Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego 2018 dotyczące terapii nadciśnienia tętniczego – jak zmienią naszą praktykę?

Rzut oka na wytyczne europejskie i wydarzenia sprzed ich publikacji

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (European Society of Hypertension – ESH) ukazały się oficjalnie w sierpniu 2018 r. [1]. Jest to dokument długo oczekiwany, zastępujący wytyczne ESC/ESH z 2013 r., ale przede wszystkim automatycznie konfrontowany z wytycznymi amerykańskimi, które ukazały się w listopadzie 2017 r. [2]. Już na początku warto zatem odnotować, że wytyczne ESC/ESH są nowsze, opracowane przez specjalistów z Europy i to one zapewne będą miały większy wpływ na wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, które ukażą się prawdopodobnie w maju 2019 r.

Definicja i rozpoznanie nadciśnienia tętniczego wg aktualnych wytycznych

Według wytycznych ESC/ESH z 2018 r. nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się od wartości ciśnień 140/90 mm Hg. Klasyfikacja nadciśnienia tętniczego nie zmieniła się w Europie od czasu poprzednich wytycznych (tab. 1). Problem z klasyfikacją europejską potwierdzoną w 2018 r. wynika z jej zestawienia ze zmianami, jakich dokonali Amerykanie w wytycznych opublikowanych pod koniec 2017 r. Zmienili oni definicję nadciś­nienia tętniczego, rozpoznając ten stan od wartości ciśnienia skurczowego (systolic blood pressure – SBP) równej 130 mm Hg lub wartości ciśnienia rozkurczowego (diastolic blood pressure – DBP) równej 80 mm Hg. Konsekwentne wprowadzenie spójnika „i” przy rozpoznawaniu stanów przednadciśnieniowych oraz spójnika „lub” przy rozpoznawaniu poszczególnych stopni nadciśnienia tętniczego, a także ograniczenie tych stopni do dwóch – znacznie zmieniło, ale też uprościło rozpoznawanie nadciśnienia tętniczego po drugiej stronie Atlantyku od 2017 r. (tab. 2).
Podsumowując – dość konserwatywne podejście ekspertów europejskich do klasyfikacji ciśnienia i nadciśnienia tętniczego w 2018 r. spowodowało, że rozpoznawanie tego stanu chorobowego zasadniczo różni się w USA i w Europie (tab. 3). Na usprawiedliwienie ekspertów europejskich dodajmy, że głównym czynnikiem hamującym zmiany definicji nadciśnienia tętniczego była świadomość, że decyzja taka skutkowałaby skokowym wzrostem liczby osób z nadciśnieniem tętniczym w Europie. Przykładowo, liczbę pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w Polsce przy zastosowaniu kryteriów amerykańskich można oszacować na 18 mln, a według kryteriów obowiązujących obecnie na 10 mln.
Praktycznym wyrazem europejskiego podejścia do rozpoznawania nadciśnienia tętniczego jest pozostawienie w wytycznych ściśle sprecyzowanych zaleceń dotyczących rozpoznania klinicznego stanu nadciśnienia tętniczego w zależności od tego, czy lekarz praktyk dokonuje tego na podstawie:
• pomiarów gabinetowych (office blood pressure measurements – OBPM),
• pomiarów wynikających z ciągłej 24-godzinnej oceny ciśnienia tętniczego (ambulatory blood pressure measurements – ABPM), tzw. Holter ciśnieniowy,
• pomiarów dokonywanych przez pacjenta w domu certyfikowanym aparatem (home blood pressure measurements – HBPM), tzw. dzienniczek pacjenta.
Zalecane wartości, od których rozpoznajemy aktualnie nadciśnienie tętnicze wg tych metod zaprezentowano w tabeli 4. Szerzej omówiono to również w nowych opracowaniach monograficznych, które właśnie się ukazały [3].

Cele leczenia hipotensyjnego

W wytycznych ESC/ESH nie zmieniono klasyfikacji i zasad rozpoznawania nadciśnienia tętniczego, ale obniżono docelowe wartości ciśnienia tętniczego o 10 mm Hg, zapewne pod wpływem zmiany definicji nadciśnienia tętniczego w wytycznych amerykańskich – również obniżenie o 10 mm Hg.
Nowe wytyczne europejskie z 2018 r. precyzują zatem, że:
• w 1. kroku terapii nadciśnienia tętniczego należy obniżyć ciśnienie poniżej 140/90 mm Hg u wszystkich pacjentów,
• w 2. kroku terapii, jeżeli pierwszy krok jest dobrze tolerowany, należy u większości chorych dalej obniżać ciśnienie tętnicze, do wartości < 130/80 mm Hg,
• co do optymalnego celu hipotensyjnego – w zakresie SBP należy zwracać uwagę na dodatkowe czynniki (omówione dalej), a DBP obniżać u wszystkich < 80 mm Hg.
Optymalne cele hipotensyjne w zakresie SBP zostały w najnowszych wytycznych zindywidualizowane i mogą być różne w zależności od wieku (np. poniżej 65. roku życia 120–129 mm Hg, ale od 65. roku życia 130–139 mm Hg) lub współistniejącej choroby (np. choroba niedokrwienna serca i/lub cukrzyca ≤ 130 mm Hg, przewlekła choroba nerek 130–139 mm Hg, stan po udarze mózgu lub przejściowym incydencie niedokrwiennym ośrodkowego układu nerwowego 120–129 mm Hg). W wytycznych zaproponowano tabelę, w której zamieszczono docelowe wartości SBP (tab. 5).

Postępowanie niefarmakologiczne w nadciśnieniu tętniczym w Europie

Postępowanie niefarmakologiczne u chorych z nadciśnieniem tętniczym jest podstawą leczenia, zawsze powinno rozpoczynać terapię i nieodłącznie towarzyszyć farmakoterapii. Najnowsze wytyczne europejskie formułują ścisłe zalecenia dotyczące tego postępowania, klasyfikujące je jako konieczne i nieodzowne (I klasa zaleceń) lub przeciwwskazane (III klasa zaleceń). Zaleceniom tym przypisano też określony poziom wiarygodności wg zasad medycyny opartej na wiarygodnych badaniach naukowych (evidence-based medicine – EBM), kategoryzując je od najsilniejszych (kategoria A), przez mniej udowodnione (kategoria B), po takie, dla których z różnych przyczyn nie ma kontrolowanych badań naukowych, ale przesłanki naukowe i zgodna opinia ekspertów wystarczą, aby umieścić je w rekomendacjach. Zalecenia dotyczące postępowania niefarmakologicznego w nadciśnieniu tętniczym wg nowych wytycznych europejskich przedstawiono w tabeli 6.

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego – zasady ogólne

W związku z obniżeniem docelowych wartości ciś­nienia tętniczego u większości chorych w Europie od 2018 r. o co najmniej 10 mm Hg (cel hipotensyjny < 130/80 mm Hg) monoterapia nadciśnienia tętniczego (leczenie jedną substancją hipotensyjną) praktycznie straciła rację bytu. Wytyczne ESC/ESH z 2018 r. precyzują, że monoterapię farmakologiczną można właściwie rozważyć obecnie w dwóch grupach pacjentów:
• u chorych po 80. roku życia (9., 10. i 11. dekada życia) z „syndromem kruchości”,
• u wybranych osób z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym (bez innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego) z nadciśnieniem tętniczym pierwszego stopnia.
Pozostałe osoby z nadciśnieniem tętniczym (zdecydowana większość chorych) powinny być leczone od momentu rozpoznania od razu dwoma lekami hipotensyjnymi. W praktyce powinno się stosować od początku preparaty złożone (złożenie leków hipotensyjnych w jednej tabletce, simple pill combination – SPC). Skrót SPC jest obecnie preferowany, dawniej używano skrótu FDC (fixed dose combination). Nazwa fixed dose combination sugeruje, że chodzi o preparaty złożone o z góry ustalonym – „ufiksowanym” składzie, co nie jest obecnie prawdą, gdyż większość dostępnych komercyjnie SPC oferowana jest na rynku farmaceutycznym w formach z różnymi dawkami składników, a więc w różnych „potencjach” miligramowych. Wytyczne europejskie z 2018 r. precyzyjnie formułują te zalecenia, określając, jaki schemat leczenia powinien dominować i jakie preparaty powinny być aktualnie preferowane (tab. 7).

