Xanthogranuloma necrobioticum in the course of monoclonal gammopathy of undetermined significance and idiopathic neutropenia

INTRODUCTION

Xanthogranuloma necrobioticum (XGN) is a rare, chronic granulomatous disease. The first literature report on this subject was made by Kassad and Winkelmann (1980) [1, 2]. Because of its rarity, the diagnosis and treatment of this dermatosis may be difficult, thus, the authors present therapeutic difficulties therapeutic difficulties on the example of a patient diagnosed and treated at the University Clinical Center in Gdansk.

CASE REPORT

The 57-year-old male diagnosed 2 months earlier with monoclonal gammopathy of undetermined significance and idiopathic neutropenia was consulted due to the presence of symmetrical asymptomatic flesh-colored and yellow-brown papules and plaques localized in the periorbital area observed for many months (fig. 1). The biopsy taken for histopathological examination revealed areas of collagen necrosis surrounded by a zone of granulomatous inflammation with histiocytes, giant cells and lymphocytes (fig. 2 A). Immunohistochemical reaction with anti-CD163 antibody showed strong positive staining in histiocytes (fig. 2 B). XGN was diagnosed based on the histopathological picture and clinical presentation. Initially, due to the lack of symptoms, treatment was discontinued. During the following months of observation, an increase in the cohesiveness (sclerosis) of the lesions affecting the impairment of eyelid function (discomfort related to their motility) was found. After intralesional administration of triamcinolone acetate solution (10 mg/ml) (3 courses of treatment at intervals of 4–8 weeks), a significant clinical improvement was observed (softening of the lesions, reduction of negative subjective symptoms). Because of a significant progression of skin lesions (thoracic skin involvement), after 3 years of follow-up, the above-mentioned topical treatment was re-introduced in combination with topical glucocorticoids and calcineurin inhibitors, without a satisfactory effect (figs. 3 A, B). Because of the hematological disease, the patient was treated sequentially with methylprednisolone in monotherapy, and then in combination with cyclosporine A, prednisone, azathioprine, thalidomide, without significant effect on the skin condition. For dermatological reasons, IV immunoglobulins (IVIG) were included at a dose of 0.5 g/kg b.w. (45 g/day, for 4 days). After two cycles of IVIG treatment in combination with intralesional glucocorticoids, a significant clinical improvement (flattening and softening of lesions) was achieved (figs. 3 C, D). Due to the COVID-19 pandemic, from January 2020 to February 2022, the patient did not report for follow-up visits to the dermatology clinic. Two years after the last course of the above-mentioned treatment, a significant progression of skin lesions was observed (increased cohesiveness and extent of skin lesions, pruritus and limited mobility of the eyelids and chest) (figs. 3 E, F). Considering temporary impossibility of returning to immunoglobulin therapy, based on the latest literature reports, a decision was made to add oral hydroxychloroquine treatment. A few months later, based on the repeated bone marrow biopsy transformation to multiple myeloma was diagnosed. Treatment with lenalidomide was initiated but the patient passed away after the second course of the drug administration.

DISCUSSION

XGN is characterized by the presence of papules and yellowish nodules that may coalesce and form plaques. Eruptions most often concern the orbital area, less often the trunk, limbs, genital area and usually do not cause subjective symptoms. Involvement of the skin of the eyelids may cause itching and/or burning of the eyes, diplopia, ptosis, impaired eyeball mobility, limited field of view, and exophthalmos [3]. Apart from the skin, internal organs may be involved (lungs, spleen, lymph nodes, central nervous system) [4, 5].
From the clinical point of view, the coexistence of XGN (in 80–90%) with monoclonal gammopathy is important, which in 10% of cases precedes the diagnosis of multiple myeloma [6]. The disease may also accompany Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, cryoglobulinemia, amyloidosis. XGN may precede or appear many years after the diagnosis of these conditions. The case of a patient described by Lam et al. [7], in whom XGN preceded the onset of multiple myeloma by 20 years, indicates the legitimacy of long-term care for this group of patients.
Etiology of XGN has not been clarified. One of the hypotheses assumes that the monoclonal protein, mimicking lipoproteins, binds to the receptor on the surface of monocytes and thus induces the formation of xanthomas. The alternative is the deposition of deposits of monoclonal protein and immunoglobulins in the skin, which initiate the formation of granulomas, although recent reports seem to contradict this [1]. In 2007, Zelger et al. suggested an infectious basis of the disease, demonstrating the presence of Borrelia species within skin lesions in 6 out of 7 examined patients using focus-floating microscopy [8].
The differential diagnosis of XGN should include, among others: necrobiosis lipoidica, granuloma annulare, juvenile xanthogranuloma, foreign body granuloma, rheumatoid nodules, amyloidosis, and Erdheim-Chester disease. The result of the histopathological examination is crucial. In the case of XGN, areas of collagen necrosis are observed, surrounded by a zone of granulomatous inflammation, often with a band-like pattern, and cholesterol deposits, after which characteristic cholesterol clefts remain after fixation of the preparation [1].
Data on treatments for XGN are limited because of rarity of the disease. The multitude of therapeutic options indicates their limited effectiveness. Small, asymptomatic skin lesions do not require treatment. Treatment is recommended in cases where the eruptions negatively affect the function of the eyelids, cause subjective complaints or are associated with deterioration in the quality of life (as in the case presented by the authors). Among others, it was indicated on the effectiveness of surgical treatment, intralesional/topical glucocorticosteroids, PUVA, intravenous immunoglobulins, chemotherapy for concomitant hematological disease, as well as laser and radiotherapy [9]. Nelson et al. [10] showed that intravenous immunoglobulins were the most effective in the treatment of XGN, which seems to be confirmed by observations of the authors of this report. Other methods that showed a clinical response were antimalarial drugs, intralesional triamcinolone, surgical excision, and lenalidomide or thalidomide [10].

