Zagadnienia molekularno-kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego

1. Wprowadzenie

Postępy w biologii molekularnej doprowadziły do wyodrębnienia nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (gastrointestinal stromal tumors – GIST) jako oddzielnego typu nowotworu pochodzenia mezenchymalnego oraz opracowania terapii uważanej za model terapii ukierunkowanej molekularnie w nowotworach litych [1, 2]. Współcześnie GIST to najczęstsze nowotwory mezenchymalne przewodu pokarmowego [3]. Stanowią one obecnie również model nowoczesnej wiedzy na temat roli onkogennych mutacji kinaz białkowych w procesie kancerogenezy oraz leczeniu celowanym molekularnie nowotworów litych. W większości GIST stwierdza się aktywujące, somatyczne, wzajemnie wykluczające się mutacje dwóch genów: KIT i receptora  płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor receptor- – PDGFRA), które stanowią wczesne zdarzenia onkogenne w rozwoju GIST [4–6].
Pod względem cytogenetycznym GIST charakteryzują się utratą chromosomów (14, 22, krótkie ramię chromosomu 1). W agresywnych lub zaawansowanych GIST stwierdza się utratę kolejnych chromosomów: 13, 15 i 18, a także częściowe delecje regionów chromosomów 9p i 11p oraz nadmiar regionów 5p i 8q [7, 8]. W regionach chromosomu 9p21 znajdują się geny CDKN2A (p16INK4A i p14ARF) oraz CDN2B (p15INK4B), których inaktywacja wiąże się z większą agresywnością komórek GIST. Wydaje się, że agresywny przebieg GIST i progresja choroby wiążą się z gromadzeniem charakterystycznych zaburzeń cytogenetycznych [8]. Według Corlessa [6] szlak zaburzeń genetycznych stwierdzanych podczas progresji GIST obejmuje pierwotnie mutację KIT lub PDGFRA, następnie delecję 14q, delecje 22q, 1p, 11p, 9p i nagromadzenie 8q, 17q. Z kolei Gunawan i wsp. [9] sugerują, że w GIST występują 3 główne szlaki rozwoju na poziomie cytogenetycznym rozpoczynane przez -14q, -1p lub -22q.
Charakterystyczną cechą molekularną GIST jest aktywacja KIT – receptora dla czynnika komórek macierzystych (receptor dla czynnika komórek pnia; stem-cell factor – SCF), lub PDGFRA [6, 10]. Oba białka odgrywają rolę przezbłonowych receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej i należą do podklasy III rodziny receptorowych kinaz tyrozynowych [6]. Ich nadekspresja jest związana z somatycznymi mutacjami, które prowadzą do stałej i niezależnej od liganda autofosforylacji kinaz receptorowych KIT lub PDGFRA [4–6, 10] (tabela I). Prowadzi to do zmian konformacji receptora i przekazania sygnału do wewnątrzkomórkowych szlaków, takich jak PI3K/AKT, MAPK i STAT. W 70–80% przypadków GIST wykrywa się mutacje w KIT, najczęściej dotyczące domeny przybłonowej kodowanej przez ekson 11 genu KIT [4, 6, 11]. Rzadziej stwierdza się mutacje w eksonie 9 KIT [12, 13], głównie w postaci duplikacji Ala501 i Tyr502. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego z mutacjami w eksonie 9 KIT występują z reguły w obrębie jelita cienkiego. W wyjątkowych przypadkach (1–2%) stwierdza się mutacje w eksonie 13 KIT (kodującym domenę I kinazy) lub eksonie 17 KIT (odpowiedzialnym za pętlę aktywującą domeny kinazowej) [2, 6]. W 5–8% GIST stwierdza się mutacje w genie PDGFRA [5]. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego z mutacjami PDGFRA często nie wykazują immunoekspresji CD117 [14], wywodzą się z żołądka, przebiegają łagodnie [15] i w obrazie mikroskopowym mają morfologię epitelioidną. W bardzo rzadkich przypadkach mutacje KIT i PDGFRA są konstytucyjne, co jest związane z rodzinnym występowaniem GIST [6, 16]. Genotypowanie GIST jest również niezwykle istotne w diagnostyce nowotworów z ujemnym odczynem immunohistochemicznym CD117.
W ok. 10–15% GIST nie stwierdza się mutacji KIT i PDGFRA (wild type). W tej podgrupie chorych również dochodzi do aktywacji KIT, ale jej mechanizm nie został dotąd wyjaśniony. Do tej podgrupy należą większość pediatrycznych GIST, GIST związany z neurofibromatozą typu 1 (choroba von Recklinghausena) i zespół Stratakisa-Carneya [2, 17, 18]. Triada Carneya [19, 20] to zespół o nieznanej etiologii, występujący głównie u młodych kobiet, obejmujący rozwój GIST, zwykle żołądka, oraz synchronicznych lub metachronicznych chrzęstniaków płuc i pozanadnerczowych nerwiaków przyzwojowych (paraganglioma). U większości chorych stwierdza się jedynie dwie z tych składowych, chociaż prawdopodobnie istnieje u nich ryzyko pełnej ekspresji triady objawów. Inny zespół rodzinnego występowania mnogich GIST i przyzwojaków został zdefiniowany przez Carneya i Stratakisa [18] – patogenną rolę odgrywają w nim mutacje genów SDHB, SDHC lub SDHD.
Współcześnie (na podstawie polskich i europejskich wielospecjalistycznych wytycznych [21, 22]) w każdym przypadku rozpoznania GIST i po rozpoczęciu leczenia zaleca się wykonanie badań molekularnych (najlepiej materiał świeżo zamrożony, ale mogą to być również bloczki parafinowe; informacje zamieszczono na stronie Rejestru Klinicznego GIST: gist.coi.waw.pl).
Określenie rodzaju mutacji może mieć znaczenie rokownicze w pierwotnych GIST, chociaż obecnie nie ma wystarczających danych, aby dołączyć status mutacyjny kinaz do stratyfikacji ryzyka pierwotnych nowotworów (ocenianej na podstawie wielkości guza i indeksu mitotycznego oraz, dodatkowo, lokalizacji guza pierwotnego [23–25]), ponieważ mutacje KIT stanowią wczesny etap w powstawaniu GIST i samodzielnie mogą nie stanowić czynnika decydującego o agresywnym przebiegu nowotworu. W kilku opublikowanych pracach stwierdzano zależność pomiędzy niektórymi rodzajami mutacji KIT (szczególnie delecjami w eksonie 11 obejmującymi kodony 557–558) i bardziej agresywnym przebiegiem choroby [26–29]. W badaniach tych nie doszacowano prawdopodobnie rzeczywistej częstości występowania mutacji KIT. Ponadto w kilku kolejnych badaniach stwierdzono, że mutacje KIT występują często nawet w bardzo małych, przypadkowo stwierdzanych GIST o klinicznie łagodnym przebiegu [30, 31], co potwierdza hipotezę, że mutacje KIT nabywane są bardzo wcześnie w rozwoju GIST i mogą występować w nowotworach o małym i bardzo małym ryzyku. Niezbędne są dalsze badania w większych grupach chorych w celu określenia rzeczywistego znaczenia rokowniczego specyficznych podtypów mutacji KIT.

2. Leczenie chorych z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego

Radykalne leczenie chirurgiczne jest podstawą terapii pierwotnych, zlokalizowanych, resekcyjnych GIST, chociaż u ok. 40–50% chorych po potencjalnie leczniczej operacji dochodzi do nawrotu choroby lub rozwoju przerzutów [23, 25, 33]. Zwykle nie jest konieczne wykonywanie rozległych, wielonarządowych operacji z regionalną limfadenektomią, gdyż częstość przerzutów do węzłów chłonnych jest niewielka. W przypadku zaawansowanych miejscowo GIST, potencjalnie resekcyjnych, ale których wycięcie wiązać by się mogło z okaleczającą operacją (jak amputacja brzuszno-kroczowa), należy rozważyć przedoperacyjną terapię imatynibem. W przypadku zmian nawrotowych lub przerzutowych pierwotne leczenie operacyjne nie prowadzi do wyleczenia chorego [33]. Nawroty GIST występują z reguły w wątrobie lub w jamie otrzewnej, przerzuty w innych lokalizacjach są bardzo rzadkie. W zaawansowanych przypadkach klasyczna chemioterapia nie jest skuteczna, gdyż GIST są nowotworami opornymi na konwencjonalną chemioterapię. Radioterapia ma również ograniczoną wartość ze względu na bliskość narządów krytycznych.
Metanosulfonian imatynibu zrewolucjonizował wyniki leczenia zaawansowanych GIST [34], a obecnie jest zarejestrowany do leczenia pierwszej linii przerzutowych i/lub nieresekcyjnych GIST, jak również do leczenia uzupełniającego po wycięciu GIST o istotnym ryzyku nawrotu. Imatynib jest lekiem niskocząsteczkowym działającym na niektóre kinazy tyrozynowe: BCR-ABL, ARG (ABL-related kinase), PDGFRA i KIT [35]. Imatynib współzawodniczy z trifosforanem adenozyny (ATP), hamując kompetycyjnie zdolność receptorowej kinazy tyrozynowej do autofosforylacji, co powoduje zahamowanie zmienionego szlaku przekazywania sygnału do wnętrza komórki. Przeprowadzone badania kliniczne (fazy I/II EORTC 62001, badanie amerykańsko-fińskie II fazy i badania III fazy EORTC 62005 i amerykańskie S0033) potwierdziły wysoką skuteczność imatynibu w leczeniu GIST u większości chorych ze zmianami nieoperacyjnymi lub przerzutami [36–39]. W porównaniu z historycznymi danymi klinicznymi, gdzie mediany czasu przeżycia wynosiły 10–19 miesięcy [33], obecnie przeżycia w zaawansowanych przypadkach są zdecydowanie dłuższe (z medianą przeżycia całkowitego u chorych w badaniach nad imatynibem wynoszącą ok. 5 lat [39] i medianą przeżyć wolnych od progresji wynoszącą 2–3 lata [37–40]). U ok. 2/3 chorych na GIST uzyskuje się obiektywne odpowiedzi (głównie częściowe) w czasie leczenia standardową dawką imatynibu 400 mg/dobę, zaś u kolejnych 20% chorych dochodzi do długotrwałej stabilizacji choroby [62, 63, 65]. Odpowiedź na leczenie imatynibem nie zawsze ma postać zmniejszenia wielkości zmian, ale zahamowania wzrostu i zwiększenia apoptozy komórek nowotworowych (co można wykazać jako zanik aktywności metabolicznej w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej lub zmniejszenie gęstości zmian w badaniu tomografii komputerowej) [41] (ryc. 1.). Odnotowano również, że odstawienie leczenia imatynibu wiąże się z gwałtowną progresją choroby [42]. U większości chorych podczas stosowania imatynibu z czasem dochodzi do rozwoju wtórnej oporności na terapię [54, 68]. W badaniu II fazy stwierdzono, że pierwotna oporność na leczenie wystąpiła u 5% chorych, zaś w ciągu 2 lat doszło do progresji u ok. 50% chorych w mechanizmie wtórnej oporności na imatynib [37].
Istotnym zagadnieniem wydaje się resekcja zmian resztkowych po częściowej remisji podczas terapii imatynibem, co może prowadzić do całkowitej remisji choroby u niektórych osób z GIST. Teoretycznie strategia taka może prowadzić do wydłużenia remisji choroby, gdyż prawdopodobieństwo rozwoju opornych klonów GIST jest proporcjonalne do masy nowotworu [43, 44].
Leczenie uzupełniające imatynibem przez okres 3 lat powinno byc standardowym postępowaniem po resekcji GIST o dużym ryzyku nawrotu choroby. Badanie SSGXVIII wykazało, że leczenie takie wydłuża przeżycia wolne od nawrotu choroby i przeżycia całkowite w porównaniu ze schematem rocznej terapii [45].Wcześniejsze wyniki badania ACOSOG Z9001, w którym stosowano uzupełniająco imatynib przez rok, doprowadziły do rejestracji tego leku w leczeniu pooperacyjnym u chorych na GIST o znaczącym ryzyku nawrotu. W świetle obecnej wiedzy chorzy o bardzo niskim lub niskim ryzyku nawrotu nie powinny otrzymywać leczenia uzupełniającego imatynibem. Przy kwalifikacji chorych do leczenia uzupełniającego obowiązkowe jest oznaczenie statusu mutacji GIST – kwestią dyskusyjną jest stosowanie leczenia uzupełniającego imatynibem w GIST o genotypach o małej wrażliwości na ten lek (PDGFRA D842V czy wild-type).
W przypadku wystąpienia progresji GIST podczas terapii imatynibem w dawce standardowej zaleca się zwiększenie jej do 800 mg dziennie [46], z kolei w sytuacji dalszej progresji lub nietolerancji imatynibu jedynym zarejestrowanym lekiem jest sunitynib. Jabłczan sunitynibu to doustny inhibitor wielokinazowy, hamujący m.in. KIT i PDGFRs, a także receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), FLT3 (FMS-like tyrosine kinase-3), CSF-1R (colony stimulating factor 1 receptor) i RET (REarranged during Transfection) [47]. Wyniki badań I–III fazy z sunitynibem wykazały obiektywną korzyść kliniczną u ok. 60% chorych na GIST, którzy otrzymywali ten lek po niepowodzeniu wcześniejszej terapii imatynibem. Mediana czasu do progresji choroby była istotnie większa u osób przyjmujących sunitynib (27,3 tygodnia) w porównaniu z placebo (6,4 tygodnia) [47]. Jednak odpowiedzi na leczenie sunitynibem są również ograniczone w czasie. Potwierdzono skuteczność terapii sunitynibem w schemacie 4/2 – 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy przy wyjściowej dawce 50 mg dziennie. Istnieją dane wskazujące, że dawkowanie ciągłe przy zmniejszonej dawce może być przynajmniej równie skuteczne i prawdopodobnie lepiej tolerowane [48]. W razie niepowodzenia wymienionych terapii prowadzone są badania nad nowymi lekami (np. sorafenib, inhibitory białka wstrząsu termicznego-90, mTOR, receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu). W toku tych badań wykazano skuteczność regorafenibu u chorych na GIST oporny na imatynib i sunitynib. Na przyszłą terapię GIST wpływ mieć będzie nie tylko dostępność większej liczby leków, lecz także lepsze zrozumienie mechanizmów biologicznych u indywidualnych chorych, dla których można uzyskać najlepsze wyniki leczenia dostępnymi lekami.

3. Aspekty molekularne terapii zaawansowanych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego

Postępy w poznaniu mechanizmów molekularnych patogenezy GIST przyczyniły się do opracowania leczenia, które stało się modelem terapii ukierunkowanej molekularnie nowotworów litych w onkologii. Rodzaj mutacji GIST stanowi najistotniejszy czynnik predykcyjny odpowiedzi na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych. Oczywiście najlepiej znane są zależności pomiędzy statusem mutacji i odpowiedziami na leczenie imatynibem w terapii pierwszej linii zaawansowanych GIST. Ocena molekularna genów KIT i PDGFRA koreluje silnie z odpowiedziami i przeżyciami wolnymi od progresji u chorych na GIST leczonymi imatynibem. Heinrich i wsp. [11] ocenili 127 chorych na zaawansowane GIST włączone do badania II fazy z imatynibem i stwierdzili, że osoby z GIST z obecnością najczęściej występującej mutacji w eksonie 11 KIT znacząco częściej odpowiadały na leczenie (> 80%) i miały dłuższe przeżycia wolne od progresji (progression-free survival – PFS). Z kolei u chorych, których guz charakteryzował się obecnością mutacji w eksonie 9 KIT, odsetek odpowiedzi wynosił ok. 45% i stwierdzano u nich krótsze PFS, zaś chorzy na GIST bez stwierdzanych mutacji w genach KIT lub PDGFRA (wild type) mieli najmniejsze odsetki odpowiedzi na imatynib i najkrótsze PFS. Analizy przeprowadzone przez innych autorów [40, 49–51] potwierdziły, że status mutacji pozwala na przewidywanie odpowiedzi klinicznych na imatynib oraz że chorzy na GIST z obecnością mutacji w eksonie 11 KIT mają najlepsze i najdłuższe odpowiedzi na imatynib (tabela III, ryc. 2.). Z kolei w ok. 15–30% przypadków nowotworów zawierających mutację w eksonie 9 KIT i u 25–50% chorych bez wykrywanych mutacji KIT lub PDGFRA obserwuje się pierwotną oporność na leczenie imatynibem [11, 49–51]. Badania kliniczne i laboratoryjne wykazały, że nowotwory zawierające mutację w eksonie 18 PDGFRA D842V są niewrażliwe na imatynib i sunitynib, GIST zaś z innymi mutacjami w genie PDGFRA wykazują różne odpowiedzi na ten lek [11, 52].
Ponadto odpowiedzi na imatynib w GIST z obecnością mutacji w eksonie 9 KIT zależą od dawki leku i chorzy ci wymagają większych dawek imatynibu (800 mg dziennie), co wykazano na podstawie danych z badania EORTC 62005 [51], jak również w połączonej analizie z danymi z badania S0033. Przypuszcza się, że duplikacje/insercje AY501-502 w eksonie 9 KIT przerywają antydimeryzacyjne właściwości zewnątrzkomórkowej domeny KIT, co prowadzi do samoistnej homodimeryzacji receptora i aktywacji związanych z nim kinaz receptorowych, których aktywność może być skuteczniej modulowana przez większe dawki imatynibu [11, 51]. Dębiec-Rychter i wsp. sugerowali również, że zmiany w dalszej części eksonu 11 KIT w porównaniu z mutacjami w części bliższej przekładają się na gorszą odpowiedź na leczenie. Możliwe jest, że mutacje powodujące zmiany konformalne, takie jak duże delecje lub insercje, mogą zmniejszać powinowactwo KIT dla imatynibu i wpływać na skuteczność terapii [50].
U części chorych na zaawansowany GIST leczonych imatynibem obserwuje się oporność na tę terapię. Odrębne czynniki kliniczne i biologiczne związane są z występowaniem wczesnej i późnej oporności na imatynib w GIST [53, 54]. Z molekularnego punktu widzenia w pierwotnej oporności główną rolę odgrywają specyficzne pierwotne mutacje KIT lub PDGFRA powodujące tworzenie onkoprotein niewrażliwych na hamowanie przez imatynib lub brak mutacji w genach obu kinaz. Do GIST wykazujących pierwotną oporność na imatynib należą GIST typu wild type (bez wykrywalnych mutacji w KIT lub PDGFRA), nowotwory z obecnością mutacji w eksonie 9 KIT oraz GIST z mutacją punktową w kodonie 842 genu PDGFRA (D842V) [52, 54]. Odrębne mechanizmy związane są z wtórną opornością na terapię imatynibem. U chorych, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie imatynibem, stwierdza się narastanie wtórnej oporności (w postaci progresji ograniczonej lub uogólnionej) i jest ona zazwyczaj (w ok. 60% przypadków) związana z nabytymi przez komórki nowotworowe dodatkowymi mutacjami w genach KIT lub PDGFRA [55, 56]. Te dodatkowe mutacje prowadzą do zmian konformacji przestrzennej białka receptorowego, co uniemożliwia związanie cząsteczki leku z obszarem o właściwościach enzymatycznych w receptorze lub stabilizuje kinazę w aktywnej postaci konformacyjnej. Najczęstsze mutacje wtórne stanowią mutacje wewnątrzkomórkowych domen kinazowych KIT kodowanych przez eksony 13, 14 i 17 [54, 56, 57]. Często występująca wtórna mutacja KIT – V654A – obejmuje ekson 13 i zmniejsza zdolność wiązania pomiędzy imatynibem a receptorem. Wtórne mutacje KIT w domenie pętli aktywującej kodowanej przez ekson 17, takie jak D816V, zmieniają również konformację domeny kinazowej. Dębiec-Rychter i wsp. opisali przypadek GIST opornego na imatynib, w którym oporność związana była z nabyciem mutacji D842V PDGFRA przy występowaniu pierwotnej mutacji w eksonie 11 KIT [58]. Niektóre z tych mutacji wykazują wrażliwość na inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji, takie jak sunitynib, nilotynib, sorafenib czy dasatynib [59–61], i w takich przypadkach możliwe jest przełamanie oporności na imatynib za pomocą nowych leków. Jednakże problem mutacji wtórnych jest dodatkowo skomplikowany przez fakt, że w czasie leczenia rozwijają się różne oporne klony. W części przypadków stwierdzono liczne różne mutacje wtórne KIT w odrębnych lokalizacjach nowotworu podczas jego progresji.
Oprócz wtórnych mutacji do występowania późnej oporności na imatynib przyczyniają się również: amplifikacja genu KIT i nadekspresja kinazy, aktywacja alternatywnej receptorowej kinazy tyrozynowej, utrata ekspresji KIT, rozwój oporności wielolekowej, oporność czynnościowa i zaburzenia farmakokinetyki (zmiany metabolizmu i stężenia imatynibu w organizmie) [53, 54, 62].
Stwierdzono, że analiza mutacji ma także znaczenie predykcyjne dla przewidywania wyników terapii sunitynibem w leczeniu drugiej linii GIST. Przypadki GIST z mutacjami w eksonie 9 KIT wydają się bardziej wrażliwe na sunitynib, niż gdy stwierdza się obecność mutacji w eksonie 11 KIT. Odsetek chorych odnoszących korzyść kliniczną z leczenia sunitynibem w przypadku GIST z pierwotną mutacją w eksonie 11 KIT wyniósł 58%, z pierwotną mutacją w obrębie eksonu 11 KIT – 34%, a dla przypadków wild type – 56% [63]. Zaobserwowano również korzystne klinicznie działanie sunitynibu w przypadkach bez wykrywanych mutacji KIT (wild type, np. GIST pediatryczne). Badania profili biochemicznych w warunkach in vitro pozwoliły również na odkrycie, że mutacje wtórne w eksonie 13 i 14 KIT są wrażliwe na sunitynib, z kolei wtórne mutacje w eksonach 17 i 18 KIT wykazują oporność na ten lek. Ewentualne decyzje kliniczne podejmowane na podstawie analizy mutacji mogą w przyszłości zwiększyć efektywność kosztową sunitynibu.

4. Podsumowanie

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego to obecnie najczęstsze nowotwory pochodzenia mezenchymalnego w obrębie przewodu pokarmowego o heterogennym obrazie klinicznym od zmian o łagodnym, indolentnym przebiegu klinicznym do mięsaków o wysokim stopniu złośliwości. Ich wspólną cechą molekularną jest występowanie mutacji uzyskania funkcji (gain-of-function mutation) genów KIT lub PDGFRA. Wprowadzenie do praktyki klinicznej imatynibu zmieniło dramatycznie wyniki leczenia chorych na zaawansowany GIST. Istniejące dane wskazują, że status mutacji stanowi najistotniejszy czynnik predykcyjny odpowiedzi na imatynib. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, w których stwierdza się najczęstsze mutacje w eksonie 11 KIT, mają największe odsetki odpowiedzi na leczenie i najlepsze przeżycia. W wypadku oporności na imatynib (związanej z występowaniem specyficznych pierwotnych mutacji lub, częściej, z pojawieniem się mutacji wtórnych) skuteczne może być leczenie drugiej linii za pomocą sunitynibu, zwłaszcza u chorych na GIST z obecnością pierwotnych mutacji w eksonie 9 KIT lub typu wild type. Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego stanowią jedne z najlepiej scharakteryzowanych pod względem molekularnym nowotworów litych o wyjaśnionym w znacznym stopniu mechanizmie powstawania, opracowanej terapii ukierunkowanej molekularnie i zależności między wynikami leczenia a statusem mutacji. Genotypowanie GIST służy jako użyteczne narzędzie w diagnostyce niektórych przypadków GIST, doborze optymalnej dawki imatynibu, oceny prawdopodobnych korzyści z leczenia imatynibem w zaawansowanych przypadkach, wyborze leczenia drugiej linii i, prawdopodobnie, stratyfikacji ryzyka pierwotnych nowotworów. Wytyczne polskie i międzynarodowe zalecają rutynowo analizę mutacji wszystkich nowo rozpoznanych GIST.

Piśmiennictwo

 1. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Oncol 2006; 17 (Suppl 10): x280-x286.  
2. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 1466-1478.  
3. Nilsson B, Bümming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastro­intestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib me­sylate era – a population-based study in western Sweden. Cancer 2005; 103: 821-829.  
4. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998; 279: 577-580.  
5. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, et al. Gain-of-function mu­tations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology 2003; 125: 660-667.  
6. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastro­intestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2004; 22: 3813-3825.  
7. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol 2002; 33: 486-495.  
8. El-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, et al. DNA sequence copy number changes in gastrointestinal stromal tumors: tumor progression and prognostic significance. Cancer Res 2000; 60: 3899-3903.  
9. Gunawan B, von Heydebreck A, Sander B, et al. An onco­genetic tree model in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) identifies different pathways of cytogenetic evolution with prognostic implications. J Pathol 2007; 211: 463-470.
10. Lasota J, Miettinen M. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Semin Diagn Pathol 2006; 23: 91-102.
11. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib mesylate response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003; 21: 4342-4349.
12. Antonescu CR, Sommer G, Sarran L, et al. Association of KIT exon 9 mutations with nongastric primary site and aggressive behavior: KIT mutation analysis and clinical correlates of 120 gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2003; 9: 3329-3337.
13. Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors: a study of 200 cases. Am J Pathol 2000; 157: 1091-1095.
14. Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, et al. Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity. J Pathol 2004; 202: 430-438.
15. Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH, Miettinen M. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potential. Lab Invest 2004; 84: 874-883.
16. Woźniak A, Rutkowski P, Sciot R, et al. Rectal gastro­intes­tinal stromal tumors associated with a novel germline KIT mu­tation. Int J Cancer 2008; 122: 2160-2164.
17. Maertens O, Prenen H, Debiec-Rychter M, et al. Molecular pathogenesis of multiple gastrointestinal stromal tumors in NF1 patients. Hum Mol Genet 2006; 15: 1015-1023.
18. Carney JA, Stratakis CA. Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad. Am J Med Genet 2002; 108: 132-139.
19. Carney JA, Sheps SG, Go VL, Gordon H, et al. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paran­ganglio­ma and pulmonary chondroma. N Engl J Med 1977; 296: 1517-1518.
20. Diment J, Tamborini E, Casali P, et al. Carney triad: case report and molecular analysis of gastric tumor. Human Pathol 2005; 36: 112-116.
21. Rutkowski P, Kulig J, Krzakowski M, et al. Zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na nowotwory pod-ścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) w 2010 roku. Onkol Prakt Klin 2010; 6: 181-194.
22. Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al. Gastrointestinal stroma tumours: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv64-iv67.
23. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastro­intestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002; 33: 459-465.
24. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23: 70-83.
25. Rutkowski P, Nowecki ZI, Michej W, et al. Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Ann Surg Oncol 2007; 14: 2018-2027.
26. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in ma­lignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999; 154: 53-60.
27. Andersson J, Bümming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis. Gastroenterology 2006; 130: 1573-1581.
28. Martín J, Poveda A, Llombart-Bosch A, et al. Deletions affecting codons 557-558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish group for sarcoma research (GEIS). J Clin Oncol 2005; 23: 6190-6198.
29. Lasota J, vel Dobosz AJ, Wasag B, et al. Presence of homozygous KIT exon 11 mutations is strongly associated with malignant clinical behavior in gastrointestinal stromal tumors. Lab Invest 2007; 87: 1029-1041.
30. Corless CL, McGreevey L, Haley A, et al. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. Am J Pathol 2002; 160: 1567-1572.
31. Agaimy A, Wünsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol 2007; 31: 113-120.
32. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol 2006; 37: 1527-1535.
33. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Hum Pathol 2002; 33: 466-477.
34. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344: 1052-1056.
35. Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295: 139-145.
36. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001; 358: 1421-1423.
37. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: 472-480.
38. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004; 364: 1127-1134.
39. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard-versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620-625.
40. Rutkowski P, Nowecki ZI, Debiec-Rychter M, et al. Predictive factors for long term effects of imatinib therapy in patients with inoperable/metastatic CD117(+) gastrointestinal stromal tumors (GISTs). J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133: 589-597.
41. Choi H, Charnsangavej C, de Castro Faria S, et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol 2004; 183: 1619-1628.
42. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in pa­tients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007; 25: 1107-1113.
43. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P, et al. Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J Surg Oncol 2006; 93: 304-311.
44. Gronchi A, Fiore M, Miselli F, et al. Surgery of residual disease following molecular-tergeted therapy with imatinib mesylate in advanced/metastatic GIST. Ann Surg 2007; 245: 353-354.
45. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012; 307: 1265-1272.
46. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: 1751-1757.
47. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329-1338.
48. George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45: 1959-1968.
49. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26: 5360-5367.
50. Debiec-Rychter M, Dumez H, Judson I, et al. Use of c-KIT/PDGFRA mutational analysis to predict the clinical response to imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours entered on phase I and II studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2004; 40: 689-695.
51. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 1093-1103.
52. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005; 23: 5357-5364.
53. Fletcher JA, Corless CL, Dimitrijevic S, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate (IM) in advanced gastro­intestinal stromal tumor (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 3275.
54. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006; 24: 4764-4774.
55. Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res 2005; 11: 4182-4190.
56. Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, et al. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2006; 12: 1743-1749.
57. Utsunomiya T, Okamoto M, Yano S, et al. Secondary c-kit mutation in a recurrent gastrointestinal stromal tumor under long-term treatment with imatinib mesylate: report of a case. Surg Today 2008; 38: 65-67.
58. Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinib-resistant mutants. Gastroenterology 2005; 128: 270-279.
59. Prenen H, Cools J, Mentens N, et al. Efficacy of the kinase inhibitor SU11248 against gastrointestinal stromal tumor mutants refractory to imatinib mesylate. Clin Cancer Res 2006; 12: 2622-2627.
60. Guo T, Agaram NP, Wong GC, et al. Sorafenib inhibits the imatinib-resistant KITT670I gatekeeper mutation in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 2007; 13: 4874-4881.
61. Schittenhelm MM, Shiraga S, Schroeder A, et al. Dasatinib (BMS-354825), a dual SRC/ABL kinase inhibitor, inhibits the kinase activity of wild-type, juxtamembrane, and activation loop mutant KIT isoforms associated with human malignancies. Cancer Res 2006; 66: 473-481.
62. Demetri GD, Wang Y, Wehrle E, et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2009; 27: 3141-3147.
63. Heinrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Primary and se­condary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastro­intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2008; 26: 5352-5359.