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego w Europie od 2018 r. – ogólny algorytm

Według streszczonych powyżej nowych zasad leczenia hipotensyjnego obowiązujących w Europie u większości chorych leczenie należy rozpocząć od terapii dwulekowej, preferencyjnie od SPC złożonego z dwóch leków hipotensyjnych. W wytycznych uznano, że aktualnie lekiem, od którego powinno się rozpoczynać terapię, jest lek hamujący układ renina–angiotensyna–aldosteron: albo sartan (antagonista receptora dla angiotensyny typu II), albo inhibitor konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE). Towarzyszyć mu powinien antagonista wapnia lub diuretyk. Obecnie w Polsce dostępne są wszystkie cztery takie połączenia w formie SPC (sartan z antagonistą wapnia, sartan z diuretykiem, inhibitor ACE z antagonistą wapnia, inhibitor ACE z diuretykiem). Jeszcze raz warto podkreślić, że wytyczne ESC/ESH z 2018 r. nie faworyzują ani rodzaju leku hamującego układ renina–angiotensyna–aldosteron (sartan czy inhibitor ACE), ani też leku, który występuje w nim razem w preparacie (antagonista wapnia czy diuretyk).
Debata, czy lepszy jest sartan czy inhibitor ACE, ma długą tradycję, ale największe w historii badanie typu head-to-head nad przedstawicielami tych klas (ramipril 10 mg/dobę vs telmisartan 80 mg/dobę w badaniu ONTARGET) nie wykazało żadnych różnic pomiędzy tymi lekami w zakresie tzw. twardych punktów końcowych (zgony, zawały serca, udary mózgu). Modelowanie matematyczne wyników tych badań na bardzo dużych liczbach (dziesiątki tysięcy chorych w każdej grupie) wskazuje na granicznie statycznie lepszy potencjał inhibitorów ACE w zakresie profilaktyki zawałów serca, a sartanów – w zakresie profilaktyki udarów mózgu.
W zakresie wyższości preparatów złożonych: lek hamujący układ renina–angiotensyna–aldosteron + diuretyk vs lek hamujący układ renina–angiotensyna–aldosteron + antagonista wapnia, również nie ma wśród ekspertów zgodności i zapewne dlatego wytyczne europejskie nie odnoszą się do tego zagadnienia. Wydaje się, że niektórzy eksperci w ostatnich latach preferują połączenia z antagonistą wapnia, wskazując na ich dodatkowe działanie przeciwudarowe, poprawiające elastyczność naczyń, a być może dodatkowo zmniejszające ryzyko udaru mózgu. Praktyka lekarska w zakresie stosowania tych czterech rodzajów SPC jest jednak bardzo różna w poszczególnych krajach, często jest pochodną promocji danych preparatów, sytuacji refundacyjnej, dostępności połączeń generycznych. Obecnie w Polsce najczęściej stosowanym SPC jest połączenie sartanu z diuretykiem (praktycznie wszystkie sartany dostępne są w Polsce w preparatach SPC z hydrochlorotiazydem), na drugim miejscu – połączenie inhibitora ACE z antagonistą wapnia (najpopularniejsze w Polsce są połączenia ramiprilu lub perindoprilu z amlodipiną), na trzecim – połączenie inhibitora ACE z diuretykiem (najpopularniejsze połączenia perindoprilu lub ramiprilu z hydrochlorotiazydem lub indapamidem), na ostatnim, czwartym miejscu – połączenie sartanów z amlodipiną (losartan, walsartan, telmisartan).
Nieprzypadkowo przypomnieliśmy pokrótce właśnie połączenia – cztery rodzaje SPC, bowiem to od nich powinniśmy rozpoczynać terapię nadciśnienia tętniczego wg algorytmu zaprezentowanego w wytycznych ESC/ESH z 2018 r. (ryc. 1).
Analizując ogólny algorytm leczenia hipotensyjnego w Europie z 2018 r., można zauważyć, że inicjacja leczenia co do zasady powinna się opierać na jednym z czterech dostępnych typów SPC omówionych powyżej. Jeżeli w wyniku takiego leczenia nie udaje się osiągnąć docelowej wartości ciśnienia tętniczego (u większości chorych < 130/80 mm Hg), w kroku 2. dołącza się diuretyk (jeżeli w kroku 1. stosowany był antagonista wapnia) lub antagonistę wapnia (jeżeli w kroku 1. stosowany był diuretyk). W praktyce należy polecić zastosowanie w kroku 2. również SPC, bowiem w Polsce dostępny jest komercyjnie trójskładnikowy preparat hipotensyjny zawierający zarówno inhibitor ACE (perindopril + indapamid + amlodipina – Triplixam® lub Co-Amlessa®), jak i sartan (walsartan + hydrochlorotiazyd + amlodipina – Exforge HCT®). Kolejne trójskładnikowe preparaty hipotensyjne SPC będą dostępne na polskim rynku niebawem. Jeżeli nie osiągniemy docelowej wartości ciśnienia tętniczego za pomocą trzech leków (a lepiej – trójskładnikowego preparatu hipotensyjnego SPC), mamy w praktyce do czynienia z tzw. nadciśnieniem opornym (pacjent leczony trzema lekami hipotensyjnymi w optymalnych dawkach, w tym diuretykiem). W takiej sytuacji sięga się po kolejny lek, a wytyczne europejskie proponują, aby był to antagonista aldosteronu (starszy, lepiej pozycjonowany w wytycznych europejskich w 2018 r. spironolakton lub nowszy, pozbawiony wielu działań niepożądanych spironolaktonu i lepiej tolerowany przez chorych eplerenon) lub diuretyk pętlowy (wytyczne polskie leczenia nadciśnienia tętniczego z 2015 r. preferują torasemid w porównaniu z furosemidem), lub -adrenolityk (najlepiej przebadana – doksazosyna), lub -adrenolityk.
Przy analizie wytycznych ESC/ESH rzuca się w oczy słaba pozycja -adrenolityku – jest on wymieniany dopiero na ostatnim miejscu w 3. kroku algorytmu. Można się domyśleć, że tak niskie pozycjonowanie -adrenolityków mogło wywołać protesty i niezadowolenie wielu ekspertów i lekarzy praktyków, dlatego autorzy zaleceń ESC/ESH już przy prezentacji tego algorytmu wymieniają różne sytuacje, w których -adrenolityk może być zastosowany „wcześniej” lub „niezależnie” od głównego algorytmu postępowania. Rodzą się wątpliwości, czy takie umiejscowienie -adrenolityków nie jest przede wszystkim pochodną „zniewolenia umysłów ekspertów” hipotezą efektu klasy. Hipoteza ta jest z gruntu fałszywa, tak więc obecna pozycja -adrenolityków w prezentowanym europejskim algorytmie jest przede wszystkim pochodną postrzegania tych leków jako „klasy” i wrzucenia do niej zarówno substancji starych (atenolol, metoprolol), trochę nowszych, o znacząco lepszej kardioselektywności (betaksolol, bisoprolol, metoprolol XL/CR) i najnowszych, niezwykle obiecujących ze względu na swoje działanie plejotropowe i wazodylatacyjne (starszy – karwedilol i młodszy – nebiwolol).
Warto pamiętać, że wytyczne ESC/ESH uznają częstość akcji serca > 80/min za dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą wymagać modyfikacji ogólnego algorytmu leczenia i uwzględnienia w terapii -adrenolityku.
W zakresie wyboru leku hipotensyjnego w obrębie klasy terapeutycznej wytyczne ESC/ESH nie dają lekarzowi praktykowi żadnych wskazówek, ale warto odesłać Czytelnika do rozważań zawartych w nadal obowiązujących wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r.

Piśmiennictwo

1. Williams B, Mancia G, Spiering W i wsp. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104.
2. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS i wsp. 2017 High Blood Pressure Clicnial Practice Guideline Task Force. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. J Am Coll Cardiol 2018; 71: e127-e248.
3. Filipiak KJ, Szmit S. Ogólne zasady terapii nadciśnienia tętniczego u chorych onkologicznych. W: Hipertensjoonkologia. Nadciśnienie tętnicze w chorobie nowotworowej. Filipiak KJ, Szymański FM, Szmit S (red.). Wyd. Via Medica, Gdańsk 2018.