparaty wapnia i preparaty witaminy D (cholekalcyferolu), a w przypadku niedoboru PTH lub oporności na PTH również preparaty alfakalcydolu, czyli 1(OH)D, bo w przypadku niedoboru tego hormonu nie zachodzi 1--hydroksylacja 25(OH)D w nerkach.

Przy podejrzeniu hipokalcemii w poradni POZ należy ocenić stężenia wapnia całkowitego w surowicy. Warunki dobrze wykonanego badania:
• pobranie próbki na czczo (występuje rytm dobowy stężenia wapnia całkowitego w surowicy, związany z przemieszczaniem się płynów z przestrzeni wewnątrznaczyniowej i przestrzeni pozanaczyniowej);
• pobranie próbki w pozycji siedzącej (w pozycji stojącej stężenie wapnia może być wyższe o 0,2–0,8 mg/dl);
• ucisk stazy nie może być zbyt długi;
• hemoliza próbki, żółtaczka, dyslipidemia, paraproteinemia oraz hipermagnezemia mogą interferować w metodach fotometrycznych oznaczania wapnia,
• hemoliza próbki może dodatkowo obniżać stężenie wapnia, gdyż wewnątrz erytrocytów jest ono małe.
Nieprawidłowy wynik należy potwierdzić po skorygowaniu stężenia Ca całkowitego względem albumin lub wiarygodnym oznaczeniu Ca zjonizowanego.
• Należy przypomnieć, że w surowicy krwi wapń występuje w trzech frakcjach: wapń zjonizowany (ok. 48% – frakcja aktywna metabolicznie), wapń związany z albuminami (ok. 40%), wapń zawarty w kompleksach (ok. 12%) – związany z małymi poliwalentnymi anionami (m.in. fosforanami, wodorowęglanami, siarczanami, cytrynianami). W warunkach POZ oznaczenie wapnia zjonizowanego jest utrudnione, ponieważ próbka do badania musi być zabezpieczona z zachowaniem właściwej temperatury, w warunkach beztlenowych, a przekazanie do oceny powinno być niezwłoczne.
• W przypadku hipo- lub hiperalbuminemii całkowite stężenie wapnia może być nieprawidłowe, natomiast stężenie wapnia zjonizowanego może pozostawać w granicach wartości referencyjnych. Wzrost albuminemii o każde 10 g/l powyżej 40 g/l zwiększa stężenie wapnia całkowitego o 0,2 mmol/l, a zmniejszenie albuminemii o każde 10 g/l poniżej 40 ng/l zmniejsza kalcemię o 0,2 mmol/l. A zatem w celu upewnienia się, czy rzeczywiście mamy do czynienia z hipokalcemią należy oznaczyć stężenie albumin i skorzystać ze wzoru:
wapń całkowity skorygowany [mmol/l] = stężenie oznaczonego wapnia całkowitego [mmol/l] + (40 – stężenie albumin w surowicy [g/l]) × 0,02.
• Jak wspomniano, w prawidłowych warunkach ok. 48% wapnia w surowicy występuje w postaci zjonizowanej. Kwasica zwiększa, natomiast zasadowica zmniejsza stężenie wapnia zjonizowanego. Ma to istotne znaczenie w przypadku objawów wywołanych hiperwentylacją, np. w wyniku lęku (dość częsta przyczyna napadów tężyczki u nastolatek). W interpretacji wyniku należy wziąć pod uwagę rezultat badania równowagi kwasowo-zasadowej.
• Stężenie wapnia całkowitego oraz wapnia zjonizowanego zależy od wieku oraz od stężenia witaminy D, a zatem do prawidłowej interpretacji wyniku wapnia wskazana jest znajomość stężenia witaminy D.
• Stężenie wapnia zjonizowanego jest większe w krwi pępowinowej, następnie zmniejsza się po porodzie, osiągając minimum 24 godz. po porodzie. Następnie zwiększa się w pierwszych dniach życia, czego wyrazem jest obserwowane większe stężenie wapnia zjonizowanego (pomiędzy 3. a 14. dniem życia) niż u osób dorosłych.
• Stężenia wapnia całkowitego zmniejszają się wraz z wiekiem (szczególnie po 1. roku życia). W tabeli 3 przedstawiono wartości referencyjne stężenia wapnia w surowicy krwi w poszczególnych grupach wiekowych w zależności od stężenia 25(OH)D w surowicy.

Poliuria i polidypsja

U dziecka z poliurią i polidypsją podstawowe znaczenie ma różnicowanie pomiędzy moczówką prostą, polidypsją psychogenną i cukrzycą. Lekarz rodzinny powinien w pierwszej kolejności ocenić stan ogólny dziecka i oznaczyć glikemię w celu wykluczenia cukrzycy. Dziecko z hiperglikemią i/lub w ciężkim stanie ogólnym, z cechami odwodnienia, powinno w trybie pilnym zostać skierowane do szpitala, najlepiej do ośrodka referencyjnego. Jeżeli nie jest to możliwe, leczenie powinno być rozpoczęte na oddziale pediatrycznym.
U dzieci w dobrym stanie ogólnym należy zebrać wywiad dotyczący porannych nudności, bólów głowy czy zaburzeń widzenia sugerujących obecność guza przysadki – wówczas należy dziecko w trybie pilnym skierować na oddział endokrynologii.
U pozostałych dzieci należy ocenić ciężar właściwy moczu i bilans płynów. W celu obiektywnej oceny zapotrzebowania na płyny i zdolności zagęszczania moczu należy podczas wykonywania tych badań podawać dziecku czystą wodę, a nie słodzone płyny, które dziecko lubi. U małych dzieci, zbierając wywiad, trzeba zwrócić uwagę na pojenie słodkimi płynami w celu uspokojenia dziecka.
U dziecka z rozpoznaną moczówką prostą szczególnie istotne jest zapewnienie dowolnego dostępu do płynów, natomiast u małych dzieci, chorych w ciężkim stanie ogólnym, nieprzytomnych, z zaburzeniami pragnienia należy bezwzględnie kontrolować bilans płynów.
Lekiem z wyboru w terapii moczówki prostej ośrodkowej jest desmopresyna. Dawkowanie leku ustala się indywidualnie, przy czym dawki zalecane w charakterystyce produktu leczniczego preparatu dostępnego w Polsce mogą być zbyt wysokie dla noworodków, niemowląt i małych dzieci ze względu na ryzyko zatrzymania płynów i zatrucia wodnego. Terapia powinna być prowadzona w ośrodku referencyjnym.
Każde dziecko z moczówką prostą ośrodkową wymaga szczegółowej diagnostyki w kierunku obecności zmian organicznych w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej oraz zaburzeń czynności przedniego płata przysadki. U dzieci z rozpoznaną moczówką idiopatyczną badania obrazowe należy powtarzać z uwagi na możliwość opóźnionego ujawnienia się zmian organicznych w OUN.

Zalecenia dotyczące podawania witaminy D u dzieci

Obecnie w Polsce rekomendowane jest profilaktyczne stosowanie preparatów zawierających witaminę D (cholekalcyferol). Dawkowanie tej witaminy w populacji ogólnej powinno być zindywidualizowane w zależności od wieku, masy ciała, nasłonecznienia (pory roku), diety i trybu życia. Algorytm „Suplementacja witaminą D – schemat 1” przedstawia zasady suplementacji u dzieci.
Wyznacznikiem zaopatrzenia organizmu w witaminę D jest stężenie metabolitu wątrobowego tej witaminy w surowicy – 25(OH)D. W związku z obowiązującą profilaktyką niedoboru witaminy D lekarz POZ nie ma istotnych wskazań, a tym samym obowiązku oznaczania stężenia 25(OH)D w surowicy w populacji ogólnej, a jedynie w grupach ryzyka niedoboru tej witaminy wymienionych w tabeli 4. W tych grupach pacjentów sposób postępowania jest uzależniony od uzyskanego stężenia 25(OH)D w surowicy z uwzględnieniem dotychczasowego dawkowania preparatów zawierających cholekalcyferol (algorytm „Suplementacja witaminą D – schemat 2”).