CONCLUSIONS

The correct diagnosis of XGN is important because of a possibility of coexisting hematologic disease. Patients diagnosed with XGN should receive long-term care. Achieving long-term therapeutic success may be difficult and require the use of a variety of therapeutic methods.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

References

WPROWADZENIE

Xanthogranuloma necrobioticum (XGN, necrobiotic xanthogranuloma) jest rzadkim, przewlekłym schorzeniem ziarniniakowym. Pierwsze doniesienie literaturowe na ten temat (1980 r.) zawdzięczamy Kassadowi i Winkelmannowi [1, 2]. Ze względu na rzadkość występowania, rozpoznanie i leczenie tej dermatozy mogą sprawiać trudności, dlatego celowe, zdaniem autorów, wydawało się przedstawienie trudności terapeutycznych na przykładzie chorego diagnozowanego i leczonego w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym w Gdańsku.

OPIS PRZYPADKU

57-letniego mężczyznę z rozpoznaną 2 miesiące wcześniej gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu oraz neutropenią idiopatyczną konsultowano z powodu obecności symetrycznych, asymptomatycznych grudek i blaszek barwy cielistej i żółtobrązowej skóry powiek, obserwowanych od wielu miesięcy (ryc. 1). W wycinku pobranym do badania histopatologicznego stwierdzono obecność obszarów nekrobiozy kolagenu otoczonych przez strefę zapalenia ziarniniakowego z histiocytami, komórkami olbrzymimi oraz limfocytami (ryc. 2 A). Reakcja immunohistochemiczna z zastosowaniem przeciwciała anty-CD163 uwidoczniła silny dodatni odczyn w histiocytach (ryc. 2 B). Na podstawie obrazu histopatologicznego i przesłanek klinicznych rozpoznano XGN. Początkowo ze względu na brak objawów podmiotowych odstąpiono od leczenia. W czasie kolejnych miesięcy obserwacji stwierdzono zwiększenie spoistości (stwardnienie) zmian wpływających na upośledzenie funkcji powiek (dyskomfort związany z ich motoryką). Po doogniskowym podaniu roztworu octanu triamcynolonu (10 mg/ml) (3 tury leczenia w odstępach 4–8-tygodniowych) uzyskano znaczną poprawę kliniczną (zmiękczenie wykwitów, zredukowanie negatywnych doznań subiektywnych). W wyniku znacznej progresji zmian skórnych (zajęcie skóry klatki piersiowej), po 3 latach obserwacji powrócono do wyżej wymienionego leczenia miejscowego w skojarzeniu z miejscowymi glikokortykosteroidami i inhibitorami kalcyneuryny, bez satysfakcjonującego efektu (ryc. 3 A, B). Ze względu na schorzenie hematologiczne pacjent był leczony kolejno metyloprednizolonem w monoterapii, a następnie w skojarzeniu z cyklosporyną A, prednizonem, azatiopryną, talidomidem, bez znaczącego wpływu na stan skóry. Ze względów dermatologicznych włączono immunoglobuliny (IVIG) w dawce 0,5 g/kg m.c. i.v. (45 g/dobę, przez 4 dni). Po dwóch cyklach leczenia IVIG w skojarzeniu z doogniskowym podaniem glikokortykosteroidów uzyskano istotną poprawę stanu klinicznego (spłaszczenie i zmiękczenie wykwitów) (ryc. 3 C, D). Ze względu na pandemię COVID-19 od stycznia 2020 do lutego 2022 roku pacjent nie zgłaszał się na wizyty kontrolne do poradni dermatologicznej. Po 2 latach od ostatniego kursu wyżej opisanego leczenia odnotowano znaczącą progresję zmian (zwiększenie spoistości i rozległości zmian skórnych, nasilenie świądu oraz ograniczenia ruchomości powiek i klatki piersiowej) (ryc. 3 E, F). Ze względu na przejściowy brak możliwości powrotu do terapii immunoglobulinami, na podstawie ostatnich doniesień literaturowych, dołączono leczenie doustną hydroksychlorochiną. Po kilku miesiącach na podstawie kolejnej biopsji szpiku kostnego rozpoznano transformację w szpiczaka mnogiego. Rozpoczęto leczenie lenalidomidem, jednak pacjent zmarł po drugim cyklu leczenia.

