Zapalenie tkanki podskórnej u nosicielki deficytowego wariantu S genu dla α1-antytrypsyny leczone skutecznie infliksymabem – opis przypadku

Wprowadzenie

Zapalenie tkanki podskórnej 1-antytrypsynozależne (AAT-zależne) stanowi rzadki objaw uwarunkowanych genetycznie zaburzeń układu proteazowo--antyproteazowego. Schorzenie charakteryzuje się typowym obrazem i ciężkim przebiegiem klinicznym. Objawy mają charakter guzów zapalnych, w obrębie których tworzą się ogniska martwicy, ropnie i przetoki z obecnością oleistej wydzieliny. Powstawanie zmian często jest indukowane przez uraz mechaniczny [1, 2]. Zmianom skórnym zwykle towarzyszy zmniejszone stężenie 1-antytrypsyny (AAT) w osoczu, w związku z czym chorzy należą do grupy dużego ryzyka rozwoju zagrażających życiu powikłań narządowych (rozedma płuc, astma oskrzelowa, marskość wątroby) [3, 4]. Jednocześnie w piśmiennictwie odnajdujemy opisy chorych z objawami zapalenia tkanki podskórnej typowymi dla niedoboru AAT i prawidłowymi stężeniami enzymu. Wiąże się to ze znacznym polimorfizmem genu SERPINA 1 [5]. Obecność poszczególnych wariantów allelicznych (ZZ, SZ, SS, MZ, MS) koreluje bowiem ze stężeniem AAT, a tym samym z ciężkością niedoboru [5]. W przypadku chorych z zapaleniem tkanki podskórnej AAT-zależnym najczęściej stwierdza się wariant ZZ oraz małe stężenia enzymu w osoczu [2, 6–21], natomiast stosunkowo dość rzadko obserwuje się zmiany skórne u chorych heterozygotycznych. W piśmiennictwie odnajdujemy jedynie pojedyncze przypadki zapaleń tkanki podskórnej AAT-zależnych u osób o fenotypie SZ, MZ i MS [22–30].

Podejmowane dotychczas próby leczenia zapaleń tkanki podskórnej AAT-zależnych preparatami standardowymi dawały dość dobre rezultaty. Zadowalające efekty uzyskiwano po zastosowaniu m.in. dapsonu, glikokortykosteroidów czy doksycykliny. Niestety, u większości pacjentów do uzyskania remisji konieczne było zastosowanie terapii wielolekowej. W piśmiennictwie nie ma doniesień na temat potencjalnej roli terapii anty-TNF- w leczeniu tego rzadkiego schorzenia.

Cel pracy

Celem pracy jest przedstawienie przypadku rzadko występującego w populacji zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego o fenotypie MS, w którym wobec braku reakcji na standardowe leczenie zastosowano infliksymab z dobrym efektem. W niniejszym opracowaniu zwrócono szczególną uwagę na aspekt diagnostyczny zaburzeń w obrębie genu SERPINA 1.

Opis przypadku

Pacjentka 52-letnia została przyjęta do Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu nawracających od kilku lat nacieków zapalnych i ropni zlokalizowanych w obrębie przedramion oraz piersi. Pierwsze objawy chorobowe wystąpiły kilka lat wcześniej po ukąszeniu przez trzmiela. Początkowo miały one charakter zmian naciekowo-obrzękowych w obrębie przedramienia prawego z towarzyszącym powiększeniem lokalnych węzłów chłonnych. Z czasem w obrębie zajętych tkanek tworzyły się ropnie, które po opróżnieniu przekształcały się w trudno gojące owrzodzenia. Z powodu nasilonych objawów podmiotowych kilkadziesiąt razy nacinano ropnie, ordynowano antybiotykoterapię ogólną i miejscową, jednak bez efektu. Ostatecznie chorej podano interferon g, co spowodowało ustąpienie zmian. Po kilkunastu miesiącach objawy wystąpiły ponownie bez uchwytnej przyczyny, jednak w innej lokalizacji. W obrębie piersi obserwowano głębokie, bolesne nacieki zapalne, ropnie i przetoki (ryc. 1.). Zmianom skórnym towarzyszyły znaczne dolegliwości bólowe oraz stany gorączkowe. Z powodu astmy oskrzelowej pacjentka od wielu lat była leczona prednizonem w dawce 20 mg/dobę oraz wziewnymi preparatami glikokortykosteroidowymi, b-mimetycznymi i cholinolitycznymi. Poza tym wywiad osobniczy i rodzinny był nieistotny.

W toku diagnostyki różnicowej prowadzonej w Klinice Dermatologii oznaczono poziom przeciwciał ANA – Hep2 i ANCA (nie wykryto tych przeciwciał) i stężenie AAT (wynik był prawidłowy – 1,14 g/l). W badaniu rentgenograficznym klatki piersiowej wykazano obecność zmian rozedmowych w płucach. W badaniu ultrasonograficznym piersi stwierdzono obecność zbiorników płynu odpowiadających ropniom z odchodzącymi od nich nitkowatymi wypustkami, co przemawiało za szerzeniem się procesu na otaczające tkanki. W obrazie histopatologicznym zaobserwowano w tkance podskórnej przewlekły, rozlany proces zapalny z ogniskami zapalenia ropnego, z obecnością komórek olbrzymich i ziarninowaniem oraz cechy włóknienia podścieliska łącznotkankowego. Obraz kliniczny oraz wynik oceny mikroskopowej przemawiały za rozpoznaniem zapalenia tkanki podskórnej. W związku z obecnością u chorej niegojących się owrzodzeń, ropni i sączących przetok typowych dla zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego, pomimo prawidłowego stężenia AAT w osoczu, przeprowadzono genotypowanie. Analiza metodą wykorzystującą enzymy restrykcyjne w celu identyfikacji mutacji w obrębie miejsc cięcia danego enzymu (ang. polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism – PCR-RFLP) potwierdziła występowanie u chorej heterozygotycznej mutacji S w genie SERPINA 1.

Podejmowane próby leczenia standardowymi lekami (azatiopryna, dapson, cyklosporyna A, prednizon, metotreksat, endoksan) nie przynosiły zadowalającej poprawy stanu klinicznego lub były źle tolerowane przez chorą. Ropnie wielokrotnie opracowywano chirurgicznie, jednak i to postępowanie okazało się nieskuteczne. W związku z brakiem efektów dotychczasowej terapii oraz postępem choroby podjęto próbę leczenia infliksymabem w dawce 5 mg/kg m.c. dożylnie w tygodniach 0–2.–6. i co 8 tygodni w terapii podtrzymującej. Chorej podano w sumie 14 infuzji i uzyskano całkowitą remisję zmian chorobowych (ryc. 2.). Pacjentka nie ma objawów. W trakcie 8-miesięcznej obserwacji nie stwierdzono nawrotu zmian.

Omówienie

Zapalenie tkanki podskórnej AAT-zależne jest bardzo rzadkim objawem klinicznym zaburzeń układu proteazowo-antyproteazowego w odniesieniu do dużej częstości mutacji w genie SERPINA 1 w populacji ogólnej. Choroba charakteryzuje się typowym obrazem i przebiegiem klinicznym. Trudno gojące się owrzodzenia w przebiegu zapalenia tkanki podskórnej powinny więc w każdym przypadku nasuwać podejrzenie zaburzeń w zakresie genu dla AAT, nawet wówczas, gdy nie stwierdza się zmniejszonego stężenia tego inhibitora w osoczu. Schorzenie może być bowiem związane z genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem funkcjonalnym AAT, wykazującym obniżoną zdolność regulacji układu proteazowo-antyproteazowego w warunkach uruchomienia kaskady białek ostrej fazy (stan zapalny).

Czynnikiem wyzwalającym proces zapalny w obrębie tkanki podskórnej może być uraz, co potwierdza także opisywany przez autorów przypadek. Nie można więc wykluczyć, że podejmowane wielokrotnie u pacjentki interwencje chirurgiczne przyczyniły się do progresji procesu chorobowego.

Prezentowany przypadek potwierdza także konieczność określania genotypu chorych z objawami sugerującymi zapalenie tkanki podskórnej AAT-zależne, nawet przy prawidłowych stężeniach inhibitora w osoczu. Należy bowiem pamiętać, że rutynowo wykonywane oznaczenia stężenia AAT nie różnicują zmutowanej formy enzymu od jego form prawidłowych.

Trudne do jednoznacznej oceny są występujące u chorej zaburzenia w obrębie układu oddechowego. Pacjentka obciążona jest wieloletnią astmą oskrzelową o ciężkim przebiegu, niepoddającą się leczeniu. W związku z tym nie można jednoznacznie wykluczyć, że w drzewie oskrzelowym toczy się niezależny proces chorobowy wynikający z deficytu jakościowego AAT, pomimo prawidłowego stężenia enzymu w osoczu. Obserwacje te potwierdzają także inni autorzy [31, 32].

Stosowane leki były nieskuteczne lub źle tolerowane przez chorą. Dopiero zastosowanie preparatu anty-TNF- (infliksymab) pozwoliło na zahamowanie kaskady zjawisk zapalnych, a tym samym na uzyskanie trwałej remisji. Wydaje się więc, że lek ten może być alternatywą w leczeniu zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego o ciężkim przebiegu.

Prezentowany przypadek zapalenia tkanki podskórnej AAT-zależnego związanego z fenotypem MS jest 6. opisanym w piśmiennictwie [22, 23, 28] i stanowi jednocześnie pierwsze doniesienie dotyczące zastosowania terapii biologicznej w tej chorobie.

Piśmiennictwo

 1. Parr D.G., Stewart D.G., Hero I., Stockley R.A.: Panniculitis secondary to extravasation of clarithromycin in a patient with alpha-1-antitrypsin deficiency (phenotype PiZ). Br J Dermatol 2003, 149, 410-413.  

2. Linares-Barrios M., Conejo-Mir I.S., Artola Igarza J.L., Navarrete M.: Panniculitis due to alpha-1-antitrypsin deficiency induced by cryosurgery. Br J Dermatol 1998, 138, 552-553.  

3. Carrell R.W., Jeppsson J.O., Laurell C.B., Brennan S.O., Owen M.C., Vaughan L. i inni: Structure and variation of human alpha-1-antitrypsin. Nature 1982, 298, 329-334.  

4. Stoller J.K., Aboussouan L.S.: Alpha-1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005, 365, 2225-2236.  

5. Bornhorst J.A., Procter M., Meadows C., Ashwood E.R., Mao R.: Evaluation of an integrative diagnostic algorithm for the identification of people at risk for alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol 2007, 128, 482-490.  

6. McBean J., Sable A., Maude J., Bostom L.R.: Alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. Cutis 2003, 71, 205-209.  

7. Ginarte M., Roson E., Peteiro C., Toribio J.: Treatment of alpha-1-antitrypsin-deficiency panniculitis with minocycline. Cutis 2001, 68, 86-88.  

8. Voigtlander V., Roberg B.: Recurrent nodular panniculitis in hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency. Med Klin 2001, 96, 242-245.  

9. Filaci G., Contini P., Barbera P., Bernardini L., Indiveri F.: Autoantibodies to neutrophilic proteases in a case of panniculitis by deficit of alpha-1-antitrypsin. Rheumatology (Oxford) 2000, 39, 1289-1290.

10. Wemer A., Mera V.A., Cea Pereiro J.C.: Dapsone and panniculitis due to alpha-1-antytripsin deficiency. Rev Clin Esp 1999, 199, 779-780.

11. Furey N.L., Golden R.S., Potts S.R.: Treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency, massive edema and panniculitis with alpha-1-antitrypsin inhibitor. Ann Intern Med 1996, 125, 699.

12. Geller J.D., Su W.P.: A subtle clue to the histopathologic diagnosis of early alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. J Am Acad Dermatol 1994, 31, 241-245.

13. Traulsen J.B.: Panniculitis associated with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Ugeskr Laeger 1994, 156, 1474-1475.

14. Martinon S.F., Fernandez Villar M.C., Otero Esteban J.J., Garcia Rodriguez J.L.: Panniculitis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency. An Esp Pediatr 1993, 38, 269-270.

15. Hendrick S.J., Silverman A.K., Solomon A.R., Headington J.T.: Alpha-1-antitrypsin deficiency associated with panniculitis. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 684-692.

16. Smith K.C., Su W.P., Pittelkow M.R., Winkelman R.K.: Clinical and pathologic correlations in 96 patients with panniculitis, including 15 patients with deficient levels of alpha-1-antitrypsin. J Am Acad Dermatol 1989, 21, 1192-1196.

17. Viraben R., Massip P., Dicostanzo B., Mathieu C.: Necrotic panniculitis with alpha-1-antitrypsin deficiency. J Am Acad Dermatol 1986, 14, 684-687.



18. Lonchampt F., Blanc D., Terrasse F., Humbert P., Kienler J.L., Agache P.: Weber-Christian disease associated with familial alpha-1-antitrypsin deficiency. A propos of case. Ann Dermatol Venereol 1985, 112, 35-39.

19. Breit S.M., Clark P., Robinson J.P., Luckhurst E., Dawkins R.L., Penny R.: Familial occurrence of alpha-1-antitrypsin deficiency and Weber-Christian disease. Arch Dermatol 1983, 119, 198-202.

20. Rubinstein H.M., Jaffer A.M., Kudrna J.C., Lertraranakul Y., Chandrasekhar A.J., Slater D. i inni: Alpha-1-antitrypsin deficiency with severe panniculitis. Report of two cases. Ann Intern Med 1977, 86, 742-744.

21. Edmonds B.K., Hodge J.A., Rietschel R.L.: Alpha-1-antitrypsin deficiency-associated panniculitis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 1991, 8, 296-299.

22. Albes B., Bayle-Lebey P., Bazex J., Lamant L.: Panniculitis revealing alpha-1-antitrypsin deficiency. Report of 3 cases. Ann Med Interne (Paris) 2001, 152, 502-506.

23. Geraminejad P., DeBloom J.R., Walling H.W., Sontheimer R.D., VanBeek M.: Alpha-1-antitrypsin associated panniculitis: the MS variant. J Am Acad Dermatol 2004, 51, 645-655.

24. Pianka J.D., Ricci P.: Cirrhosis associated with heterozygous alpha-1-antitrypsin deficiency preceded by a remote history of panniculitis. Am J Gastroenterol 2000, 95, 1848.

25. Gillard M.C., Bothwell J., Dreyer L.: A case of systemic nodular pannicluitis associated with M1 (Val213) Z phenotype of alpha-1-protease inhibitor. Int J Dermatol 1997, 36, 278-280.

26. Su W.P., Smith K.C., Pittelkow M.R., Winkelmann R.K.: Alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis: a histopathologic and immunopathologic study of four cases. Am J Dermatopathol 1987, 9, 483-490.

27. Olmos L., Superby A., Lueiro M.: Alpha-1-antitrypsin deficiency in Weber-Christian panniculitis. Actas Dermosifiliogr 1981, 72, 371-376.

28. Humbert P., Faivre B., Gibey R., Agache P.: Use of anti-collagenase properties od doxycycline in treatment of alpha-1-antitrypsin deficiency panniculitis. Acta Dermatol Venereol 1991, 71, 189-194.

29. Chang W.J., Henderson C.A.: Suppurative panniculitis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency (PiSZ phenotype) treated with doxycycline. Br J Dermatol 2001, 144, 1282-1283.

30. Pinto A.R., Maciel L.S., Carneiro F., Resende C., Chaves F.C., Freitas A.F.: Systemic nodular panniculitis in a patient with alpha-1-antitrypsin deficiency (PiSS phenotype). Clin Exp Dermatol 1993, 18, 154-155.

31. Seersholm N., Wilcke J.T.R., Kok-Jensen A., Dirksen A.: Risk of hospital admission for obstructive pulmonary disease in alpha-1-antitrypsin heterozygores of phenotype PiMZ. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161, 81-84.

32. Dahl M., Tybjaegr-Hansen A., Lange P., Vestbo J., Nordestgaard B.G.: Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha-1-antitrypsin MZ heterozygotes: a longitudinal study of the general population. Ann Intern Med 2002, 136, 270-279.





Otrzymano : 30 XII 2010 r.

Zaakceptowano : 24 II 2011 r.