Wykaz skrótów

17OHP – 17 hydroksyprogesteron
ACTH – hormon kortykotropowy
anty-Tg – przeciwciała przeciw tyreoglobulinie
anty-TPO – przeciwciała przeciw tyreoperoksydazie
anty-TSHR – przeciwciała przeciw receptorowi dla TSH
APS1 – autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (autoimmune polyendocrine syndrome type 1)
a-ZnT8 – przeciwciała przeciw transporterowi cynku 8
BA – wiek kostny (bone age)
BAC – biopsja aspiracyjna cienkoigłowa
hCG – podjednostka beta ludzkiej gonadotropiny łożyskowej
BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index)
DHEA-SO4 – siarczan dehydroepiandrosteronu
DZM – dobowa zbiórka moczu
E2 – estradiol
FECa – frakcjonowane wydalanie wapnia
FFA – wolne kwasy tłuszczowe (free fatty acids)
FHH – rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna (familial hypocalciuric hypercalcemia)
FIHP – rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (familial isolated hyperparathyroidism)
FSH – hormon folikulotropowy
FT3 – wolna trijodotyronina
FT4 – wolna tyroksyna
GADA – przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego
GH – hormon wzrostu (growth hormone)
GnRH – gonadoliberyna, hormon uwalniający gonadotropiny
HA – wiek wzrostowy (height age)
HC – hydrokortyzon
hiper-T – nadczynność tarczycy
hipo-T – niedoczynność tarczycy
HPT-JT – zespół nadczynności przytarczyc i guza szczęki (hyperparathyroid jaw-tumor syndrome)
HV – tempo wzrastania (height velocity)
IA-2A – przeciwciała przeciwko fosfatazom tyrozyny
IAA – przeciwciała przeciwko insulinie
ICA – przeciwciała przeciwwyspowe
IGFBP3 – białko wiążące insulinopodobne czynniki wzrostowe typu 3 (insulin-like growth factor binding protein type 3)
IGF-I – insulinopodobny czynnik wzrostowy typu I (insulin-like growth factor type I)
IUGR – wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania (intrauterine growth retardation)
KOWD – konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania
LH – hormon luteotropowy
L-T4 – L-tyroksyna
MEN1/MEN2A/MEN4 – zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1, 2A, 4 (multiple endocrine neoplasma types 1,2A, 4)
MMI – tiamazol
MODY – maturity-onset diabetes of the young
MR – rezonans magnetyczny
NKN – niewydolność kory nadnerczy
NSHPT – ciężka pierwotna nadczynność przytarczyc noworodków (neonatal severe primary hyperparathyroidism)
OGTT – doustny test tolerancji glukozy (oral glucose tolerance test)
OUN – ośrodkowy układ nerwowy
PCOS – zespół policystycznych jajników (policystic ovary syndrome)
Prl – prolaktyna
RTH – zespół oporności na hormony tarczycy
SGA – niska masa/długość urodzeniowa (small for gestational age)
SNP – somatotropinowa niedoczynność przysadki
T – testosteron
TBSRTC – The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology
TH – wzrost docelowy (target height)
TK – tomografia komputerowa
TSH – hormon tyreotropowy
TRH – tyreoliberyna
USG – ultrasonografia
WPN – wrodzony przerost nadnerczy
WPN-NK – wrodzony przerost nadnerczy – postać nieklasyczna

Piśmiennictwo

1. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C i wsp.; Drug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr 2016; 86: 361-397.
2. Hilczer M, Petriczko E. Obraz kliniczny i zasady diagnozowania niedoboru wzrostu. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 203-211.
3. Walczak M. Leczenie hormonem wzrostu oraz insulinopodobnym czynnikiem wzrostu I u dzieci. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 211-225.
4. Hilczer M. Wzrost wysoki. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 232-242.
5. Małecka-Tendera E, Starzyk J. Dojrzewanie płciowe. W: Endokrynologia kliniczna. Tom 1. Milewicz A (red.). PTE, Wrocław 2012; 221-228.
6. Wędrychowicz A. Zaburzenia dojrzewania płciowego. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 535-591.
7. Stawerska R. Hiperprolaktynemia. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 39-60.
8. Rosenfield RL. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. Pediatrics 2015; 136: 1154-1165.
9. Bossowski A. Choroby tarczycy. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018; 245-357.
10. Kucharska AM, Beń-Skowronek I, Walczak M i wsp. Leczenie i monitorowanie terapii wrodzonej niedoczynności tarczycy – ekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej. Endokrynol Ped 2015; 21: 127-131.
11. Léger J, Oliver I, Rodrigue D i wsp. Graves’ disease in children. Ann Endocrinol (Paris) 2018; 79: 647-655.
12. Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedüs L i wsp. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018; 7: 167-186.
13. Niedziela M, Handkiewicz-Junak D, Małecka-Tendera E i wsp. Diagnostics and treatment of differentiated thyroid carcinoma in children – Guidelines of Polish National Societies. Endokrynol Pol 2016; 67: 628-642.
14. Gharib H, Papini E, Garber JR i wsp.; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules – 2016 update. Endocr Pract 2016; 22: 622-639.
15. Smyczyńska J. Moczówka prosta i zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny. W: Endokrynologia wieku rozwojowego. Pyrżak B, Walczak B (red.). PZWL, Warszawa 2018: 23-39.
16. Smyczyńska J, Hilczer M. Zespół utraty soli. W: Stany nagłe. Pediatria. Wyd. II. Tkaczyk M (red.). Medical Tribune Polska 2018: 301-305.
17. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2019. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2019; 5: 1-101.
18. Brook CGD, Brown RS. Hipoglikemia. W: Endokrynologia pediatryczna. Brook CGD, Brown RS (red.). Elsevier, Wrocław 2013: 193-200.
19. Vokes TJ. Ch. Blood calcium, phosphate, and magnesium. W: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Favus MJ (red.). ASBMR 2006; 123-127.
20. Rusińska A, Płudowski P, Walczak M i wsp. Vitamin D supplementation guidelines for general population and groups at risk of vitamin D deficiency in Poland – recommendations of the Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes and the Expert Panel With Participation of National Specialist Consultants and Representatives of Scientific Societies – 2018 Update. Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: 246.
21. Hochberg Z. Practical algorithms in pediatric endocrinology. Karger 2017: 1-116.