OMÓWIENIE

XGN charakteryzuje się występowaniem grudek oraz guzków koloru żółtawego, które mogą zlewać się i tworzyć blaszki. Wykwity najczęściej dotyczą okolicy oczodołowej, rzadziej tułowia, kończyn, okolicy genitalnej i zazwyczaj nie powodują dolegliwości subiektywnych. Zajęcie skóry powiek może być przyczyną świądu i/lub pieczenia oczu, diplopii, opadania powiek, upośledzenia ruchomości gałki ocznej, ograniczenia pola widzenia, wytrzeszczu [3]. Oprócz skóry, mogą być zajęte narządy wewnętrzne (płuca, śledziona, węzły chłonne, ośrodkowy układ nerwowy) [4, 5].
Z klinicznego punktu widzenia istotne jest współistnienie XGN (w 80–90%) z gammapatią monoklonalną, która w 10% przypadków poprzedza rozpoznanie szpiczaka mnogiego [6]. Schorzenie może także towarzyszyć ziarnicy złośliwej, chłoniakom nieziarniczym, przewlekłej białaczce limfocytowej, krioglobulinemii, amyloidozie. XGN może poprzedzać lub pojawiać się po wielu latach od rozpoznania wymienionych schorzeń. Opisany przez Lama i wsp. [7] przypadek pacjenta, u którego XGN poprzedził zachorowanie na szpiczaka mnogiego o 20 lat, wskazuje na zasadność objęcia tej grupy pacjentów długoterminową opieką.
Etiologia XGN nie została wyjaśniona. Jedna z hipotez zakłada, że białko monoklonalne, naśladując lipoproteiny, wiąże się z receptorem na powierzchni monocytów i indukuje w ten sposób powstawanie żółtaków. Alternatywna hipoteza mówi o odkładaniu w skórze depozytów białka monoklonalnego oraz immunoglobulin inicjujących formowanie się ziarniniaków, jednak ostatnie doniesienia wydają się temu zaprzeczać [1]. W 2007 roku Zelger i wsp. zasugerowali infekcyjne podłoże schorzenia, wykazując za pomocą obrazowania mikroskopowego z ogniskowaniem w wielu płaszczyznach (focus-floating microscopy) obecność gatunków z rodzaju Borrelia w obrębie zmian skórnych u 6 pacjentów spośród 7 badanych [8].
W diagnostyce różnicowej XGN należy uwzględnić m.in. obumieranie tłuszczowate skóry, ziarniniaka obrączkowatego, żółtakoziarniniaka młodzieńczego, ziarniniaka typu ciała obcego, guzki reumatoidalne, amyloidozę oraz chorobę Erdheima-Chestera. Kluczowy jest wynik badania histopatologicznego. W przypadku XGN obserwuje się obszary nekrobiozy kolagenu otoczone przez strefę zapalenia ziarniniakowatego, często o układzie pasmowatym, oraz depozyty cholesterolu, po których po utrwaleniu preparatu pozostają charakterystyczne szczeliny (cholesterol clefts) [1].
Dane dotyczące metod leczenia XGN są ograniczone ze względu na rzadkość występowania choroby. Mnogość opcji terapeutycznych wskazuje na ich ograniczoną efektywność. Niewielkie, asymptomatyczne zmiany skórne nie wymagają leczenia. Jest ono zalecane w przypadkach, gdy wykwity negatywnie wpływają na funkcję powiek, sprawiają dolegliwości subiektywne lub wiążą się z pogorszeniem jakości życia (podobnie jak w przedstawionym przez autorów przypadku). Wskazywano m.in. na skuteczność leczenia chirurgicznego, doogniskowo lub miejscowo stosowanych glikokortykosteroidów, PUVA, dożylnych immunoglobulin, chemioterapii prowadzonej w związku ze współistniejącym schorzeniem hematologicznym, jak również laseroterapii i radioterapii [9]. Nelson i wsp. [10] stwierdzili, że największą skutecznością w leczeniu XGN cechują się dożylne immunoglobuliny, co potwierdzają obserwacje autorów niniejszego doniesienia. Innymi metodami, przy zastosowaniu których odnotowano odpowiedź kliniczną, były leki przeciwmalaryczne, doogniskowo podawany triamcynolon, wycięcie chirurgiczne oraz lenalidomid lub talidomid [10].

WNIOSKI

Prawidłowe rozpoznanie XGN jest istotne ze względu na możliwość współwystępowania choroby hematologicznej. Pacjenci z rozpoznanym XGN powinni być objęci długoterminową opieką. Osiągnięcie długoterminowego sukcesu terapeutycznego może sprawiać trudności i wymagać stosowania różnorodnych metod leczniczych.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo