Wybrane aspekty apoptozy w łuszczycy

Wstęp

Łuszczyca jest przewlekłą chorobą zapalną dotyczącą 2–3% populacji [1]. Charakteryzuje się złożoną patogenezą, w której ważną rolę odgrywa proces apoptozy. Zjawisko apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki, warunkuje utrzymanie homeostazy w obrębie naskórka, a także funkcjonowanie układu immunologicznego. Termin apoptoza został po raz pierwszy wprowadzony w 1972 roku [2]. Jest to fizjologiczny, aktywny proces, podczas którego po zadziałaniu odpowiedniego bodźca dochodzi do uruchomienia jednego ze szlaków indukujących śmierć komórki. Następnie komórka obkurcza się, a materiał genetyczny w obrębie jądra ulega kondensacji. W kolejnym etapie najpierw jądro komórkowe i inne organella, a później cała komórka ulegają fragmentacji do licznych fragmentów otoczonych błoną komórkową (tzw. ciałek apoptotycznych). Ostatnim etapem apoptozy jest ich fagocytoza przez otaczające keratynocyty, komórki dendrytyczne i makrofagi bez wywołania stanu zapalnego [2–4].

Szlaki indukujące apoptozę

Szlak zewnątrzpochodny apoptozy, tzw. szlak receptorowy, rozpoczyna połączenie jednego z błonowych receptorów śmierci z ich ligandami (ryc. 1). Najliczniejszą grupę receptorów śmierci stanowi rodzina receptorów czynnika martwicy guza TNFR (ang. tumor necrosis factor receptor). Do rodziny tej należą między innymi receptor Fas, CD40, receptor TWEAK (ang. TNF-like weak inducer of apoptosis). Łączące się z nimi ligandy to: czynnik martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor α – TNF-α), Fas ligand (FasL), ligand CD40 (CD40L) oraz TRAIL (ang. TNF-related apoptosis-inducing ligand) [2]. Po połączeniu z odpowiednim białkiem sygnał śmierci jest przekazywany domenie śmierci, która następnie aktywuje odpowiednią kaspazę. W tym przypadku jest to głównie kaspaza 8 lub kaspaza 10. Prowadzi to do uruchomienia kaskady tak zwanych kaspaz wykonawczych [2]. Szlak receptorowy może się też łączyć ze szlakiem mitochondrialnym poprzez białko Bid [3].
Szlak wewnątrzpochodny apoptozy jest szlakiem mitochondrialnym, aktywowanym między innymi przez wzrost stężenia wolnych rodników tlenowych, jonów wapnia w cytoplazmie oraz uszkodzenie DNA (ryc. 1). W wyniku działania tych czynników mitochondrialne kanały jonowe zostają otwarte i do cytoplazmy komórki uwalniany jest cytochrom c, który aktywując kaspazę 9, uruchamia kaspazy wykonawcze [2]. Szlak mitochodrialny podlega regulacji przez wiele czynników. Do najlepiej poznanych należy rodzina białek Bcl-2. W jej obrębie wyróżnia się inhibitory apoptozy, takie jak: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, oraz białka pobudzające apoptozę: Bid, Bad, Bak, Bax [3]. Właściwości proapoptotyczne ma też białko p53, które poprzez indukcję białek Bax – APAF-1 (ang. apoptotic protease activating factor-1) oraz PUMA (ang. p53 upregulated modulator of apoptosis) – zwiększa przepuszczalność błony mitochondrialnej i uwalnianie cytochromu c [1]. Dodatkowo p53 może hamować ekspresję białek antyapoptotycznych (m.in. Bcl-2) [3].
Szlak pseudoreceptorowy dotyczy głównie komórek układu immunologicznego: cytotoksycznych limfocytów T i komórek NK (ang. natural killer). W tym przypadku w mechanizm inicjacji apoptozy zaangażowane są perforyna oraz granzym B, a następnie mitochondrium i kaspazy [5].
Szlak sfingomielinowo-ceramidowy jest uruchamiany pod wpływem działania stresu [6]. Może pośredniczyć w uruchomieniu zarówno wewnątrzpochodnego, jak i zewnątrzpochodnego szlaku apoptozy. W wyniku aktywacji poszczególnych TNFR przez odpowiednie ligandy dochodzi do aktywacji sfingomielinazy, a następnie do zwiększenia stężenia ceramidów w komórce. Ceramid jako wtórny przekaźnik śmierci, w zależności od czynników indukujących, może aktywować kaskady kinaz, fosfatazy lub fosfolipazę A2. Dodatkowo ceramidy poprzez zwiększenie przepuszczalności błony mitochondrialnej i uwalnianie cytochromu c mogą aktywować wewnątrzpochodny szlak apoptozy [7].
Kolejnym szlakiem apoptozy jest szlak z udziałem siateczki wewnątrzplazmatycznej pobudzany stresem. Bezpośrednim czynnikiem indukującym jest zaburzenie homeostazy wapnia oraz aktywacja kaspazy 12, która następnie uruchamia kaskadę kolejnych kaspaz wykonawczych [8]. Kiedy po zadziałaniu czynników inicjujących zapadnie nieodwracalna decyzja o śmierci komórki, rozpoczyna się faza wykonawcza. Jest ona kontrolowana przez białka z rodziny Bcl-2 i niezależnie od rodzaju bodźca wyzwalającego wykonywana przez enzymy z grupy proteaz cysteinowych – kaspazy wykonawcze lub terminalne (kaspaza 3, kaspaza 6, kaspaza 7) [9].

Apoptoza a choroby skóry

W skórze apoptoza odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy naskórka, regulacji proliferacji keratynocytów i tworzeniu warstwy rogowej [3]. Rogowacenie keratynocytów jest specyficzną odmianą apoptozy, podczas której typowa zawartość komórki zastępowana jest przez cytoszkielet. Krzyżowo łączące się ze sobą białka na obwodzie komórki tworzą tzw. kopertę rogową, a zmodyfikowane i upakowane ściśle lipidy wypełniają przestrzenie międzykomórkowe, formując barierę [10]. Zarówno czynniki zewnętrzne, jak i wewnętrzne, a także infekcyjne mogą wpływać na proces apoptozy keratynocytów. Czynniki indukujące i hamujące apoptozę zestawiono w tabeli 1.
Choroby przebiegające z nasileniem apoptozy keratynocytów zazwyczaj mają tendencję do ostrego przebiegu. Klasycznymi przykładami są toksyczna nekroliza naskórka oraz choroba przeszczep przeciw gospodarzowi. Z kolei schorzenia związane z zahamowaniem apoptozy mają zazwyczaj charakter przewlekły [3]. W ich przebiegu dochodzi do przerostu naskórka lub jego składowych. Najczęściej wymienianymi chorobami z tej grupy są łuszczyca i nowotwory skóry, a także rogowacenie słoneczne oraz brodawki wirusowe i brodawki łojotokowe (tab. 2) [3, 5].
Wiele uwagi poświęca się zaburzeniom apoptozy w rozwoju nowotworów skóry. Nieczerniakowe nowotwory skóry cechują się redukcją mechanizmów proapoptotycznych i zwiększoną ekspresją cząsteczek antyapoptotycznych. Wyniki badania Takahashi i wsp. [11] wskazują na utratę zdolności ekspresji proapoptotycznego białka Bcl-2 przez komórki raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma – BCC) i jego zmniejszoną ekspresję na komórkach raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma – SCC). Relatywnie wyższe wskaźniki apoptozy w BCC niż w SCC mogą wyjaśniać zwykle wolniejszy rozrost BCC [3].

Apoptoza w łuszczycy

Łuszczyca charakteryzuje się przerostem naskórka oraz zaburzonym różnicowaniem keratynocytów. Laporte i wsp. obserwowali zmniejszony odsetek komórek apoptotycznych w naskórku łuszczycowym w porównaniu z naskórkiem prawidłowym [12]. Ponadto keratynocyty pochodzące z blaszek łuszczycowych według Wrone-Smith i wsp. są bardziej oporne na działanie czynników indukujących apoptozę w porównaniu z prawidłowymi lub hodowlanymi keratynocytami [13]. Mimo wieloletnich badań dokładny mechanizm zaburzeń apoptozy w łuszczycy nie został w pełni poznany. Biorą w nim udział liczne cytokiny, białka oraz receptory błonowe.
Keratynocyty łuszczycowe są oporne na sygnały przekazywane przez TNF-α, co prowadzi do paradoksalnego wzrostu stężenia TNF-α w zmianach skórnych oraz surowicy pacjentów z łuszczycą [4]. Stało się to powodem szerokiego stosowania w łuszczycy terapii biologicznej skierowanej przeciw TNF-α. Białkiem hamującym apoptozę keratynocytów, należącym do rodziny IAP (ang. inhibitor of apoptosis) jest surwiwina. Jej połączenie z kaspazami hamuje proces apoptozy. Białko to prawie nie występuje w prawidłowym naskórku, a jego nasiloną ekspresję potwierdzono w obrębie zmian łuszczycowych [14]. Również interleukina 15 prawdopodobnie hamuje apoptozę keratynocytów [15].
Istotną rolę w zaburzeniach apoptozy w łuszczycy wydają się odgrywać białka z rodziny Bcl-2. Jak już wcześniej wspomniano, należą do niej zarówno białka proapoptotyczne (Bax, Bak, Bad) jak i antyapoptotyczne (Bcl-2, Bcl-xL). Wyniki dotychczasowych badań nad rolą tych białek w łuszczycy są niejednoznaczne. Część autorów wykazało znacząco mniejszą ekspresję Bcl-2 oraz większą ekspresję Bcl-xL i Bax w naskórku pacjentów z łuszczycą [11, 16]. Inni nie obserwowali istotnych różnic w ekspresji Bcl-2 w naskórku i w stężeniu Bcl-2 w surowicy pacjentów z łuszczycą w porównaniu z osobami zdrowymi [17, 18]. Być może istotna jest nie tylko sama obecność białek rodziny Bcl-2 w naskórku, lecz także ich wzajemny stosunek i przewaga jednego z nich. O słuszności tej koncepcji świadczą wyniki badań uzyskane przez Tomkovą i wsp. [16]. Autorzy tej pracy obok widocznej ekspresji proapoptotycznego białka Bax w naskórku łuszczycowym stwierdzili jednocześnie znacząco większą ekspresję antyapoptotycznego białka Bcl-xL.
Nie mniej istotne niż zaburzenia procesu apoptozy keratynocytów w naskórku jest zagadnienie apoptozy komórek układu immunologicznego. Dotyczy to komórek zarówno osiadłych w naskórku, jak i krążących. Zahamowanie lub upośledzenie apoptozy limfocytów może prowadzić do rozwoju chorób o podłożu immunologicznym. Yildiz i wsp. obserwowali wzmożoną ekspresję hamującego apoptozę białka Bcl-2 w limfocytach osiadłych w naskórku chorych na łuszczycę [19]. Autorzy sugerują, że wydłużony czas przeżycia limfocytów, spowodowany opornością na apoptozę, jest przyczyną przewlekłego przebiegu, nawrotów i oporności na leczenie.
Białko CD40 jest receptorem należącym do rodziny TNFR i występuje na powierzchni komórek prezentujących antygen, takich jak: komórki dendrytyczne, limfocyty T, makrofagi [20]. Ekspresja tego antygenu może zostać wyindukowana na innych rodzajach komórek. Białko CD40 jest niezbędne do aktywacji limfocytów T mających na powierzchni CD40L (inaczej CD154) [21]. Połączenie CD40 z jego ligandem (CD40L) jest jednym z bodźców stymulujących apoptozę. Obecność układu CD40/CD40L stwierdzono na keratynocytach w skórze zdrowej. W łuszczycy obserwowano wzrost ekspresji obu cząsteczek, a szczególny wzrost ekspresji CD40L odnotowano we wczesnych zmianach łuszczycowych [22]. W surowicy pacjentów z łuszczycą obserwuje się wzrost stężenia zarówno CD40, jak i CD40L [18]. Podobnie w łuszczycowym zapaleniu stawów stwierdzono wzrost ekspresji CD40L na aktywowanych limfocytach T [23]. Badania przeprowadzone w ostatnich latach wskazują na ekspresję tych cząsteczek na płytkach krwi i komórkach ścian naczyń oraz ich znaczącą rolę w rozwoju miażdżycy i zakrzepicy [24, 25]. W związku z tym wydaje się prawdopodobne, że wzrost aktywności układu CD40/CD40L u chorych na łuszczycę może wyjaśniać dużą częstość występowania u nich chorób układu krążenia.
Uważa się, że Fas odgrywa ważną rolę w usuwaniu autoreaktywnych limfocytów i utrzymywaniu immunologicznej tolerancji obwodowej [26]. W obrębie zmian łuszczycowych występuje zwiększona ekspresja Fas na keratynocytach, co może mieć związek z działaniem cytokin produkowanych przez limfocyty Th1 [11]. Dane co do ekspresji FasL w obrębie zmian łuszczycowych są rozbieżne. Część autorów podaje jego zwiększoną ekspresję, inni takiego zjawiska nie obserwują [27, 28]. Fas występuje również w krążącej formie rozpuszczalnej (ang. soluble Fas – sFas), która wydaje się odzwierciedlać aktywność układu Fas/FasL [29]. Dysfunkcje tego układu mogą prowadzić do indukcji reakcji autoimmunologicznej [30]. Krążąca rozpuszczalna odmiana sFas uznawana jest za inhibitora apoptozy, ponieważ wiąże się z FasL. Seishima i wsp. obserwowali znaczny wzrost stężenia sFas u pacjentów z aktywną uogólnioną łuszczycą krostkową [31]. Autorzy sugerują, że wzrost sFas przyczynia się do nagromadzenia granulocytów obojętnochłonnych i limfocytów w skórze tych chorych. Stężenie sFas oraz współczynnik sFas/sFasL mają znacznie wyższe wartości u pacjentów z łuszczycą plackowatą niż u osób zdrowych i wiążą się z występowaniem chorób towarzyszących łuszczycy: nadwagi, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego [32].
Podobny do czynnika martwicy nowotworów induktor apoptozy (TWEAK) jest białkiem błonowym, które po oddzieleniu od komórki może stać się cytokiną o właściwościach proapoptotycznych i prozapalnych. Wyniki dotychczasowych badań nad rolą TWEAK w patogenezie łuszczycy są niejednoznaczne. Wydaje się, że ekspresja TWEAK w naskórku wykazuje odwrotny wzorzec w zmianach łuszczycowych w porównaniu ze zdrowym naskórkiem. Nadmierna ekspresja w warstwie podstawnej oraz jej stopniowa utrata w warstwach leżących powyżej może częściowo wyjaśniać zaburzenia różnicowania keratynocytów łuszczycowych [33, 34]. Zimmermann i wsp. postulują nawet, że leczenie miejscowe przy użyciu TWEAK mogłoby indukować apoptozę keratynocytów i przeciwdziałać łuszczycowej hiperproliferacji [35]. Badania ostatnich lat wskazują, że pod wpływem stymulacji TWEAK dochodzi do zwiększenia syntezy surwiwiny (inhibitora apoptozy) przez keratynocyty łuszczycowe. Badania te wskazują raczej, że interakcja TWEAK/Fn14 pobudza proliferację, a nie apoptozę keratynocytów w zmianach łuszczycowych [36]. Doniesienia dotyczące stężenia TWEAK w surowicy są również sprzeczne. Część autorów podaje zwiększone stężenie TWEAK u pacjentów z łuszczycą i z łuszczycowym zapaleniem stawów [37–40]. Inni badacze takiej różnicy nie potwierdzają [35, 41].
Ostatnie badania czynników pro- i antyapoptotycznych u pacjentów z łuszczycą i towarzyszącym zespołem metabolicznym wskazują na zaburzenia apoptozy o większym nasileniu niż u chorych na łuszczycę bez zespołu metabolicznego. Korkmaz i Korkmaz wykazali wzrost ekspresji genów proapoptotycznych (BAX, cytochromu C i kaspazy 3) u pacjentów z łuszczycą i zespołem metabolicznym w porównaniu z chorymi bez zespołu metabolicznego. Jednocześnie opisali oni wzrost ekspresji genów antyapoptotycznych (surwiwina, BCL-2) w tej samej grupie chorych. Autorzy sugerują, że zaburzenia te prowadzą do dysfunkcji mitochondriów, która może być przyczyną rozwoju zespołu metabolicznego u pacjentów z łuszczycą [42].

Apoptoza a leczenie łuszczycy

W ostatnich latach przedmiotem licznych badań jest wpływ różnych metod leczenia stosowanych w łuszczycy na apoptozę keratynocytów oraz limfocytów T. Avramidis i wsp. wykazali istotną statystycznie redukcję ekspresji Bcl-2, a tym samym indukcję apoptozy w komórkach nabłonka w trakcie leczenia etanerceptem [43]. Leczenie infliksymabem powoduje wzrost ekspresji proapoptotycznych p53, Bax i AIF (ang. apoptosis inducing factor), która koreluje ze zmniejszeniem grubości naskórka w obrębie zmian [44]. Wykazano również, że promieniowanie UVB oraz metotreksat indukują apoptozę limfocytów T w obrębie zmian łuszczycowych [45, 46]. Odnotowano także znaczne nasilenie ekspresji FasL po naświetlaniach UVB [28] oraz w trakcie leczenia metodą Goeckermana [47]. Leczenie cyklosporyną A w badaniach in vitro zmniejsza ekspresję CD40L na limfocytach T [23].
W trakcie miejscowego leczenia łuszczycy preparatami z witaminą D3 obserwowano zwiększenie ekspresji antyapoptotycznego Bcl-xL, a tym samym nasilenie apoptozy [48]. Stwierdzono również zmniejszenie ekspresji Bcl-2 na limfocytach w obrębie zmian łuszczycowych [49]. Po stosowaniu miejscowych preparatów z cygnoliną odnotowano wzrost stężenia sFasL oraz TWEAK w surowicy, co może mieć związek z nasileniem apoptozy keratynocytów pod wpływem tego leczenia [32, 37, 50]. Leczenie miejscowe cygnoliną nie wpływa jednak na zmniejszenie wartości współczynnika sFas/FasL ani na aktywację układu CD40/CD40L w krążeniu. Obserwacje te wskazują na brak wpływu leczenia miejscowego na utrzymujące się zaburzenia immunologiczne i zwiększone ryzyko rozwoju towarzyszących łuszczycy chorób ogólnoustrojowych [32, 18].

Wnioski

Na podstawie obecnej wiedzy można stwierdzić, że proces apoptozy odgrywa istotną rolę w powstawaniu i utrzymywaniu się zmian skórnych w łuszczycy, a także w patogenezie chorób współistniejących z łuszczycą. Wiadomo również, że dotychczasowe metody leczenia łuszczycy, zarówno te znane od lat, jak i stosowane od niedawna, wpływają na przebieg apoptozy. Jednak mimo licznych, wieloletnich badań, nadal pozostaje wiele niejasności dotyczących tego procesu. Wydaje się, że możliwa w przyszłości modulacja procesu apoptozy na poszczególnych jej etapach może być przydatna w terapii łuszczycy.

Konflikt interesów

Autorki deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Enamandram M., Kimball A.B.: Psoriasis epidemiology: the interplay of genes and the environment. J Invest Dermatol 2013, 133, 287-289.
2. Kastelan M., Pripic-Massari L., Brajac I.: Apoptosis in psoriasis. Acta Dermatovenereol Croat 2009, 17, 182-186.
3. Raj D., Brash D.E., Grossman D.: Keratinocyte apoptosis in epidermal development and disease. J Invest Dermatol 2006, 126, 243-257.
4. Guo H., Chen L., Cui H., Peng X., Fang J., Zuo Z. i inni: Research advances on pathways of nickel-induced apoptosis. Int J Mol Sci 2016, 17, pii: E10.
5. Trapani J.A., Smyth M.J.: Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway. Nat Rev Immunol 2002, 2, 735-747.
6. Patwardhan G.A., Beverly L.J., Siskind L.J.: Sphingolipids and mitochondrial apoptosis. J Bioenerg Biomembr 2016, 48, 153-168.
7. Siskin L.J.: Mitochondrial ceramide and the induction of apoptosis. J Bioenerg Biomembr 2005, 37, 143-153.
8. Nagawa T., Zhu H., Morishima N., Li E., Xu J., Yanker B.A. i inni: Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid beta. Nature 2000, 403, 98-103.
9. Galluzzi L., Lopez-Soto A., Kumar S., Kroemer G.: Caspases connect cell-death signaling to organismal homeostasis. Immunity 2016, 44, 221-231.
10. Eckhart L., Lippens S., Tschachler E., Declercq W.: Cell death by cornification. Biochim Biophys Acta 2013, 1833, 3471-3480.
11. Takahashi H., Manabe A., Ishida-Yamamoto A., Hashimoto Y., Izuka H.: Aberrant expression of apoptosis-related molecules in psoriatic epidermis. J Dermatol Sci 2002, 28, 187-197.
12. Laporte M., Galand P., Fokan D., de Graef C., Heenen M.: Apoptosis in established and healing psoriasis. Dermatology 2000, 200, 314-316.
13. Wrone-Smith T., Mitra R.S., Thompson C.B., Jasty R., Castle V.P., Nickoloff B.J.: Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared to normal skin. Am J Pathol 1997, 151, 1321-1329.
14. Bowen A.R., Hanks A.N., Murphy K.J., Florell S.R., Grossman D.: Proliferation, apoptosis, and survivin expression in keratinocytic neoplasms and hyperplasias. Am J Dermatopathol 2004, 26, 177-181.
15. Ruckert R., Asadullah K., Seifert M., Budagian V.M., Arnold R., Trombotto C. i inni: Inhibition of keratinocyte apoptosis by IL-15: a new parameter in the pathogenesis of psoriasis? J Immunol 2000, 165, 2240-2250.
16. Tomkova H., Fujimoto W., Arata J.: Expression of the bcl-2 homologue Bax in normal human skin, psoriasis vulgaris and non-melanoma skin cancers. Eur J Dermatol 1998, 8, 256-260.
17. Moorchung N., Vasudevan B., Dinesh Kumar S., Muralidhar A.: Expression of apoptosis regulating p53 and bcl-2 in psoriasis. Indian J Pathol Microbiol 2015, 58, 423-426.
18. Myśliwiec H., Flisiak I., Baran A., Górska M., Chodynicka B.: Evaluation of CD40, its ligand CD40L and Bcl-2 in psoriatic patients. Folia Histochem Cytobiol 2012, 24, 75-79.
19. Yildiz L., Baris S., Senturk N., Kandemir B.: Overexpression of bcl-2 in lymphocytes of psoriatic skin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003, 17, 538-540.
20. Gordon J., Pound J.D.: Fortifying B cells with CD154: an engaging tale of many hues. Immunology 2000, 100, 269-280.
21. Toubi E., Schoenfeld Y.: The role of CD40-CD154 interactions in autoimmunity and the benefit of disrupting this pathway. Autoimmunity 2004, 37, 457-464.
22. Ohta Y., Hamada Y.: In situ expression of CD40 and CD40 ligand in psoriasis. Dermatology 2004, 209, 21-28.
23. Daoussis D., Antonopoulos I., Andonopoulos A.P., Liossis S.N.C.: Increased expression of CD154 [CD40L] on stimulated T-cells from patients with psoriatic arthritis. Rheumatology 2007, 46, 227-231.
24. Tousoulis D., Antaniades C., Koumallos N., Stefanadis C.: Proinflammatory cytokines in acute coronary syndromes: from bench to bedside. Cytokine Growth Factor Rev 2006, 17, 225-233.
25. Anand S.X., Viles-Gonzalez J.F., Badimon J.J., Cavusoglu E., Marmur M.J.: Membrane-associated CD40L and sCD40L in atherothrombotic disease. Thromb Haemost 2003, 90, 377-384.
26. Nagata S.: Apoptosis by death factor. Cell 1997, 88, 355-365.
27. Lee S.H., Jang J.J., Lee J.Y., Kim S.Y., Park W.S., Shin M.S. i inni: Fas ligand is expressed in normal skin and some cutaneous malignancies. Br J Dermatol 1998, 139, 186-191.
28. Gutierrez-Steil C., Wrone-Smith T., Sun X., Krueger J.G., Coven T., Nickloff B.J.: Sunlight-induced basal cell carcinoma tumor cells and ultraviolet-B-irradiated psoriatic plaques express Fas ligand (CD95L). J Clin Invest 1998, 101, 33-39.
29. Iio S., Hayashi N., Mita E., Ueda K., Mochizuki K., Hiramatsu N. i inni: Serum levels of soluble Fas antigen in chronic hepatitis C patients. J Hepatol 1998, 29, 517-523.
30. Peng S.L.: Fas (CD95)-related apoptosis and rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006, 45, 26-30.
31. Seishima M., Seishima M., Takemura M., Saito K., Kitajima Y.: Increased serum soluble Fas, tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 concentrations in generalized pustular psoriasis. Dermatology 1998, 196, 371-372.
32. Myśliwiec H., Baran A., Myśliwiec P., Górska M., Flisiak I.: Upregulation of the sFas/sFasL system in psoriatic patients. Adv Med Sci 2015, 60, 64-68.
33. Sabour Alaoui S., Dessirier V., de Araujo E.: TWEAK affects keratinocyte G2/M growth arrest and induces apoptosis through the translocation of the AIF protein to the nucleus. PLoS One 2012, 7, e33609.
34. Pereternel S., Manestar-Blazic T., Brajac I., Prpic-Massari L., Kastelan M.: Expression of TWEAK in normal human skin, dermatitis and epidermal neoplasms: association with proliferation and differentiation of keratynocytes. J Cutan Pathol 2011, 38, 780-789.
35. Zimmermann M., Koreck A., Meyer N., Basinski T., Meiler F., Simone B. i inni: TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and TNF-alpha cooperate in the induction of keratinocyte apoptosis. J Allergy Clin Immunol 2011, 127, 200-207.
36. Cheng H., Xu M., Liu X., Zou X., Zhan N., Xia Y.: TWEAK/Fn14 activation induces keratinocyte proliferation under psoriatic inflammation. Exp Dermatol 2016, 25, 32-37.
37. Myśliwiec H., Myśliwiec P., Baran A., Flisiak I.: Dithranol treatment of plaque-type psoriasis increases serum TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK). Adv Med Sci 2016, 61, 207-211.
38. Bilgic O., Sivrikaya A., Toker A., Unlu A., Altinyazar C.: Serum levels of TWEAK in patients with psoriasis vulgaris. Cytokine 2016, 77, 10-13.
39. Xia L., Shen H., Xiao W., Lu J.: Increased serum TWEAK levels in psoriatic arthritis: relationship with disease activity and matrix metalloproteinase-3 serum levels. Cytokine 2011, 53, 289-291.
40. Guis S., Berbis P., Stephan D., Bertin D., Amatore F., Balandraud N. i inni: TWEAK-binding autoantibodies are generated during psoriatic arthritis and are not influenced by anti-TNF therapy. J Transl Med 2016, 14, 185.
41. Chen T., Guo Z.P., Li M.M., Li J.Y., Jiao X.Y., Zhang Y.H. i inni: Tumor necrosis factor-like inducer of apoptosis (TWEAK), an important mediator of endothelial inflammation, is associated with the pathogenesis of Henoch-Schonlein purpura. Clin Exp Immunol 2011, 166, 64-71.
42. Korkmaz S., Korkmaz H.: Effect of alterations in apoptotic pathway on development of metabolic syndrome in patients with psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2016, doi: 10.1111/bjd.15185.
43. Avramidis G., Kruger-Krasagakis S., Krasagakis K., Fragiadaki I., Kokolakis G., Tosca A.: The role of endothelial cell apoptosis in the effect of etanercept in psoriasis. Br J Dermatol 2010, 163, 928-934.
44. Kokolakis G., Giannikaki E., Stathopoulos E., Avramidis G.G., Tosca A.D., Kruger-Krasagakis C.: Infliximab restores the balance between pro- and anti-apoptotic proteins in regressing psoriatic lesions. Br J Dermatol 2012, 166, 491-497.
45. Ozawa M., Ferenczi K., Kikuchi T., Cardinale I., Austin L.M., Coven T.R. i inni: 312-nanometer ultraviolet B-light (narrow-band UVB) induces apoptosis of T cells within psoriatic lesions. J Exp Med 1999, 189, 711-718.
46. Heenen M., Laporte M., Noel J.C., de Graef C.: Methotrexate induces apoptotic cell death in human keratinocytes. Arch Dermatol Res 1998, 290, 240-245.
47. Borska L., Andrys C., Krejsek J., Hamakova K., Kremlacek J., Palicka V.: Genotoxic and apoptotic effects of Goeckerman therapy for psoriasis. Int J Dermatol 2010, 49, 289-294.
48. Fukuya Y., Higaki M., Higaki Y., Kawashima M.: Effect of vitamin D3 on the increased expression of Bcl-xL in psoriasis. Arch Dermatol Res 2002, 293, 620-625.
49. El-Domvati M., Barakat M., Abdel-Razek R., El-Din Anbar T.: Apoptosis, P53 and Bcl-2 expression in response to topical calcipotriol therapy for psoriasis. Int J Dermatol 2007, 46, 468-474.
50. Yamamoto T., Nishioka K.: Alteration of the expression of Bcl-2, Bcl-x, Bax, Fas, and Fas ligand in the involved skin of psoriasis vulgaris following topical anthralin therapy. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2003, 16, 50-58.