Pojawiające się w ostatnich latach liczne prace doświadczalne i kliniczne dotyczące szlaku sygnalizacji Wnt dowodzą znacznego zainteresowania środowiska medycznego jego rolą. Białka Wnt są grupą mało zmieniających się w procesie ewolucji białek sekrecyjnych, stanowiących molekuły sygnalizacyjne regulujące interakcje między komórkami w procesie embriogenezy. Białka Wnt wiążą się z receptorami rodziny Frizzled, których pobudzenie, poprzez kaskadę wielu przełączników w cytoplazmie, ostatecznie prowadzi do aktywacji b-kateniny, która wnika wówczas do jądra, tworząc kompleksy z wiążącym się z DNA białkiem Tcf (T-cell factor), aktywując transkrypcję docelowych genów Wnt (Nusse i wsp. 1999). Zaburzenia w obrębie tej ścieżki wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału leżą u podstaw zaburzeń rozwojowych, procesów onkogennych, a także schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera czy choroba Huntingtona. Stosunkowo nowa jest teza o znaczeniu sygnalizacji Wnt w regulacji neurogenezy, neuroplastyczności i wrażliwości komórek nerwowych (Lie i wsp. 2005). Według koncepcji neurorozwojowej, postulowanej przez Lipską i Weinbergera (2002), u podstaw schizofrenii leżą nieprawidłowości w rozwoju mózgu, dlatego interesujący wydaje się udział szlaku wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału Wnt w jej patogenezie ze względu na istotną rolę, jaką odgrywa w trakcie ontogenezy. W niniejszym artykule omówiono nieprawidłowości w obrębie ścieżki kanonicznej Wnt stwierdzone w schizofrenii. Szczególną uwagę zwrócono na dwa jej elementy – GSK-3 i b-kateninę – jako miejsca wewnątrzkomórkowego oddziaływania leków antypsychotycznych. Szlak Wnt Termin Wnt powstał z połączenia nazw genów wingless (ang. bezskrzydły) oraz int-1 występujących odpowiednio u Drosophila sp. i ssaków, które kodują bogate w cysteinę, sekrecyjne glikoproteiny Wnt (Du i wsp. 1995). Białka Wnt kodowane przez wingless i int-1 wykazują podobną sekwencję aminokwasową. Do tej pory zidentyfikowano 19 glikoprotein należących do rodziny Wnt na podstawie zgodności w sekwencji aminokwasowej, mimo iż mogą one wykazywać odmienne właściwości funkcjonalne. Zostały one sklasyfikowane w dwie grupy: glikoproteiny onkogenne aktywujące opisaną poniżej ścieżkę kanoniczną, zależną od protoonkogenu – b-kateniny (Wnt-1, -3A, -8, -8B) – oraz glikoproteiny pozbawione właściwości transformujących (aktywujące szlak niekanoniczny nieomówiony w niniejszej pracy) i działające antagonistycznie wobec białek pierwszej grupy (Wnt-4, -5a, -11). Białka z rodziny Wnt działają auto- i parakrynnie, pobudzając komórki do proliferacji, różnicowania i przeżycia, a w trakcie rozwoju układu nerwowego są zaangażowane w procesy, takie jak adhezja komórek i formowanie synaps (Cadigan i wsp. 2006; Ciani i Salinas 2005; Lamparska-Przybysz i wsp. 2006). W komórce b-katenina pełni dwie podstawowe funkcje: składnika międzykomórkowych połączeń adhezyjnych i czynnika transkrypcyjnego w szlaku sygnałowym Wnt. W adhezji komórek b-katenina jest łącznikiem pomiędzy transbłonową cząsteczką E-kadheryny a cyto-szkieletem aktynowym za pośrednictwem a-kateniny (Kemler 1993). Natomiast działanie wolnej b-kateniny jako czynnika transkrypcyjnego w szlaku Wnt zależy od jej stężenia w cytoplazmie, który jest regulowany stopniem proteosomalnej degradacji. Szlak kanoniczny rozpoczyna połączenie glikoproteiny Wnt z receptorem serpentynowym o siedmiu domenach transbłonowych – Frizzled (Fzd) (ryc. 1.). Sygnał zostaje przekazany do wnętrza komórki dopiero po związaniu kompleksu Wnt-Frizzled przez koreceptor LRP5/6 z rodziny receptorów LDL (low-density lipoprotein), który uprzednio musi ulec fosforylacji przez CK I-g (kinaza kazeinowa I-g, Casein Kinase I-g) (Fiol i wsp. 1987; Cadigan i wsp. 2006). Ten sygnał jest przenoszony na białko cytoplazmatyczne Dishevelled (Dvl), ulegające fosforylacji przy udziale kinaz Par-1 i CK1-e. Fosforylacja Dvl zwiększa jego afinicję do kompleksu Frat1/GBP (GSK binding protein), hamującego kinazę serynowo-treoninową GSK-3b (kinaza syntazy glikogenu 3, glycogen synthase kinase-3) (Hino i wsp. 2003). W konsekwencji nieufosforylowana, wolna b-katenina gromadzi się w cytozolu, a następnie przy udziale importyn ulega translokacji do jądra komórkowego (Brembeck i wsp. 2006). Poziom wolnej b-kateniny w cytoplazmie jest zatem regulowany przez aktywną GSK-3b. Interakcja z czynnikami transkrypcyjnymi Tcf/Lef (T-cell factor/lymphocyte enhance factor-1) w jądrze komórkowym w wyniku utworzenia kompleksu transkrypcyjnego z udziałem domeny transaktywacji b-kateniny (której nie mają białka Tcf/Lef) powoduje wzrost ekspresji genów docelowych. W rezultacie uruchamiana jest ekspresja wielu genów m.in.: c-jun, c-myc, fra-1, cyklina D1, groucho, CBP/p300, nukleoplazmina, frizzled i folistatyna (Gould i wsp. 2007; Hurlstone i Clevers 2002). Geny te pełnią ważną funkcję w regulacji cyklu komórkowego, apoptozy, proliferacji i progresji nowotworowej. Zdolność b-kateniny do nasilania transkrypcji genów nie ogranicza się jednak tylko do tworzenia kompleksu z Tcf/Lef. Białko b-katenina oddziałuje także z licznymi receptorami jądrowymi, tj. receptorami estrogenowymi i androgenowymi, receptorami dla kwasu retinowego, witaminy D, tyroksyny i glukokortykoidów (Gould i wsp. 2007; Mendez i Garcia-Segura 2006). Przy braku aktywacji ścieżki kanonicznej, b-katenina jest ubikwitynowana i degradowana w proteasomie 26S (ryc. 2.). W skład kompleksu ubikwitynującego b-kateninę wchodzą białka: APC (adenomatous polyposis coli), aksyna oraz kinazy: GSK-3b i CK1a (Davies i wsp. 2001). Fosforylacja b-kateniny na Ser45 przez CK1a wyprzedza kolejne fosforylacje (Thr41, Ser37, Ser33) przez GSK-3b. Ma ona na celu „naznaczenie” b-kateniny jako właściwego substratu dla GSK-3b (Fiol i wsp. 1987; Liu i wsp. 2002). Ufosforylowana b-katenina jest rozpoznawana przez białko b-TrCP zawierające powtórzenia b-transducyny (ang. b-transducin repeats-containing protein), będące składnikiem ligazy E3 ubikwityny, którym jest w tym przypadku kompleks SCF (składający się oprócz b-TrCP z białek: Sgt1, Skp1 i kuliny) (Brembeck i wsp. 2006). Nie dochodzi zatem do translokacji b-kateniny do jądra komórkowego i aktywacji kompleksu transkrypcyjnego Tcf/Lef. Wobec braku b-kateniny, Tcf/Lef-1 pełni dwie zasadnicze funkcje: represora transkrypcji genów docelowych i aktywatora deacetylazy histonowej (HDAC, ang. histone deacetylase), co wpływa na zmniejszenie dostępności genów na skutek nasilenia deacetylacji histonów (Clevers i van de Wetering 1997). Zaburzenia sygnalizacji Wnt w schizofrenii Teoria neurorozwojowa schizofrenii zakłada, że interakcje między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi występujące na wczesnym etapie rozwoju mogą negatywnie wpływać na wzrost neuronów, ich uwarstwienie oraz ułożenie przestrzenne, co skutkuje poważnymi zaburzeniami cytoarchitektury mózgu. Nieprawidłowości mające początek w okresie płodowym ulegają utrwaleniu w okresie okołoporodowym, a do ich pełnej ekspresji pod postacią objawów klinicznych schizofrenii dochodzi we wczesnej dorosłości (Arnold i Trojanowski 1996). Podstawowymi dowodami potwierdzającymi koncepcję neurorozwojową patogenezy schizofrenii są: • zmiany morfologiczne mózgu stwierdzane u schizofreników (ubytki kory czołowej i hipokampa, poszerzenie komór, wyraźnie mniejsza liczba neuronów w warstwach VI kory przedczołowej, V kory obręczy i III kory ruchowej), • deficyty neuromotoryczne, językowe i poznawcze występujące w dzieciństwie, • komplikacje w okresie prenatalnym i okołoporodowym (niedotlenienie, głodzenie, infekcje wirusowe i bakteryjne, zwłaszcza podczas drugiego trymestru, niska masa urodzeniowa) stanowiące biologiczne czynniki ryzyka zachorowania, • anomalie fizyczne dotyczące budowy rąk, uszu, stóp lub twarzy (wysoko sklepione podniebienie, fałd nakątny na powiece, pochylenie szczeliny oczu, nieprawidłowości w budowie łuków twarzowych), które częściej obserwuje się u chorych na schizofrenię niż w normalnej populacji (Brixey i wsp. 1993; Kozlovsky i wsp. 2002). Najwięcej prac doświadczalnych i klinicznych dotyczących szlaku Wnt wskazuje na zaburzenia w schizofrenii ekspresji i aktywności GSK-3, stanowiącej kluczowy jego element. GSK-3 jest kinazą serynowo/treoninową fosforylującą liczne czynniki transkrypcyjne, enzymy i elementy cytoszkieletu. U ssaków występują dwie izoformy GSK-3: a i β kodowane przez geny zmapowane odpowiednio na chromosomie 19 i 3, o 85-procentowej zgodności sekwencji aminokwasowej i 98-procentowej homologii w obrębie domeny katalitycznej (Shaw i wsp. 1998). Mimo dużego podobieństwa (ale nie zawsze identycznej funkcji biologicznej) znacznie więcej prac badawczych jest poświęconych udziałowi izoformy β GSK w patogenezie schizofrenii. Rola GSK-3 nie jest tylko ograniczona do szlaku Wnt/b-katenina. Enzym ten jest umiejscowiony na skrzyżowaniu trzech kaskad wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału: szlaku Wnt, sygnalizacji insuliny oraz sygnału neurotrofinowego. Aktywność konstytutywna GSK-3 wynika z fosforylacji tyrozyny Tyr279/216 (odpowiednio dla izoformy a i b). Podlega ona dynamicznej regulacji poprzez kinazę Akt, która fosforyluje resztę serynową końca aminowego białka (Ser21/9), co skutkuje inhibicją enzymu. Defosforylacja ufosforylowanej GSK-3b (p-GSK-3b) zachodzi z kolei przy udziale fosfatazy białkowej 1 (PP 1, ang. protein phosphatase 1). Zahamowanie aktywności GSK-3b następuje po pobudzeniu ścieżki PI-3K/Akt (kinazy 3-fosfatydyloinozytolu/Akt, ang. phosphatidylinositol-3-kinase/Akt) przez neurotrofiny i insulinę (Ding i wsp. 2000). W ścieżce Wnt/b-katenina główną rolę w inaktywacji GSK-3 odgrywa natomiast białko Dvl (ryc. 1.). Jednak i w tym przypadku Akt może współdziałać z Dvl jako ważny regulator sygnalizacji Wnt. Jak wykazali Fukumoto i wsp. (2001), uaktywniona Akt może wiązać się do kompleksu aksyna-GSK-3b w obecności Dvl, fosforylować GSK-3b i zwiększać stężenie wolnej b-kateniny. U ssaków podczas ontogenezy zachodzą istotne zmiany w ekspresji GSK-3, a zaburzenie aktywności enzymu w różnych jej okresach może mieć istotne znaczenie dla rozwoju schizofrenii. Stwierdzono, że w mózgu szczura w okresie embrionalnym ekspresja GSK-3b pojawia się w 10. dniu (E10), osiągając najwyższy poziom między E10 a 10. dniem po urodzeniu (P10). Następnie stopniowo ulega ona obniżeniu i jest najniższa w okresie dorosłości (Leroy i Brion 1999). We wzrastających neuronach wysoką ekspresję GSK-3b stwierdzono w perikarionach, proksymalnych dendrytach i stożkach wzrostu aksonów. Silna ekspresja GSK-3b podczas okresu pre- i okołonatalnego jest związana z jej dużą aktywnością enzymatyczną. To z kolei wskazuje na nasiloną fosforylację substratów przeprowadzaną przez enzym, którymi (oprócz b-kateniny) są m.in.: neuronalna cząsteczka adhezyjna (N-CAM, ang. neuronal cell adhesion molecule), białko związane z mikrotubulami (MAP1B, ang. microtubule associated protein), synapsyna I, neurofilamenty (NFs), c-Jun, NFAT, CREB, eIFB-e i białko szoku cieplnego 1 (HSF-1, ang. heat shock factor 1) (Kozlowsky i wsp. 2002; Gould i wsp. 2007). Także w dorosłym mózgu szczura potwierdzono obecność GSK-3b w neuronach we wszystkich obszarach, ale nie w astrocytach. Immunoreaktywność enzymu wykryto zarówno w strukturach korowych, jak i podkorowych, móżdżku i pniu móz-gu. Tak szeroki zakres ekspresji sugeruje, że w dorosłym mózgu GSK-3b jest zaangażowana w regulacyjne ścieżki sygnalizacyjne wspólne dla wszystkich komórek neuronalnych. W schizofrenii dochodzi do zmian w lokalizacji lub ekspresji różnych elementów ścieżki sygnałowej Wnt, głównie w obrębie kory móz-gowej, podkładki i hipokampa (warstwy komórek piramidowych pola CA3 i CA4) w porównaniu z osobami zdrowymi (De Ferrari i Moon 2006). Mogą być one przyczyną defektów strukturalnych charakterystycznych dla schizofrenii. Glikoproteiny Wnt odgrywają podstawową rolę w prawidłowym rozwoju centralnego układu nerwowego przez kontrolę migracji i różnicowania neuronów oraz przebudowę połączeń synaptycznych (Cotter i wsp. 1998; Kozlovsky i wsp. 2000). Miyaoka i wsp. (1999) w badaniach post mortem wykazali u pacjentów schizofrenicznych wzrost liczby neuronów piramidowych zawierających Wnt-1 w hipokampie (CA3 i CA4). Zwiększenie immunoreaktywności białka Wnt-1 sugeruje zmiany plastyczności tej struktury w mózgu schizofrenicznym. W korze mózgowej chorych stwierdzono natomiast zahamowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za syntezę endogennych inhibitorów przekazu sygnału Wnt, takich jak białko DKK3 (ang. dickkopf-3) i sFRP-2 (ang. soluble Frizzled-related protein-2) (Ftouh i wsp. 2005). Skutkiem jest osłabienie aktywności enzymatycznej GSK-3 prowadzące do akumulacji b-kateniny, która po połączeniu z czynnikami transkrypcyjnymi Tcf/Lef, podczas rozwoju neuronalnego pobudza w nieodpowiednim czasie transkrypcję genów Wnt-zależnych (Kozlovsky i wsp. 2002). Konsekwencją redukcji aktywności GSK-3 jest też zmniejszenie fosforylacji N-CAM, odgrywającej ważną rolę w procesach neurorozwojowych, tj. wzrost aksonów, stabilizacja synaps i migracja komórek (Mackie i wsp. 1989; Hall i wsp. 2002). Spadek ekspresji N-CAM może zatem stanowić wyjaśnienie zmian orientacji przestrzennej komórek w hipokampie charakterystycznych dla schizofrenii (Barbeau i wsp. 1995). GSK-3 fosforyluje również białko MAP1B, będące głównym składnikiem cytoszkieletu neuronów i zaangażowane w wydłużanie aksonów oraz polarność komórek neuronalnych. Zdolność MAP1B do wiązania z mikrotubulami w celu reorganizacji cytoszkieletu zależy od stanu jego ufosforylowania, który w wydłużanych aksonach i stożkach wzrostu podlega regulacji zarówno przez GSK-3a, jak i GSK-3b (García-Pérez i wsp. 1999). W schizofrenii obserwowano wzrost nieufosforylowanej formy tej proteiny w podkładce hipokampa (Cotter i wsp. 1998). Ostatnie dane pochodzące z badań farmakogenetycznych sugerują ponadto związek pomiędzy polimorfizmem powtórzeń sekwencji (CAA)n w obrębie intronu 1 genu kodującego GSK-1b (3q 13.3) a typem schizofrenii. Shaw i wsp. (1998) stwierdzili częstsze występowanie schizofrenii paranoidalnej u heterozygot (CAA)(3)/(CAA)(5). Niedawno Lovestone i wsp. (2007) zaproponowali interesującą koncepcję łączącą neurorozwojową i dopaminową teorię schizofrenii, według której wczesne osłabienie aktywności GSK-3 ma konsekwencje neurorozwojowe, które predysponują do choroby, natomiast wzrost aktywności GSK-3 w dorosłym mózgu wpływa (oprócz promowania apoptozy neuronów) na sygnalizację dopaminergiczną, powodując objawy psychotyczne i dysfunkcje poznawcze. To może zatem tłumaczyć zmiany w ekspresji mRNA i białka GSK-3, fosforylacji GSK-3 oraz jej aktywności enzymatycznej stwierdzone w badaniach post mortem mózgów chorych na schizofrenię (Cotter i wsp. 1998; Kozlovsky i wsp. 2000; Beasley i wsp. 2001). W schizofrenii u dorosłych stopniowo osłabieniu ulega proces fosforylacji reszt serynowych GSK-3b (o ok. 40%), co prowadzi do nasilenia jej aktywności i zmniejszenia ekspresji b-kateniny. Redukcję ekspresji b-kateniny w polach CA3 i CA4 hipokampa w schizofrenii stwierdzili m.in. Cotter i wsp. (1998). Przez domeny powtórzeń DHR b-katenina wiąże się z receptorem NMDA, którego C-końcowa domena jest połączona z białkiem zakończeń postsynaptycznych PSD-95. Progresywne zmniejszenie stężenia b-kateniny może być zatem przyczyną zaburzeń w transmisji glutaminianergicznej w korze przedczołowej i hipokampie występujących w schizofrenii, a potwierdzonych osłabieniem ekspresji synaptofizyny i GAP 43 jako markerów synaptogenezy i sproutingu, czyli tworzenia i wzrostu nowych rozgałęzień aksonów (Eastwood i wsp. 2000; Lehner i wsp. 2003). Dostępne są także dane świadczące o związku dysfunkcji innego elementu szlaku Wnt – białka Dvl – ze schizofrenią. Zidentyfikowano trzy izoformy Dvl: Dvl-1, -2 i -3, ale do tej pory nie odkryto, jak różnią się one funkcjonalnie (Semenov i Synder 1997). Istotne zaburzenia interakcji społecznych i sensomotorycznych wykryto natomiast u myszy z brakiem genu kodującego białko Dvl-1 (22q.11) (Lijam i wsp. 1997). U ludzi mikrodelecje w obrębie odcinka q11 chromosomu 22 charakterystyczne dla zespołu Di George’a są związane (w przybliżeniu) z 30-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na schizofrenię i często wykrywa się je u pacjentów schizofrenicznych (Bassett i wsp. 2001). Wyniki ostatnio przeprowadzonych eksperymentów na myszach pozbawionych genu kodującego transporter dopaminy (model zwierzęcy schizofrenii) sugerują, że przyczyną wzrostu aktywności GSK-3b obserwowanej u chorych ze schizofrenią może być deregulacja sygnalizacji Akt (Bealieu i wsp. 2005). W kilku badaniach kohortowych wykazano, że haplotyp izoformy kinazy Akt – Akt1 – jest związany z podatnością na schizofrenię. Także w badaniach post mortem mózgów schizofreników stwierdzono zmniejszenie ekspresji i aktywności tego enzymu (Emamian i wsp. 2004). Istotny w omawianym kontekście jest także fakt, że zahamowanie kinazy Akt następuje na skutek stymulacji receptorów dopaminergicznych D2, powodując w efekcie końcowym nasilenie aktywności GSK-3 (Beaulieu i wsp. 2005). Aktywacja ścieżki kanonicznej Wnt przez leki antypsychotyczne Ostatnie dane wskazują, że leki antypsychotyczne poprzez antagonizowanie aktywności dopaminergicznej i/lub serotoninergicznej mogą wywierać wpływ na GSK-3 (Roh i wsp. 2007). Wyniki prac doświadczalnych potwierdzają, że zarówno typowe, jak i atypowe leki antypsychotyczne nasilają hamującą fosforylację GSK-3 na Ser21/9 oraz zwiększają ekspresję jądrowej b-kateniny (Kang i wsp. 2004). Mechanizm prowadzący do korekcji zaburzeń równowagi pomiędzy kinazami Akt i GSK-3 jest odmienny dla neuroleptyków typowych i atypowych. Uważa się, że klasyczne neuroleptyki zapobiegają głównie redukcjom aktywności Akt poprzez blokowanie receptorów D2. Neuroleptyki atypowe mogą z kolei albo aktywować kinazę Akt, albo też naśladować jej działanie przez zwiększenie fosforylacji substratów: GSK-3a lub GSK-3b (Kang i wsp. 2004). Atypowe anty-psychotyki wyróżnia od leków typowych zredukowana afinicja i mniejsza specyficzność wobec receptorów D2. Kilka z nich (olanzapinę, risperidon, kwetiapinę, ziprazidon) charakteryzuje także wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT2A. Wykazano, że typowy neuroleptyk haloperidol oraz neuroleptyki atypowe: risperidon i klozapina, zwiększają ekspresję p-GSK-3b i b-kateniny w korze przedczołowej oraz białek Div-3, b-kateniny i p-GSK-3 w neuronach dopaminowych w śródmózgowiu brzusznym mózgu szczura po podaniu przewlekłym (Alimohamad i wsp. 2005). Raklopryd – antagonista receptorów dopaminergicznych D2 – wykazywał podobny kierunek zmian do obserwowanych po podaniu neuroleptyków, co potwierdza, iż są one skutkiem blokady tych receptorów. Sutton i wsp. (2007) po podaniu haloperidolu i klozapiny obserwowali zarówno w warunkach in vivo (szczury), jak i in vitro (komórki PC12 pheochromocytoma i SH-SY5Y neuroblastoma) także większe całkowite stężenie białka Dvl-3, kluczowego elementu szlaku Wnt hamującego GSK-3. Posługując się metodą immunoprecypitacji, autorzy wykryli, że Dvl-3 jest związane z receptorem dopaminowym D2. Za pomocą podwójnego barwienia fluorescencyjnego potwierdzono, że zmiany w GSK-3 i b-kateninie występują w tej samej populacji neuronów i że neurony te wykazują ekspresję receptorów D2 (Alimohamad i wsp. 2005). To sugeruje, iż leki antypsychotyczne przez wpływ na receptory D2 mogą działać na białko Dvl, inicjując kaskadę zmian obejmujących aksynę, GSK-3 oraz b-kateninę, co z kolei może osłabiać objawy psychotyczne u pacjentów schizofrenicznych. Ostre lub przewlekłe podawanie in vivo atypowych neuroleptyków – risperidonu, klozapiny, kwetiapiny i olanzapiny – powoduje zahamowanie aktywności GSK-3b w różnych strukturach mózgu (Alimohamad i wsp. 2005; Li i wsp. 2007). Ponadto leki, które wpływają na transmisję serotoninergiczną, tj. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory monoaminooksydazy i trójcykliczne antydepresanty, wzmacniają hamujący wpływ atypowych neuroleptyków na GSK-3b (Li i wsp. 2007). Co ciekawe, wzrost aktywności GSK-3 wykazano ostatnio w korze przedczołowej ofiar samobójstwa chorych na depresję. Wydaje się, że dwa typy receptorów serotoninergicznych mogą odgrywać przeciwstawną rolę w regulacji GSK-3b: stymulacja receptorów 5-HT2A prowadzi do aktywacji kinazy, podczas gdy stymulacja receptorów 5-HT1A ją hamuje. Efekt atypowych neuroleptyków i leków serotoninergicznych sugeruje, że Akt i GSK-3 mogą działać jak łączniki sygnału dla transmisji dopaminergicznej i serotoninergicznej i przyczyniać się do ich wpływu na te układy neuroprzekaźnictwa (Li i wsp. 2004). Wobec braku wystarczających wyników badań behawioralnych odnośnie do funkcji GSK-3 w regulacji działania serotoniny, ta zintegrowana funkcja pozostaje jednak jedynie hipotezą.
Piśmiennictwo
1. Alimohamad H, Rajakumar N, Seah YH, Rushlow W. Antipsychotics alter the protein expression levels of beta-catenin and GSK-3 in the rat medial prefrontal cortex and striatum. Biol Psychiatry 2005; 57: 533-542. 2. Arnold SE, Trojanowski JQ. Recent advances in defining the neuropathology of schizophrenia. Acta Neuropathol 1996; 92: 217-231. 3. Barbeau D, Liang JJ, Robitalille Y i wsp. Decreased expression of the embryonic form of the neural cell adhesion molecule in schizophrenic brains. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92: 2785-2789. 4. Bassett AS, Chow EW, AbdelMalik P i wsp. The schizophrenia phenotype in 22q11 deletion syndrome. Am J Psychiatry 2003; 160: 1580-1586. 5. Beasley C, Cotter D, Khan N i wsp. Glycogen synthase kinase-3beta immunoreactivity is reduced in the prefrontal cortex in schizophrenia. Neurosci Lett 2001; 302: 117-120. 6. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S i wsp. An Akt/beta-arrestin 2/PP2A signaling complex mediates dopaminergic neurotransmission and behavior. Cell 2005; 122: 261-273. 7. Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W. Balancing cell adhesion and Wnt signaling, the key role of beta-catenin. Curr Opin Genet Dev 2006; 16: 51-59. 8. Brixey SN, Gallagher BJ 3rd, McFalls JA Jr, Parmelee LF. Gestational and neonatal factors in the etiology of schizophrenia. J Clin Psychol 1993; 49: 447-456. 9. Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci 2006; 119: 395-402. 10. Ciani L, Salinas PC. WNTs in the vertebrate nervous system: from patterning to neuronal connectivity. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 351-362. 11. Clevers H, van de Wetering M. TCF/LEF factor earn their wings. Trends Genet 1997; 13: 485-489. 12. Cotter D, Kerwin R, al-Sarraji S i wsp. Abnormalities of Wnt signalling in schizophrenia-evidence for neurodevelopmental abnormality. Neuroreport 1998; 9: 1379-1383. 13. Davies G, Jiang WG, Mason MD. The interaction between beta-catenin, GSK3beta and APC after mitogen induced cell-cell dissociation, and their involvement in signal transduction pathways in prostate cancer. Int J Oncol 2001; 18: 843-847. 14. De Ferrari GV, Moon RT. The ups and downs of Wnt signaling in prevalent neurological disorders. Oncogene 2006; 25: 7545-7553. 15. Ding VW, Chen RH, McCormick F. Differential regulation of glycogen synthase kinase 3beta by insulin and Wnt signaling. J Biol Chem 2000; 275: 32475-32481. 16. Du SJ, Purcell SM, Christian JL i wsp. Identification of distinct classes and functional domains of Wnts through expression of wild-type and chimeric proteins in Xenopus embryos. Mol Cell Biol 1995; 15: 2625-2634. 17. Eastwood SL, Cairns NJ, Harrison PJ. Synaptophysin gene expression in schizophrenia. Investigation of synaptic pathology in the cerebral cortex. Br J Psychiatry 2000; 176: 236-242. 18. Emamian ES, Hall D, Birnbaum MJ i wsp. Convergent evidence for impaired AKT1-GSK3beta signaling in schizophrenia. Nat Genet 2004; 36: 131-137. 19. Fiol CJ, Mahrenholz AM, Wang Y i wsp. Formation of protein kinase recognition sites by covalent modification of the substrate. Molecular mechanism for the synergistic action of casein kinase II and glycogen synthase kinase 3. J Biol Chem 1987; 262: 14042-14048. 20. Ftouh S, Akbar MT, Hirsch SR, de Belleroche JS. Down-regulation of Dickkopf 3, a regulator of the Wnt signalling pathway, in elderly schizophrenic subjects. J Neurochem 2005; 94: 520-530. 21. Fukumoto S, Hsieh CM, Maemura K i wsp. Akt participation in the Wnt signaling pathway through Dishevelled. J Biol Chem 2001; 276: 17479-17483. 22. García-Pérez J, Avila J, Díaz-Nido J. Implication of cyclin-dependent kinases and glycogen synthase kinase 3 in the phosphorylation of microtubule-associated protein 1B in developing neuronal cells. J Neurosci Res 1998; 52: 445-452. 23. Gould TD, Dow ER, O’Donnell KC i wsp. Targeting signal transduction pathways in the treatment of mood disorders: recent insights into the relevance of the Wnt pathway. CNS Neurol Disord Drug Targets 2007; 6: 193-204. 24. Hall AC, Brennan A, Goold RG i wsp. Valproate regulates GSK-3-mediated axonal remodeling and synapsin I clustering in developing neurons. Mol Cell Neurosci 2002; 20: 257-270. 25. Hino S, Michiue T, Asashima M, Kikuchi A. Casein kinase I epsilon enhances the binding of Dvl-1 to Frat-1 and is essential for Wnt-3a-induced accumulation of beta-catenin. J Biol Chem 2003; 278: 14066-14073. 26. Hurlstone A, Clevers H. T-cell factors: turn-ons and turn-offs. EMBO J 2002; 21: 2303-2311. 27. Kang UG, Seo MS, Roh MS i wsp. The effects of clozapine on the GSK-3-mediated signaling pathway. FEBS Lett 2004; 560: 115-119. 28. Kemler R. From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation ofcell adhesion. Trends Genet 1993; 9: 317-321. 29. Kozlovsky N, Belmaker RH, Agam G. Low GSK-3beta immunoreactivity in postmortem frontal cortex of schizophrenic patients. Am J Psychiatry 2000; 157: 831-833. 30. Kozlovsky N, Belmaker RH, Agam G. GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: 13-25. 31. Lamparska-Przybysz M, Wieczorek M, Majorek M, Guzenda P. Rola szlaku Wnt/b-katenina w molekularnym mechanizmie procesów nowotworowych. Współcz Onkol 2006; 10: 497-501. 32. Lehner M, Taracha E, Wisłowska A i wsp. Neuro-developmental theories of schizophrenia-preclinical studies. Psychiatr Pol 2003; 37: 627-639. 33. Leroy K, Brion JP. Developmental expression and localization of glycogen synthase kinase-3beta in rat brain. J Chem Neuroanat 1999; 16: 279-293. 34. Li X, Zhu W, Roh MS i wsp. In vivo regulation of glycogen synthase kinase-3beta (GSK3beta) by serotonergic activity in mouse brain. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1426-1431. 35. Li X, Rosborough KM, Friedman AB i wsp. Regulation of mouse brain glycogen synthase kinase-3 by atypical antipsychotics. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 7-19. 36. Lie DC, Colamarino SA, Song HJ i wsp. Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis. Nature 2005; 437: 1370-1375. 37. Lijam N, Sussman DJ. Organization and promoter analysis of the mouse dishevelled-1 gene. Genome Res 1995; 5: 116-124. 38. Lipska BK, Weinberger DR. A neurodevelopmental model of schizophrenia: neonatal disconnection of the hippocampus. Neurotox Res 2002; 4: 469-75. 39. Liu C, Li Y, Semenov M i wsp. Control of beta-catenin phosphorylation/degradation by a dual-kinase mechanism. Cell 2002; 108: 837-847. 40. Lovestone S, Killick R, Di Forti M, Murray R. Schizophrenia as a GSK-3 dysregulation disorder. Trends Neurosci 2007; 30: 142-149. 41. Mackie K, Sorkin BC, Nairn AC i wsp. Identification of two protein kinases that phosphorylate the neural cell-adhesion molecule, N-CAM. J Neurosci 1989; 9: 1883-1896. 42. Mendez P, Garcia-Segura LM. Phosphatidylinositol 3-kinase and glycogen synthase kinase 3 regulate estrogen receptor-mediated transcription in neuronal cells. Endocrinology 2006; 147: 3027-3039. 43. Miyaoka T, Seno H, Ishino H. Increased expression of Wnt-1 in schizophrenic brains. Schizophr Res 1999; 38: 1-6. 44. Nusse R. WNT targets. Repression and activation. Trends Genet 1999; 15: 1-3. 45. Roh MS, Seo MS, Kim Y i wsp. Haloperidol and clozapine differentially regulate signals upstream of glycogen synthase kinase 3 in the rat frontal cortex. Exp Mol Med 2007; 39: 353-360. 46. Semënov MV, Snyder M. Human dishevelled genes constitute a DHR-containing multigene family. Genomics 1997; 42: 302-310. 47. Shaw SH, Kelly M, Smith AB i wsp. A genome-wide search for schizophrenia susceptibility genes. Am J Med Genet 1998; 81: 364-376. 48. Shaw PC, Davies AF, Lau KF i wsp. Isolation and chromosomal mapping of human glycogen synthase kinase-3 alpha and -3 beta encoding genes. Genome 1998; 41: 720-727. 49. Sutton LP, Honardoust D, Mouyal J i wsp. Activation of the canonical Wnt pathway by the antipsychotics haloperidol and clozapine involves dishevelled-3. J Neurochem 2007; 102: 153-169.
