Zapalenie tkanki podskórnej jako rzadki objaw kliniczny genetycznie uwarunkowanych zaburzeń α1-antytrypsyny – przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie

Zapalenie tkanki podskórnej 1-antytrypsynozależne (AAT-zależne) charakteryzuje się zwykle ciężkim przebiegiem klinicznym. Typowymi objawami są zapalne guzy i/lub blaszki, w obrębie których dochodzi do tworzenia się ognisk martwicy, ropni i przetok z oleistą wydzieliną. Zmiany lokalizują się głównie na tułowiu i kończynach. Często towarzyszą im stany gorączkowe oraz inne objawy ogólne. Podłoże patofizjologiczne schorzenia jest nieznane, jednak obserwacje wielu autorów wskazują, że jego rozwój może być zjawiskiem wtórnym do urazu mechanicznego [1, 2]. Zmianom skórnym towarzyszy zwykle zmniejszone stężenie 1-antytrypsyny (AAT). Istnieją jednak nieliczne doniesienia o chorych z prawidłowymi stężeniami AAT.

Celem pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat roli inhibitora proteaz serynowych – AAT – w etiopatogenezie zapaleń tkanki podskórnej. W opracowaniu szczególną uwagę poświęcono aspektom diagnostycznym zaburzeń dotyczących genu SERPINA 1.

Funkcja biologiczna 1-antytrypsyny w organizmie człowieka

1-Antytrypsyna (1-antyproteaza) jest glikoproteiną należącą do grupy serpin, o masie molekularnej 55 kD [3]. Białko to jest syntetyzowane w wątrobie oraz w niewielkich ilościach w płucach, a następnie wydzielane do krwiobiegu, gdzie pełni funkcję jednego z najważniejszych osoczowych i tkankowych inhibitorów proteaz serynowych w organizmie człowieka [4, 5]. Jego prawidłowe stężenie w osoczu wynosi 150–350 mg%. Niedobór AAT powoduje aktywację enzymów proteolitycznych (trypsyna, chymotrypsyna, katepsyna G, elastaza), co prowadzi do niszczenia tkanek oraz aktywacji limfocytów i fagocytów, a przez to do nasilania stanu zapalnego [6]. Zaburzenia dotyczące AAT są istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób płuc (rozedmy płuc, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, astmy), marskości wątroby oraz zapalenia tkanki podskórnej.

Niedobór α1-antytrypsyny – uwarunkowania genetyczne

Niedobór AAT jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem związanym z defektem w genie SERPINA 1, zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 14 w pozycji q13-q13.2 i jednym z najczęstszych zaburzeń genetycznych u osób rasy kaukaskiej [7]. Defekt charakteryzuje się ilościowym i/lub funkcjonalnym deficytem osoczowego inhibitora proteaz serynowych – AAT. Dotychczas zidentyfikowano ponad 130 odmian genetycznych omawianego inhibitora, co w większości przypadków koreluje ze zmniejszonym (w różnym stopniu) stężeniem AAT w osoczu i niesie ze sobą często poważne implikacje kliniczne [8]. W przypadku większości wariantów genotypowych AAT nie potwierdzono jednoznacznie ich roli w procesach patologicznych. Uważa się jednak, że część z nich może być przyczyną rozwoju różnych schorzeń także u chorych z prawidłowymi stężeniami AAT w osoczu [9, 10].

Warianty AAT sklasyfikowano w układzie określanym jako system PI (ang. protease inhibitor) [7]. Klasyfikację tę oparto na rozdziale elektroforetycznym na żelu poliakrylamidowym w gradiencie pH. Różnice w szybkości migracji poszczególnych wariantów wykorzystuje się do identyfikacji określonych fenotypów AAT. Do celów praktycznych w obrębie wariantów AAT wyróżniono 4 główne klasy w odniesieniu do funkcji i stężenia danego typu w osoczu [11]. Najczęściej spotykaną odmianą jest klasa M (średnia migracja). Allel ten jest obecny u około 95% osób rasy kaukaskiej. Zapewnia on prawidłowe stężenie oraz funkcję inhibitora w osoczu [11]. Pozostałe warianty to odmiany deficytowe, ulegające polimeryzacji, akumulacji i degradacji w wątrobie, co skutkuje zmniejszonym stężeniem AAT. Najczęstszymi allelami deficytowymi są allele Z (bardzo wolna migracja) i S (wolna migracja) [11]. Występowanie wariantu Z uwarunkowane jest mutacją punktową w pozycji 342 – zamiana lizyny na kwas glutaminowy [12]. Prowadzi ona do występowania u osób homozygotycznych ZZ bardzo małych stężeń AAT w osoczu (10–15% prawidłowego stężenia), co skutkuje występowaniem u nich ciężkich powikłań płucnych i wątrobowych [13, 14]. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych jest około 100 000 nosicieli mutacji ZZ [15].

Osoby heterozygotyczne MZ charakteryzują z kolei nieprawidłowe stężenia AAT, jednak wystarczające, by zapewnić skuteczną obronę antyproteazową [16]. Genetycznym podłożem wariantu S jest mutacja punktowa w pozycji 264 (podstawienie kwasu glutaminowego waliną) [17]. Prowadzi ona do wewnątrzkomórkowej degradacji inhibitora. Stężenie AAT u osób homozygotycznych SS stanowi około 60% jego prawidłowego stężenia, co zapewnia efektywną obronę antyproteazową.

Stosunkowo łagodny przebieg kliniczny obserwuje się również u pacjentów heterozygotycznych MS, podobnie jak u osób o fenotypie MZ. Częstość występowania obu mutacji (MS i MZ) szacuje się na 1 : 50 osób [15]. W przypadku chorych heterozygotycznych z prawidłowymi lub nieco zmniejszonymi stężeniami AAT zwykle nie obserwuje się rozwoju zmian narządowych [18]. Część autorów postuluje jednak, że obecność niektórych fenotypów, w szczególności fenotypu MZ, kwalifikuje chorych do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub marskości wątroby, pomimo prawidłowego stężenia AAT [19–21].

Kolejną klasą są allele zerowe, tzw. null (Q0). W przypadku tych rzadkich wariantów w krwiobiegu nie stwierdza się produktów białkowych omawianego genu [16].

Najczęstsze warianty fenotypowe oraz korelujące z nimi stężeniami AAT w osoczu przedstawiono w tabeli I.

Epidemiologia wariantów fenotypowych

Szacuje się, że zaburzenia genu SERPINA 1 dotykają około 70 000–100 000 osób zamieszkujących Europę i Stany Zjednoczone Ameryki. Przez wiele lat sądzono, że niedobór AAT jest zaburzeniem genetycznym dotyczącym jedynie osób rasy kaukaskiej. Pogląd ten zmienił de Serres, który na podstawie przeprowadzonej przez siebie metaanalizy potwierdził obecność alleli S i Z u osób rasy białej, Afroamerykanów, Arabów, Żydów i Azjatów [15]. Jednocześnie wykazano, że deficytowy allel S spotyka się najczęściej w krajach Europy Południowo-Zachodniej (Hiszpania, Portugalia), natomiast allel Z w krajach Europy Północnej (Dania, Estonia, Litwa) oraz w Australii i Nowej Zelandii [15, 22].

Fenotyp α1-antytrypsyny a zapalenie tkanki podskórnej

Według danych z piśmiennictwa u większości chorych z zapaleniem tkanki podskórnej AAT-zależnym stwierdza się fenotyp ZZ, który istotnie koreluje z małymi stężeniami enzymu i ciężkim przebiegiem klinicznym [23–38]. Pacjenci ci znajdują się w grupie dużego ryzyka rozwoju powikłań narządowych. Uważa się, że ponad 50% z nich umrze z powodu następstw rozedmy płuc, a u około 10% wystąpią ciężkie zaburzenia funkcji wątroby [38].

Niewiele z dostępnych doniesień odnosi się do pacjentów heterozygotycznych z zapaleniem tkanki podskórnej. Dotychczas opisano jedynie 5 przypadków chorych będących nosicielami mutacji MZ, pojedyncze przypadki o fenotypie SS i SZ oraz 6 przypadków (w tym chora przedstawiona przez autorów w kolejnej publikacji) o fenotypie MS [9, 10, 40-46].

Leczenie zapalenia tkanki podskórnej α1-antytrypsynozależnego

Dostępne dane z piśmiennictwa wskazują, że w terapii zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego wykorzystywano dotychczas wiele leków o zróżnicowanym mechanizmie działania. U większości chorych stosowano dapson, glikokortykosteroidy i doksycyklinę, co pozwoliło na uzyskanie zadowalającego efektu klinicznego. W pojedynczych przypadkach podawano kolchicynę, a 4 chorych o fenotypie ZZ wymagało zastosowania inhibitora AAT dożylnie. Jedynie u kilku pacjentów remisję osiągnięto po zastosowaniu monoterapii, natomiast u większości konieczna była terapia wielolekowa. W piśmiennictwie nie ma danych odnoszących się do zastosowania terapii biologicznej w tej rzadkiej chorobie.

Podsumowanie

Prowadzone dotychczas badania epidemiologiczne potwierdzają, że zaburzenia dotyczące AAT są niezwykle częste w populacji ogólnej. Najbardziej istotne z punktu widzenia klinicznego okazują się ciężkie niedobory AAT. Niosą one bowiem ze sobą ryzyko rozwoju powikłań narządowych, wpływając na jakość i długość życia chorych obciążonych tym defektem genetycznym.

Różnorodność wariantów allelicznych powoduje, że wiele z nich jest niemych klinicznie. Jednocześnie warto podkreślić fakt, że w ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień o przypadkach rozwoju ciężkich powikłań narządowych u chorych będących nosicielami wariantów deficytowych (osobnicy heterozygotyczni) z prawidłowymi stężeniami inhibitora w osoczu. Z tego względu wydaje się więc uzasadnione, by w rutynowej diagnostyce zaburzeń AAT oprócz oceny stężenia inhibitora w osoczu uwzględniać także genotypowanie. Każdy pacjent poniżej 40. roku życia z rozedmą płuc, niepoddającą się leczeniu astmą oskrzelową czy marskością wątroby (młody wiek zachorowania, brak uchwytnej przyczyny) powinien być diagnozowany w kierunku zaburzeń układu proteazy – antyproteazy.

Podobne spostrzeżenia odnoszą się także do zapaleń tkanki podskórnej związanych z zaburzeniami dotyczącymi AAT. Należy pamiętać, że typowy obraz kliniczny schorzenia przy jednoczesnym prawidłowym stężeniu AAT nie wyklucza tych zaburzeń. W piśmiennictwie odnajdujemy opisy chorych z objawami zapalenia tkanki podskórnej typowymi dla niedoboru AAT i prawidłowymi stężeniami enzymu w surowicy. U tych osób zwykle rozpoznawano zapalenia tkanki podskórnej Christiana-Webera. Uwzględniając dzisiejszy stan wiedzy, nie można jednoznacznie wykluczyć, że część zachorowań mogła być związana z obecnością deficytowych białek AAT. Wydaje się więc, że w każdym przypadku klinicznego podejrzenia zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego wskazane jest wykonanie zarówno badań biochemicznych, jak i genetycznych.

Piśmiennictwo

 1. Parr D.G., Stewart D.G., Hero I., Stockley R.A.: Panniculitis secondary to extravasation of clarithromycin in a patient with alpha-1-antitrypsin deficiency (phenotype PiZ). Br J Dermatol 2003, 149, 410-413.  

2. Linares-Barrios M., Conejo-Mir I.S., Artola Igarza J.L., Navarrete M.: Panniculitis due to alpha-1-antitrypsin deficiency induced by cryosurgery. Br J Dermatol 1998, 138, 552-553.  

3. Huber R., Carrell R.W.: Implications of the three-dimensional structure of alpha-1-antitrypsin for structure and function of serpins. Biochemistry 1989, 28, 8951-8966.  

4. Brantly M., Nukiwa T., Crystal R.G.: Molecular basis of alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Med 1988, 84, 13-31.  

5. Travis J., Salvesen G.S.: Human plasma proteinase inhibitors. Ann Rev Biochem 1983, 52, 655-709.  

6. Barbour K.W., Goodwin R.L., Guillonneau F., Wang Y.P., Baumann H., Berger F.G.: Functional diversification during evolution of the murine alpha 1-proteinase inhibitor family: role of the hypervariable reactive center loop. Mol Biol Evol 2002, 19, 718-727.  

7. Luisetti M., Seersholm N.: Alpha-1-antitrypsin deficiency. 1. Epidemiology of alpha-1-antitrypsin deficiency. Thorax 2004, 59, 164-169.

 8. Bornhorst J.A., Procter M., Meadows C., Ashwood E.R., Mao R.: Evaluation of an integrative diagnostic algorithm for the identification of people at risk for alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol 2007, 128, 482-490.  

9. Albes B., Bayle-Lebey P., Bazex J., Lamant L.: Panniculitis revealing alpha-1-antitrypsin deficiency. Report of 3 cases. Ann Med Interne (Paris) 2001, 152, 502-506.

10. Geraminejad P., DeBloom J.R., Walling H.W., Sontheimer R.D., VanBeek M.: Alpha-1-antitrypsin associated panniculitis: the MS variant. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 645-655.

11. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Respiro Crit Care Med 2003, 168, 818-900.

12. Nukiwa T., Satoh K., Brantly M.L, Ogushi F., Fells G.A., Courtney M. i inni: Identification of a secondo mutation in the protein – coding sequence of the Z type alpha-1-antitrypsin gene. J Biol Chem 1986, 261, 15989-15994.

13. Carrell R.W., Jeppsson J.O., Laurell C.B., Brennan S.O., Owen M.C., Vaughan L. i inni: Structure and variation of human alpha-1-antitrypsin. Nature 1982, 298, 329-334.

14. Stoller J.K., Aboussouan L.S.: Alpha-1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005, 365, 2225-2236.

15. de Serres F.J.: Worldwide racial and ethnic distribution of alpha(1)-antitrypsin deficiency – summary of an analysis of publisher genetic epidemiologic surveys. Chest 2002, 122, 1818-1829.

16. Struniawski R., Szpechciński A., Chrostowska-Wynimko J.: Diagnostyka molekularna niedoboru alfa-1-antytrypsyny w praktyce klinicznej. Pneumonol Alergol Pol 2008, 76, 253-264.

17. Crystal R.G., Brantly M.L., Hubbard R.C., Curiel D.T., States D.J., Holmes M.D.: The alpha-1-antitrypsin gene and its mutations. Clinical consequences and strategies for therapy. Chest 1989, 95, 196-208.

18. Silverman E.K., Miletich J.P., Pierce J.A., Sherman L.A., Endicott S.K., Broze G.J. i inni: Alpha-1-antitrypsin deficiency – high prevalence in the St-Louis area determined by direct population screening. Am Rev Respir Dis 1989, 140, 961-966.

19. Seersholm N., Wilcke J.T.R., Kok-Jensen A., Dirksen A.: Risk of hospital admission for obstructive pulmonary disease in alpha-1-antitrypsin heterozygotes of phenotype PiMZ. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161, 81-84.

20. Dahl M., Tybjaegr-Hansen A., Lange P., Vestbo J., Nordestgaard B.G.: Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha-1-antitrypsin MZ heterozygotes: a longitudinal study of the general population. Ann Intern Med 2002, 136, 270-279.

21. Sandford A.J., Weir T.D., Spinelli J.J., Pare P.D.: Z and S mutations of the alpha-1-antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol 1999, 20, 287-291.

22. Blanco I., Fernandez E., Bustillo E.F.: Alpha-1-antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys. Clin Genet 2001, 60, 31-41.

23. McBean J., Sable A., Maude J., Bostom L.R.: Alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. Cutis 2003, 71, 205-209.

24. Ginarte M., Roson E., Peteiro C., Toribio J.: Treatment of alpha-1-antitrypsin-deficiency panniculitis with minocycline. Cutis 2001, 68, 86-88.

25. Voigtlander V., Roberg B.: Recurrent nodular panniculitis in hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency. Med Klin 2001, 96, 242-245.

26. Filaci G., Contini P., Barbera P., Bernardini L., Indiveri F.: Autoantibodies to neutrophilic proteases in a case of panniculitis by deficit of alpha-1-antitrypsin. Rheumatology (Oxford) 2000, 39, 1289-1290.

27. Wemer A., Mera V.A., Cea Pereiro J.C.: Dapsone and panniculitis due to alpha-1-antitrypsin deficiency. Rev Clin Esp 1999, 199, 779-780.

28. Furey N.L., Golden R.S., Potts S.R.: Treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency, massive edema and panniculitis with alpha-1-antitrypsin inhibitor. Ann Intern Med 1996, 125, 699. 29. Geller J.D., Su W.P.: A subtle clue to the histopathologic diagnosis of early alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. J Am Acad Dermatol 1994, 31, 241-245.

30. Traulsen J.B.: Panniculitis associated with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Ugeskr Laeger 1994, 156, 1474-1475.

31. Martinon S.F., Fernandez Villar M.C., Otero Esteban J.J., Garcia Rodriguez J.L.: Panniculitis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency. An Esp Pediatr 1993, 38, 269-270.

32. Hendrick S.J., Silverman A.K., Solomon A.R., Headington J.T.: Alpha-1-antitrypsin deficiency associated with panniculitis. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 684-692.

33. Smith K.C., Su W.P., Pittelkow M.R., Winkelman R.K.: Clinical and pathologic correlations in 96 patients with panniculitis, including 15 patients with deficient levels of alpha-1-antitrypsin. J Am Acad Dermatol 1989, 21, 1192-1196.

34. Viraben R., Massip P., Dicostanzo B., Mathieu C.: Necrotic panniculitis with alpha-1-antitrypsin deficiency. J Am Acad Dermatol 1986, 14, 684-687.

35. Lonchampt F., Blanc D., Terrasse F., Humbert P., Kienler J.L., Agache P.: Weber-Christian disease associated with familial alpha-1-antitrypsin deficiency. A propos of case. Ann Dermatol Venereol 1985, 112, 35-39.

36. Breit S.M., Clark P., Robinson J.P., Luckhurst E., Dawkins R.L., Penny R.: Familial occurrence of alpha-1-antitrypsin deficiency and Weber-Christian disease. Arch Dermatol 1983, 119, 198-202.

37. Rubinstein H.M., Jaffer A.M., Kudrna J.C., Lertraranakul Y., Chandrasekhar A.J., Slater D. i inni: Alpha-1-antitrypsin deficiency with severe panniculitis. Report of two cases. Ann Intern Med 1977, 86, 742-744.

38. Edmonds B.K., Hodge J.A., Rietschel R.L.: Alpha-1-antitrypsin deficiency-associated panniculitis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 1991, 8, 296-299.

39. Evans M.D., Pryor W.A.: Cigarette-smoking, emphysema and damage to alpha-1-proteinase inhibitor. Am J Physiol 1994, 266, L593-L611.

40. Pianka J.D., Ricci P.: Cirrhosis associated with heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency preceded by a remote history of panniculitis. Am J Gastroenterol 2000, 95, 1848.

41. Gillard M.C., Bothwell J., Dreyer L.: A case of systemic nodular panniculitis associated with M1 (Val213) Z phenotype of alpha-1-protease inhibitor. Int J Dermatol 1997, 36, 278-280.

42. Su W.P., Smith K.C., Pittelkow M.R., Winkelmann R.K.: Alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis: a histopathologic and immunopathologic study of four cases. Am J Dermatopathol 1987, 9, 483-490.

43. Olmos L., Superby A., Lueiro M.: Alpha-1-antitrypsin deficiency in Weber-Christian panniculitis. Actas Dermosifiliogr 1981, 72, 371-376.

44. Humbert P., Faivre B., Gibey R., Agache P.: Use of anti-collagenase properties of doxycycline in treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. Acta Dermatol Venereol 1991, 71, 189-194.

45. Chang W.J., Henderson C.A.: Suppurative panniculitis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency (PiSZ phenotype) treated with doxycycline. Br J Dermatol 2001, 144, 1282-1283.

46. Pinto A.R., Maciel L.S., Carneiro F., Resende C., Chaves F.C., Freitas A.F.: Systemic nodular panniculitis in a patient with alpha-1-antitrypsin deficiency (PiSS phenotype). Clin Exp Dermatol 1993, 18, 154-155.



Otrzymano : 30 XII 2010 r.

Zaakceptowano : 24 III 2011 r.