Wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Dermatologicznego 2017 – rogowacenie słoneczne

Wstęp

W ostatnich latach obserwuje się dynamiczny wzrost zachorowań na nowotwory skóry, u podłoża których leży ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (ultraviolet radiation – UVR). Rogowacenie słoneczne (actinic keratosis – AK) jest powszechną chorobą skóry charakteryzującą się występowaniem zmian hiperkeratotycznych na podłożu skóry uszkodzonej działaniem promieni ultrafioletowych lub skóry starczej, najczęściej u ludzi rasy kaukaskiej. Zmiany rzadko występują pojedynczo, najczęściej obserwuje się kilka do kilkunastu ognisk AK u jednego pacjenta. De Berker i wsp. pod patronatem Brytyjskiego Towarzystwa Dermatologicznego opracowali nowe wytyczne dotyczące przede wszystkim postępowania terapeutycznego tej częstej w rasie kaukaskiej jednostki chorobowej.
W leczeniu AK przed podjęciem decyzji o sposobie postępowania należy uwzględnić okolice zmiany, preferencje pacjenta, współistniejące choroby, wcześniejsze terapie AK, a także doświadczenie kliniczne leczącego oraz koszty leczenia.
Należy pamiętać, że ryzyko AK zależy nie tylko od podłoża genetycznego. Mają na nie wpływ styl życia, dieta, a przede wszystkim ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe. Ważnym elementem wydaje się prawidłowa pielęgnacja skóry poprzez stosowanie emolientów zawierających mocznik i kwas salicylowy, aczkolwiek brakuje obiektywnych danych z piśmiennictwa (siła rekomendacji B, poziom istotności 2+).
Bez wątpienia najważniejszym elementem postępowania terapeutycznego jest fotoochrona, która ma siłę rekomendacji A, poziom istotności 1+++. Badanie z randomizacją, kontrolowane placebo wykazało, że krem z filtrem SPF 17 stosowany na twarz 2 razy dziennie przez 7 miesięcy jest bardziej skuteczny niż emolient w zmniejszeniu liczby ognisk AK i zapobieganiu pojawianiu się nowych. Badanie australijskie prowadzone przez 2 lata wśród chorych po przeszczepie narządu wewnętrznego, u których stosowano filtr SPF > 50 raz dziennie, wykazało istotną redukcję liczby ognisk AK i raka kolczystokomórkowego.
W terapii aktywnej ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia poinformować pacjenta, jak ma aplikować lek, jakie mogą być działania niepożądane, jakich reakcji skórnych może się spodziewać i jak ma sobie z nimi poradzić oraz na jaki obszar skóry go stosować (obszar zagrożony nowotworzeniem – OZN). Koncepcja terapii OZN opiera się na usuwaniu zmian widocznych i wyczuwalnych oraz ognisk subklinicznych w obrębie pola skóry uszkodzonej UVR, która charakteryzuje się dużym prawdopodobieństwem rozwoju AK i SCC. W terapii OZN zastosowanie znajdują: 5-fluorouracyl (5-FU), miejscowe modyfikatory odpowiedzi immunologicznej, terapia fotodynamiczna, mebutynian ingenolu, diklofenak oraz retinoidy.

Leczenie farmakologiczne

5-fluorouracyl (siła rekomendacji A, poziom istotności 1++)

5-fluorouracyl jest środkiem chemoterapeutycznym do stosowania miejscowego, który hamuje syntezę DNA oraz zmienia funkcję RNA. Zazwyczaj aplikowany jest w stężeniu 5%, ale jest również dostępny w mniejszych stężeniach, np. 0,5% z 10-procentowym kwasem salicylowym. Leczenie jest efektywne i tanie, jednak jego wadę stanowi długi czas stosowania oraz objawy towarzyszące terapii, takie jak świąd, rumień, ból, owrzodzenia, nadżerki, wtórne infekcje i depigmentacja. Ekspozycja na UVR również nasila te reakcje, dlatego konieczne jest równoczesne stosowanie fotoprotekcji. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zrobić przerwę w aplikacji leku na kilka dni i potem znów wrócić do leczenia. Najczęściej stosuje się lek 2 razy dziennie przez 6 tygodni. Stosowanie przez 6–12 tygodni 0,5% 5-FU z 10-procentowym kwasem salicylowym wykazywało wysoką efektywność i zmniejszenie objawów ubocznych, aczkolwiek konieczne jest prowadzenie dalszych badań kontrolowanych placebo.

