Xeloda in therapy of metastatic colorectal cancer – initial results

WSTĘP


Rak jelita grubego jest trzecim pod względem częstości występowania nowotworem w Polsce. Rocznie stwierdza się ok. 10-11 tys. zachorowań, co oznacza 10 proc. wszystkich nowych zachorowań na nowotwory w naszym kraju. Rozsiew tego nowotworu dotyczy ponad 50 proc. chorych, czyli 6-8 tys. pacjentów [1-3]. Na tym etapie zaawansowania choroby jedynie niewielki procent pacjentów leczonych z powodu raka jelita grubego może odnieść korzyść z leczenia miejscowego (chirurgia i radioterapia), a zasadniczą metodą zahamowania postępu choroby jest chemioterapia [2, 4].
Celem chemioterapii w zaawansowanej chorobie nowotworowej jest zmniejszenie dolegliwości, poprawa jakości życia i ostatecznie przedłużenie życia. Niespełna 10 proc. chorych z rozsianym rakiem jelita grubego leczonych paliatywną chemioterapią przeżywa 2 lata. Średnie przeżycie pacjentów w okresie uogólnienia choroby wynosi 6-9 mies. [2]. Rola chemioterapii paliatywnej w przypadkach raków jelita grubego w ostatnich latach była przedmiotem wielu doświadczeń klinicznych. Badania te wykazały niekwestionowany, korzystny wpływ tego leczenia na jakość życia chorych [3-5].


Wyniki wielu badań publikowanych w ostatnich 5 latach wiążą duże nadzieje z doustnymi pochodnymi fluoropirymidolowymi, takimi jak np. Xeloda (Capecitabina). Jej działanie można porównać do ciągłego wlewu kroplowego, ponieważ zapewniają stałe niewielkie stężenie 5Fu w surowicy, co zwiększa ekspozycję komórek nowotworowych na działanie cytostatyku i zmniejsza ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych skutków ubocznych [6-8, 15]. Stosowanie Xelody umożliwia poprawę jakości życia pacjentów poprzez [8, 12, 14]:


- możliwość przyjmowania leku w warunkach domowych,


- poprawę tolerancji leczenia,


- zmniejszenie liczby powikłań związanych ze standardowym podawaniem leku dożylnie,


- ograniczenie liczby wizyt w szpitalu.



Xeloda jest doustnym prekursorem cytotoksycznej cząsteczki 5-Fluorouracylu. Farmakologicznie leczenie Xelodą naśladuje przedłużony wlew dożylny fluorouracylu [7, 15]. Lek jest aktywowany w procesie kilku reakcji enzymatycznych. Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję do 5-Fu fosforylaza tymidynowa osiąga wyższe stężenie w tkance guza niż w tkankach zdrowych [2, 10]. Dzięki temu organizm jest poddany w mniejszym stopniu ekspozycji na działanie cytostatyczne leku, natomiast substancja czynna osiąga wyższe stężenie w tkankach guza [7, 9]. W porównaniu ze standardowym schematem 5-Fluorouracyl/leukoworyna (5-Fu w dawce 425 mg/m2/dz, LV w dawce 20 mg/m2/dz przez 5 dni, co 28 dni, podawane dożylnie) [4, 7], leczenie Xelodą oznacza większy odsetek odpowiedzi, np. 18,9 proc. vs 15 proc. [8], 24,8 proc. vs 15,5 proc. [6], a nawet 26,6 proc. vs 17,9 proc. [11]. Lepsza odpowiedź idzie w parze z co najmniej porównywalnym czasem do progresji schorzenia oraz analogicznym czasem przeżycia całkowitego [11, 13]. Dodatkowo zwraca się uwagę na klinicznie istotny wyższy odsetek odpowiedzi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie uzupełniające 5-Fu (21 proc. vs 8 proc.) [6].



Xeloda odznacza się dobrym profilem tolerancji – w porównaniu ze schematem 5-Fu/LV występuje statystycznie znamiennie mniej działań niepożądanych wymagających leczenia, takich jak [6]:


- zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 51 proc. vs 72 proc.,


- nudności 60 proc. vs 75 proc.,


- biegunki 63 proc. vs 70 proc.



Hospitalizacja z powodu działań niepożądanych zdarzała się istotnie rzadziej u pacjentów leczonych Xelodą niż u pacjentów otrzymujących 5-Fu/LV (11,4 proc. vs 20,4 proc. analiza obejmująca 1 207 pacjentów) [6].
Szczególnie dotyczyło to zapaleń błony śluzowej przewodu pokarmowego (1 hospitalizacja u pacjentów przyjmujących Xelodę i 21 hospitalizacji w grupie 5-Fu/LV) i powikłań neutropenii (1 vs 17 hospitalizacji) odpowiednio [13].



MATERIAŁY I METODY


W latach 2002-2003 w Wielkopolskim Centrum Onkologii 18 pacjentów z powodu rozsianego raka jelita grubego było poddanych leczeniu preparatem Xeloda. Pacjenci byli leczeni standardowo wg schematu: 1 250 mg/m2 podawane 2 razy dziennie (rano i wieczorem, odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2 500 mg/m2) przez 14 dni, następnie 7 dni przerwy (cykl 21). Wszyscy pacjenci leczeni preparatem Xeloda to chorzy w IV stopniu zaawansowania z przerzutami odległymi do płuc i/lub wątroby, w przedziale wiekowym 28-75 lat. Większość pacjentów miała dolegliwości ogólne, jak osłabienie, ból, utrata masy ciała, brak łaknienia. Do leczenia zakwalifikowano pacjentów, u których możliwe było udokumentowanie przerzutów przed leczeniem oraz monitorowanie leczenia za pomocą technik obrazowania, jak: RTG, KT, USG i poziomu markerów w krwi.
Przeprowadzone analizy poddane zostały testom statystycznym. Dla wszystkich analizowanych zmiennych przeprowadzono analizę rozkładu z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka. Ze względu na brak rozkładu normalnego do oceny wartości środkowej poszczególnych zmiennych podano, oprócz średniej, także medianę. Dokonano analizy korelacji pomiędzy liczbą kursów leczenia a stopniem poprawy i nasileniem objawów ubocznych po leczeniu.



WYNIKI


Badana grupa 18 pacjentów w większości jest w trakcie leczenia z poprawą lub stabilizacją (tab. 1.). W przypadku 12 pacjentów stwierdza się poprawę, przez co odsetek odpowiedzi wynosi 67 proc., przy czym u 7 z nich reakcja ta była bardzo wyraźna - zmniejszenie się poziomu markera CEA o więcej niż 50 proc. (ryc.). W przypadku 6 pacjentów stwierdzono progresję choroby (33 proc.).
W obliczeniach stwierdzono duże rozbieżności pomiędzy średnią arytmetyczną a medianą. Analiza rozkładu z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka wykazała, że analizowane zmienne nie wykazują rozkładu normalnego. W takim przypadku mediana jest statystyką lepiej określającą wartości centralne danych niż średnia.
Szczegółowe analizy wykazały, że u pacjentów leczonych Xelodą ogólnie zaobserwowano regresję zmian nowotworowych. Poprawa markerów CEA była wyraźna i wynosiła 31,9 proc. (mediana). Korelacja pomiędzy liczbą kursów a wielkością zmian nowotworowych nie była jednak istotna statystycznie.
Skutki uboczne leczenia stwierdzono u 8 pacjentów (44 proc. poddanych leczeniu) (tab. 1.). W większości był to zespół ręka-stopa (7 pacjentów), biegunka (4) i objawy hemotologiczne (2). Wykazano statystycznie, że zaobserwowane objawy uboczne nie są skorelowane z liczbą kursów leczenia.
Poddani terapii pacjenci wykazywali ogólnie dobrą tolerancję na leczenie. Doustna forma leku jest bardziej akceptowana przez pacjentów. Taka terapia nie wymaga hospitalizacji i zwiększa przez to komfort życia chorego, pod względem psychicznym i fizycznym.


DYSKUSJA


Wyniki leczenia paliatywnego Xelodą w rozsianym raku jelita grubego w naszym ośrodku należy uznać za zadowalające. W większości chorych w wyniku leczenia uzyskano dobry efekt w postaci poprawy jakości życia, zmniejszenie dolegliwości ogólnych, ograniczenie rozsiewu choroby, a ostatecznie przedłużenie życia całkowitego. Istotnym elementem wskazującym na znaczne ograniczenie rozsiewu choroby jest udokumentowanie przerzutów przed włączeniem leczenia oraz ich monitorowanie za pomocą technik obrazowania, jak: RTG i/lub KT klatki piersiowej, USG i/lub KT jamy brzusznej oraz oznaczanie antygenu rakowo-płodowego (CEA). U większości pacjentów w wyniku leczenia uzyskano znaczny spadek markera CEA oraz poprawę w postaci zmniejszenia wielkości zmian przerzutowych w badaniach obrazowych.
Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, wynoszący 67 proc. należy uznać za bardzo dobry w porównaniu do odsetka odpowiedzi podawanej w literaturze. Należy jednak podkreślić, że prowadzone badania są nadal w toku i pacjenci ci nie ukończyli jeszcze terapii. Po skończeniu leczenia będzie to wartość znacznie niższa, gdyż zakwalifikowani pacjenci pochodzili z grupy o zaawansowanym stopniu choroby nowotworowej. W związku z tym można przypuszczać, że wyniki leczenia mogą być zbliżone do podawanej w literaturze zagranicznej, czyli w granicach 19 do 27 proc. [6, 8, 11, 16].
Bardzo ważnym aspektem leczenia Xelodą okazała się dobra tolerancja leczenia pacjentów. Skutki uboczne leczenia stwierdzono u 44 proc. poddanych leczeniu. Odsetek ten odpowiada wartościom podanym w informacji o leku podawanym przez producenta [17]. W większości był to charakterystyczny dla Xelody zespół ręka-stopa, ale występowała też biegunka i objawy hematologiczne.


WNIOSKI

- Większość pacjentów leczonych Xelodą odpowiedziała na leczenie i stwierdzono u nich poprawę stanu ogólnego.
- Analizy wykazały regresję zmian nowotworowych pod względem spadku poziom CEA i zmniejszenie zmian przerzutowych w badaniach obrazowych.
- Większość działań niepożądanych miała nasilenie od łagodnych do umiarkowanych. Najczęstszym objawem toksycznym był zespół ręka-stopa. Nie występował znaczący spadek stężenia Hb i leukopenia. Jedynym działaniem w stopniu III był zespół ręka-stopa oraz biegunka, a działania toksyczne w stopniu IV nie występowały.
- Tolerancja leczenia była dobra. Terapia jest wygodna dla pacjenta poprzez umożliwienie leczenia w domu, a doustna forma leku jest bardziej akceptowana przez pacjentów. Składa się to na poprawę jakości życia chorych, ich komfort psychiczny i fizyczny.
- Stosowanie leku doustnie w warunkach domowych pozwala na obniżenie kosztów opieki nad pacjentem w warunkach szpitalnych, zmniejszenie liczby dni spędzonych w szpitalu oraz zmniejszenie liczby hospitalizacji w celu leczenia działań niepożądanych (infekcji, neutropenii, zapaleń jamy ustnej).
- Należy podkreślić, że pacjenci są nadal leczeni preparatem Xeloda oraz prowadzona jest nadal obserwacja kliniczna całej grupy pacjentów w celu oceny wyników odległych.


PIŚMIENNICTWO

1. Nowacki MP, Bujko K, Malinowski Z, Siedlecki P. Zasady rozpoznawania i leczenia nowotworów. W: Nowotwory jelita grubego, A. Kułakowski, E. Towpik (red.) Warszawa 1997; 149-61.


2. Nowacki M. Chemioterapia w skojarzonym leczeniu raków okrężnicy. Farmacja Polska 1999; 56: 18-27.


3. Drews M, Szmeja J, Paszkowski J, Wierzbicki T, Załuski J, Fundowicz D. Skojarzone leczenie raka jelita grubego. Wiadomości lekarskie 1997; 50, supl. 1 (1): 114-6.


4. Jaskóła K, Nowacki MP. Chemioterapia paliatywna w przypadkach raków jelita grubego. Nowa Medycyna 1999; 88: 37-40.


5. Cunningham D, Coleman R. New options for outpatient chemotherapy -the role of oral fluoropyrimidines. Cancer Treatment Reviews 2001; 27 (4): 211-20.


6. Hoff PM, Ansari R, Batist G. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (8): 2282-92.


7. Joshua DIE, Coia LR, Alberts SR. Colorectal and anal cancer. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (red.). PRR, Melville 2002; 295-316.


8. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: Results of a large phase III study. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (21): 4097-106.


9. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E. First-line oral capecytabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favourable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Annals of Oncology 2002; 13: 566-75.


10. Maroun JA. Capecitabine in the management of colorectal cancer. Expert Rev. Anticancer Ther 2001; 1 (3): 327-33.


11. Twelves C. Can capecitabine replace 5-Fu/LV incombination with oxaliplatin for the treatment of advanced colorectal cancer? Oncology-New York 2002; 16 (12): 23-6.


12. Pentheroudakis G, Twelves C. The rational development of capecitabine from the laboratory to the clinic. Anticancer Research 2002; 22 (6B): 3589-96.


13. Cassidy J. Potential of Xeloda in colorectal cancer and other solid tumors. Oncology 1999; 57: 27-32.


14. Twelves C, Boyer M, Findlay M. Capecitabine (Xeloda) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. European Journal of Cancer 2001; 37 (5): 597-604.


15. Schuller J, Cassidy J, Dumont E. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2000; 45 (4): 291-7.


16. Brito RA, Medgyesy D, Żukowski TH. Fluoropyrimidines: A critical evaluation. Oncology 1999; 57: 2-8.


17. Roche Pharmaceuticals. Xeloda Capecytabine - informacja o leku. Roche Polska, Warszawa 2002.


ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Jerzy Załuski
Oddział Chemioterapii
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań