Effectiveness and toxicity of complex chemoimmunotherapy for treatment of patients with metastatic melanoma

Wstęp
Czerniak złośliwy z przerzutami uznawany jest za nowotwór wysoce oporny na leczenie. Dotychczasowe próby leczenia chemioterapią dawały odpowiedzi rzędu 10–15 proc. z medianą przeżycia 4–5 mies. [1].
Podjęte próby kojarzenia kilku leków przyniosły nieco wyższe odsetki odpowiedzi, do 20 proc. [2, 3]. Kilka badań klinicznych nie zdołało wykazać znaczących korzyści leczenia wielolekowego [4–6]. Terapia odpornościowa z zastosowaniem interleukiny-2 i/lub interferonu-alfa również wykazała skuteczność w leczeniu czerniaka przerzutowego [7, 8]. Wysokie dawki interleukiny dały odpowiedzi 5–10 proc. trwałych kompletnych remisji [9]. W próbie połączenia wielolekowej chemioterapii z terapią odpornościową kilku badaczy uzyskało zadowalające wyniki rzędu 50 proc. odpowiedzi z ok. 10-proc. remisją całkowitą [10–12]. Niestety, toksyczność takiego leczenia była zbyt duża.
Autorzy niniejszej pracy podjęli próbę leczenia pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania klinicznego chemioimmunoterapią, oceniając korzyści i toksyczność takiego postępowania.

Pacjenci i metoda badania
U wszystkich pacjentów rozpoznano czerniaka złośliwego z przerzutami, potwierdzonego badaniem histologicznym. Do leczenia kwalifikowano pacjentów w dobrym stanie wydolności organizmu, wg skali Karnowsky’ego 100–80 pkt, z odpowiednimi parametrami biochemicznymi krwi: WBC >4 000/µl, poziom płytek krwi >100 000/µl, kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl, bilirubiny w surowicy <1,5 mg/dl, z prawidłową diurezą >1 500 ml/24 godz., wywiad chorobowy nie obciążony chorobami serca.
Pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem innym niż czerniak zostali wyłączeni z badania. Wiek chorych wahał się od 23 do 61 lat (mediana 43 lata).
W tab. 1. przedstawiono charakterystykę pacjentów odnośnie płci, wieku, lokalizacji pierwotnej guza i umiejscowienia przerzutów w chwili włączenia chorych do badania.
Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na proponowane leczenie.

Plan leczenia
Dawki leków i plan stosowanego reżimu chemioimmunoterapii opisano w tab. 2.
Cykl leczenia powtarzano co 21 dni. Zakładano podanie 3–6 kursów. Standardowo wszystkim pacjentom podawano leki wspomagające: Zofran 8 mg i.v. co 8 godz. w dniu chemioterapii; Paracetamol 500 mg p.o. co 6 godz. w dniu podania interferonu; Indometacynę czopki 500 mg co 6 godz. w dniu podania interferonu.

Wyniki
Kryteria oceny odpowiedzi
Zastosowano standardowe kryteria odpowiedzi. CR (kompletną remisję) zdefiniowano jako całkowite zniknięcie cech guza w co najmniej 2 kolejnych badaniach klinicznych i radiologicznych w odstępie 4 tyg.; PR (częściową remisję) zdefiniowano jako zmniejszenie się powyżej 50 proc. 2 prostopadłych wymiarów guza w co najmniej 2 kolejnych badaniach w odstępie 4 tyg., bez żadnych nowych ognisk choroby; odpowiedź typu NC (stabilizacja choroby) została zdefiniowana jako zmniejszenie zmian o mniej niż 50 lub ich powiększenie się o nie więcej niż 25 proc. (przy zastosowaniu ww. kryteriów); PD (progresja choroby) – powiększenie się jednej lub więcej zmian o więcej niż 25 proc. lub pojawienie się nowych zmian.
W tab. 3. przedstawiono charakterystykę wyników leczenia dla każdego z pacjentów.
Mediana całkowitego czasu przeżycia od włączenia do programu wynosiła 5 mies. (4–11 mies.). Jedna pacjentka po pierwszym kursie nie zgłosiła się na dalsze leczenie.

Toksyczność leczenia
U 7 chorych przyczyną przerwania leczenia była zła tolerancja. Ze względu na objawy towarzyszące terapii 6 chorych samodzielnie podjęło decyzję o przerwaniu leczenia. Dominującymi objawami niepożądanymi były: podwyższona temperatura ciała, którą obserwowano u 11 pacjentów, w tym u 10 chorych obserwowano zwyżki temperatury do 38–40oC (II stopień toksyczności wg WHO) oraz nudności i wymioty, które obserwowano u 11 chorych, w tym u 10 chorych w II i III stopniu toksyczności wg WHO. Innymi objawami ubocznymi były: toksyczność hematologiczna u 3 pacjentów, w tym u 2 chorych w IV stopniu toksyczności wg WHO, biegunka u 2 chorych, hipotonia u 3 chorych, osłabienie, senność u 1 chorego, zaczerwienienie twarzy u 1 chorego. U wszystkich pacjentów istotne było występowanie kilku objawów niepożądanych jednocześnie. Objawy uboczne, z wyjątkiem podwyższonej temperatury ciała, narastały wraz z przyjmowaniem kolejnych kursów leczenia. Podwyższona temperatura ciała występowała w dniach immunoterapii i tylko w niewielkim stopniu udawało się ją opanować za pomocą leków objawowych. Obserwowano również narastające zmęczenie pacjentów leczeniem i objawami ubocznymi terapii. Każdy kurs leczenia wymagał od pacjenta 9-dniowego pobytu w szpitalu, co niewątpliwie było dodatkowym stresem.

Omówienie
W prezentowanym badaniu autorzy podjęli próbę zwiększenia skuteczności leczenia czerniaka złośliwego w IV stopniu zaawansowania, stosując połączenie wielolekowej chemioterapii z immunoterapią interleukiną-2 i interferonem-alfa oraz hormonoterapii tamoksyfenem.
Biologia czerniaka daje przesłanki do stwierdzenia, że przebieg kliniczny tego nowotworu często zależy od wpływu układu odpornościowego [7]. W leczeniu czerniaka w IV stopniu zaawansowania klinicznego duże nadzieje wiązano z terapią wpływającą na układ immunologiczny.
Terapia interleukiną-2 charakteryzuje się podobną skutecznością, jak interferonem-alfa i pozwala na uzyskanie 10–20-proc. remisji [8, 9, 13]. Wlewy komórek LAK są bardzo toksyczne i nie wywierają dodatkowego, istotnego klinicznie efektu przeciwnowotworowego [14].
European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group w badaniu klinicznym III fazy porównywało bioterapię jedynie interleukiną i interferonem-alfa z bioterapią i chemioterapią cisplatyną w przerzutowym czerniaku. Nie zanotowano żadnej różnicy w całkowitym przeżyciu albo procencie pacjentów pozostających w remisji choroby [15].
Wyniki uzyskane przez autorów nie odbiegają w istotny sposób od wyników opisywanych w innych publikacjach dotyczących leczenia czerniaka w IV stopniu zaawansowania, poddając ocenie przeżycia całkowite i stopień remisji choroby [10–12, 16].
W prezentowanym badaniu objawy uboczne stosowanego leczenia były silnie wyrażone i u większości chorych spowodowały przerwanie stosowanego schematu.
U wszystkich pacjentów istotne było występowanie kilku objawów niepożądanych jednocześnie, co jest zbieżne z opiniami innych autorów [17, 18].
Podwyższona temperatura ciała występowała w dniach immunoterapii i tylko w niewielkim stopniu udawało się ją opanować za pomocą leków objawowych.
Niezadowalające wyniki leczenia przerzutowego czerniaka skłaniają do poszukiwania nowych metod terapii, dających wyższy odsetek wyleczeń, z możliwą do zaakceptowania przez pacjentów toksycznością stosowanego leczenia.