Imikwimod: krem o stężeniu 5% i 3,75% (siła rekomendacji A, poziom istotności 1++)

Imikwimod jest organicznym związkiem chemicznym modulującym odpowiedź immunologiczną przez pobudzenie monocytów i makrofagów. Dostępny jest w postaci kremu w dwóch stężeniach: 5% i 3,75%. W większości prowadzonych do chwili obecnej badań stosowano krem 5%. Najwięcej badaczy stosowało krem 2–3 razy w tygodniu przez 12–16 tygodni. Obecnie wprowadzony jest produkt o stężeniu 3,75%. Mniejsze stężenie zastosowano w celu umożliwienia leczenia większych obszarów skóry w krótszym czasie. Imikwimod może być stosowany w terapii skojarzonej po kriochirurgii.

Dliklofenak żel (siła rekomendacji A, poziom istotności 1+)

Diklofenak jest stosowany jako żel 3% zawieszony w kwasie hialuronowym. Aplikowany jest 2 razy dziennie przez 60–90 dni. Może być stosowany punktowo na zmianę, jak też na OZN. W badaniach klinicznych wykazywał ok. 30-procentową przewagę nad placebo, przedłużenie czasu leczenia do 180 dni poprawiało ten wynik o 5%. Diklofenak w żelu jest leczeniem dobrze tolerowanym, ale powinien być stosowany w niezbyt nasilonych, łagodnych odmianach AK.

Mebutynian ingenolu (siła rekomendacji A, poziom istotności 1+)

Mebutynian ingenolu jest lekiem pochodzenia roślinnego, od niedawna stosowanym z powodzeniem w leczeniu AK. Mechanizm jego działania jest złożony. Powoduje on bezpośrednią martwicę komórek przez zniszczenie integralności błon mito­chondrialnych oraz indukuje powstanie nacieku zapalnego złożonego z neutrofilów i limfocytów i zwiększoną produkcję cytokin prozapalnych. Lek stosowany jest w stężeniach 0,015% (twarz i owłosiona skóra głowy) oraz 0,05% (tułów i kończyny). Leczenie trwa 2 lub 3 dni. Ingenol indukuje miejscowe odczyny zapalne maksymalne w 4. dobie, które zmniejszają się, ustępując definitywnie po 14 dniach. W 2015 r. ukazał się raport FDA ostrzegający przed potencjalnymi reakcjami alergicznymi oraz możliwością indukcji półpaśca pod wpływem leku, dlatego też w praktyce klinicznej nie rekomenduje się jego stosowania na okolice ust i oczu. Ostanie badania wykazały również, że zwiększenie obszaru aplikacji do 100 cm2 nie zwiększa ryzyka działań niepożądanych w stosunku do rekomendowanego wcześniej obszaru leczenia wynoszącego 25 cm2.

Retinoidy (siła rekomendacji B, poziom istotności 1+)

Wiele starszych badań wykazało umiarkowaną skuteczność miejscowo stosowanych retinoidów w leczeniu AK. Ich przydatność obserwowano głównie w redukcji plam soczewicowatych oraz objawów fotostarzenia się skóry (redukcja zmarszczek). Analizowano skuteczność adapalenu, izotretynoiny i tretynoiny. Zastosowanie jej w OZN jest kontrowersyjne. Nieliczne próby wykazały skuteczność rzędu 35–55% po wielomiesięcznym leczeniu, jednak według ekspertów tretynoina jest substancją wskazaną bardziej w leczeniu uszkodzeń posłonecznych niż w terapii AK. Obecnie problemem jest wycofanie z obrotu farmaceutycznego 0,1-procentowej tretynoiny i izotretynoiny.