Wnioski
Biorąc pod uwagę wysokie nasilenie toksyczności przy niskim procencie całkowitych wyleczeń, prezentowany przez autorów schemat leczenia pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania nie wnosi do praktyki klinicznej nowych możliwości postępowania.
Piśmiennictwo
1. Atkins MB. The role of cytotoxic chemotherapeutic agents either alone or in combination with biological response modifiers. In: JM Kirkwood (ed.) Molecular Diagnosis, Prevention and Therapy of Melanoma. New York, Marcel Dekker, Inc, 1998: 219-51.
2. Albino AP, Redd JA, McNutt NS. Malignant Melanoma. In: VT DeVita Jr, S Hellman, SA Rosenberg (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott and Raven Publishers, 1997: 1935-94.
3. Houghton AN, Legha S, Bajorin DF. Chemotherapy for Metastatic Melanoma. In: CM Balch, AN Houghton, SG Milton, et al. (eds). Cutaneous Melanoma. Philadelphia, J. B. Lippincott Company, 1992: 498-508.
4. Flaherty LE. Rationale for intergroup trial E-3695 comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, and DTIC alone in patients with metastatic melanoma. Cancer J Sci Am 2000; 6 (suppl 1): 15-20.
5. Kim KB, Eton O, East MJ, et al. Pilot study of high-dose, concurrent biochemotherapy for advanced melanoma. Cancer 2004; 1013): 596-603.
6. Rhusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe IA, et al. Randomized, double-blind placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1986; 14: 2083-90.
7. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, et al. Results of interleukin-2-based treatment in advanced melanoma: a case record-based analysis of 631 patients. J Clin Oncol 1998; 16: 2921-9.
8. Sparano JA, Dutcher JP. Interleukin-2 for the treatment of advanced melanoma. Hematol Oncol Ann 1993; 1: 279-85.
9. Atkins MB, Lotze M, Dutcher JP. High dose recombinant interleukin-2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated from 1985-1993. J Clin Oncol 1999; 17: 2105-16.
10. Legha SS, Buzaid AC. Role of recombinant interleukin-2 in combination with interferon-a and chemotherapy in the treatment of advanced melanoma. Semin Oncol 1993; 2 (suppl. 9): 27-32.
11. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al. Multi-institutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 1994; 12: 1553-60.
12. Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon-a and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: 1752-9.
13. Kirkwood JM. Studies of interferon in the therapy of melanoma. Semin Oncol 1991; 18 (suppl. 7): 83-9.
14. Grant AJ, Merchant RE, Hall RE. Interleukin-2 modulates the expression of lymphocyte function-associated antigen-one (LFA-1) and p150,95 during the generation of lymphokine-activated killer (LAK) cells. Immunology 1989; 66 (1): 117-24.
15. Keilholz U, Goey SH, Punt CJ, et al. Interferon a-2a and interleukin-2 with or without cisplatin in metastatic melanoma: a randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2579-88.
16. McDermott DF, Mier JW, Lawrence DP, et al. A phase II pilot trial of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin 2, and interferon alpha-2B in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2000; 6: 2201-8.
17. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20 (8): 2045-52.
18. Eton O, Buzaid AC, Bedikian AY, et al. A phase II study of ”decrescendo” interleukin-2 plus interferon-alpha-2a in patients with progressive metastatic melanoma after chemotherapy. Cancer 2000; 88 (7): 1703-9.
Adres do korespondencji
dr med. Krzysztof Roszkowski
Centrum Onkologii
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
tel. +48 52 374 33 74
faks +48 52 374 33 01
e-mail: roszkowskik@co.bydgoszcz.pl