Warto wiedzieć

• Stosowanie kremów z filtrem i emolietów stanowi wystarczające postępowanie prewencyjne u osób zagrożonych rozwojem AK.
• Pacjent musi być poinformowany o metodzie leczenia, sposobie aplikacji i spodziewanych działaniach niepożądanych terapii.
• Leczenie miejscowe może być stosowane przez lekarzy POZ i lekarzy specjalistów.
• Leczenie miejscowe można stosować na obszar zagrożony nowotworzeniem.
• Brak poprawy po leczeniu miejscowym wymaga konsultacji specjalisty, zmiany sposobu leczenia lub weryfikacji histologicznej.

Leczenie ogólne (siła rekomendacji C, pozom istotności 2+)

Wyniki badań wskazują, że stosowanie ogólnych retinoi­dów (acytretyna) może być przydatne w leczeniu rozsianych ognisk AK. Badania prowadzone przez 20 lat wykazały jednak, że działania niepożądane takiej terapii oraz szybki efekt z odbicia po zaprzestaniu leczenia mogą stanowić o bezcelowości takiego postępowania. Analiza danych z piś­miennictwa wykazała, że takie działanie może być uzasadnione w przypadkach pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepach narządów wewnętrznych, u których istotnie wzrasta ryzyko progresji AK i raka kolczystokomórkowego. Rekomendowana dawka acytretyny w tych przypadkach wynosi 0,4 mg/kg m.c./dobę. Leczenie to powoduje normalizację ekspresji keratyny, ale obecność dysplazji komórkowej stanowi o szybkich nawrotach po zaprzestaniu leczenia. Na podstawie ankiet przeprowadzonych wśród dermatologów leczących swoich pacjentów acytretyną wiadomo, że 42% z nich leczyło dawką 10 mg/dobę, a 58% dawką 25 mg/dobę.

Leczenie inwazyjne

W leczeniu AK nie rekomenduje się stosowania klasycznej metody wycięcia chirurgicznego.

Kriochirurgia (siła rekomendacji A, poziom istotności 1++)

Kriochirurgia jest często metodą z wyboru mimo braku jej standaryzacji. Jest to metoda prosta, tania, szybka i efektywna, której skuteczność w leczeniu poszczególnych ognisk wynosi 65–75%. Kriodestrukcję stosuje się w celu usunięcia pojedynczych ognisk AK. Objawy uboczne, takie jak ból, ryzyko pigmentacji, złuszczanie, mogą zniechęcać lekarza i pacjenta do jej stosowania. Kriodestrukcję można stosować zarówno metodą kontaktową, jak i natryskową, ale w terapii AK metoda natryskowa wydaje się lepsza.

Terapia fotodynamiczna (siła rekomendacji A, poziom istotności 1+)

Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy – PDT) jest metodą, której działanie opiera się na reakcji fototoksycznej, do której dochodzi w wyniku oddziaływania substancji fotouczulającej (kwas 5-aminolewulinowy – 5-ALA lub jego ester metylowy – MAL) i światła o odpowiedniej dla danej substancji długości fali. Wydaje się efektywną i skuteczną metodą leczenia AK.
Pięć badań klinicznych prowadzonych na terenie Europy i Australii wykazało większą skuteczność daylight PDT (czyli po aplikacji MAL bez okluzji stosuje się światło dzienne) w porównaniu z konwencjonalną terapią fotodynamiczną, z całkowitą odpowiedzią na poziomie 70–89% w badanej grupie pacjentów z łagodną bądź umiarkowaną postacią AK. Zabiegi tego typu na terenie Europy mogą być wykonywane przez cały rok, ale dla komfortu pacjentów zaleca się ich przeprowadzanie, gdy temperatura otoczenia wynosi > 10°C.

Laseroterapia (siła rekomendacji B, poziom istotności 1+)

Lasery ablacyjne, zwłaszcza laser CO2 i erbowo-jagowy, mogą być stosowane do leczenia izolowanych zmian AK, jednak ostateczny efekt zależy w dużej mierze od znajomości techniki wykonywania zabiegu. Należy także pamiętać o relatywnie wysokich kosztach tej terapii. Do innych metod destrukcyjnych wykorzystywanych w leczeniu AK należy łyżeczkowanie oraz elektrokoagulacja. Obie metody są efektywne i tanie, ale wymagają znieczulenia miejscowego i charakteryzują się dużym odsetkiem powstania blizn, a także nawrotowości, nie nadają się też do stosowania w przypadkach najbardziej zawansowanych klinicznie (stopień 3.). Obecnie uważa się, że stosowanie laserów ablacyjnych (CO2 i erbowo-jagowy), łyżeczkowania i elektrokoagulacji nie ma przewagi terapeutycznej nad krioterapią, natomiast metody te są droższe, wymagają większego doświadczenia oraz znieczulenia miejscowego.

Leczenie skojarzone

Leczenie skojarzone AK jest rozsądną alternatywą i może być stosowane w dwojaki sposób. Przed terapią np. metylbutynianem ingenolu, imikwimodem lub diklofenakiem stosuje się kriochirurgię albo metodę PDT, albo też dwa leki stosuje się jednocześnie, np. FU w stężeniu 0,5% z 10-procentowym kwasem salicylowym.

Warto wiedzieć

• Przed wdrożeniem terapii inwazyjnych należy zawsze poinformować pacjenta o możliwości bliznowacenia oraz wzmożonej pigmentacji.
• Kriochirurgia jest podstawnym leczeniem zabiegowym AK.
• Łyżeczkowanie nie jest metodą rekomendowaną w przypadku zawansowanych postaci AK.
• Terapia fotodynamiczna jest przydatną metodą leczenia zmian zlokalizowanych na głowie po nieudanym leczeniu miejscowym.
• W przypadkach zaawansowanych i wątpliwych należy zawsze wykonać badanie histopatologiczne.
• Metoda fotodynamiczna wiąże się z najmniejszym ryzykiem bliznowacenia w porównaniu z innymi metodami zabiegowymi i powinna być stosowana w leczeniu zmian zlokalizowanych na kończynach dolnych.
• Leczenie preparatami do stosowania miejscowego przed terapiami zabiegowymi zwiększa ich skuteczność terapeutyczną.
• Brak odpowiedzi jednej zmiany chorobowej na leczenie inwazyjne jest wskazaniem do jej chirurgicznego usunięcia.
• Leczenie ogólne powinno być rozważane w wieloogniskowej postaci choroby o wysokim stopniu zawansowania (stopień 3.) u pacjentów z występującym w przeszłości rakiem kolczystokomórkowym i poddawanych immunosupresji.
• U pacjentów otrzymujących leczenie immuno­supresyjne powinno się rozważyć zmianę schematu terapeutycznego.

Lokalizacja zmian a wybór leczenia

• Zmiany zlokalizowane w miejscach o utrudnionym gojeniu, takich jak okolice kolan u osób starszych, powinny być leczone metodami mniej destrukcyjnymi, takimi jak metoda fotodynamiczna.
• Ze względu na dużą częstość pojawiania się zmian AK w obrębie małżowin usznych opcja terapeutyczna powinna być wysoce przemyślana, a ponadto każdemu pacjentowi należy zalecać noszenie kapelusza z szerokim rondem i stosowanie kremów z filtrem przeciwsłonecznym.
• Zmiany zlokalizowane na grzbietach rąk są bardziej oporne na leczenie niż te na głowie i szyi, dlatego też w przypadku tej lokalizacji leczenie miejscowe powinno trwać dłużej.
• Większość leków miejscowych nie powinna mieć kontaktu z gałką oczną, dlatego też wszystkie zmiany AK zlokalizowane w okolicy oczu w trakcie leczenia wymagają szczególnego nadzoru lekarskiego.

Podsumowanie

Rogowacenie słoneczne stanowi istotny problem w codziennej praktyce lekarskiej. Zmiana podejścia do ognisk AK jako stanu przednowotworowego, a nie defektu kosmetycznego powinna skłonić lekarzy POZ, a przede wszystkim dermatologów do leczenia AK z uwzględnieniem OZN oraz do szerzenia metod profilaktyki pierwotnej i wtórnej.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Aleksandra Lesiak, prof. nadzw.
Dermoklinika Centrum Medyczne s.c. M. Kierstan, J. Narbutt, A. Lesiak
ul. Kościuszki 93
90-436 Łódź
e-mail: lesiak_ola@interia.pl