WSTĘP
Zaparcie jest jednym z najczęstszych objawów w medycynie paliatywnej [1–3]. Jednakże ze względu na subiektywny charakter objawów, rozbieżności w rozumieniu zaparcia przez pacjentów i lekarzy (według jednego z badań blisko 1/3 pacjentów negujących pojawianie się zaparcia, zgodnie z Kryteriami Rzymskimi IV doświadczała go przewlekle) [4] oraz brak stosowania ujednoliconych, dostosowanych do tej populacji pacjentów metod diagnostycznych, zaparcie często pozostaje nierozpoznane lub nieefektywnie leczone [1, 5–8]. Niemniej jednak, może stanowić źródło istotnego cierpienia chorych, nie tylko ze względu na towarzyszące mu objawy fizyczne, ale również problemy psychiczne i społeczne, takie jak poczucie wstydu czy izolowanie się [9, 10]. Bywa, że uporczywe zaparcie poopioidowe jest źródłem większego cierpienia niż sam ból leczony opioidem [11] i istotnie pogarsza jakość życia chorych [12–18]. Szacuje się, że z powodu zaparcia wywołanego opioidami (ZWO) co trzeci pacjent nie przestrzega zaleceń lekarskich dotyczących ich stosowania [12]. Taki stan rzeczy nie tylko prowadzi do nieefektywnego leczenia przeciwbólowego, ale również stanowi znaczące obciążenie systemu opieki zdrowotnej, skutkując między innymi większą liczbą wizyt w poradniach i interwencji powodowanych złą kontrolą bólu [19].
Przedstawione zalecenia praktyki klinicznej Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej (tab. 1) dotyczą diagnostyki, zapobiegania i leczenia zaparcia u dorosłych pacjentów objętych opieką paliatywną i mają na celu wyznaczenie optymalnej ścieżki postępowania terapeutycznego u tych chorych.
Zalecenia przedstawione w niniejszym artykule są przeznaczone dla lekarzy, pielęgniarek, fizjoterapeutów oraz opiekunów medycznych, opiekujących się chorymi z zaawansowanymi przewlekłymi chorobami w znacznym stopniu ograniczającymi życie. Pacjenci ci najczęściej wymagają opieki paliatywnej, a prognozowany czas przeżycia liczony jest w tygodniach do miesięcy. Przedstawione rekomendacje mogą mieć zastosowanie także u chorych wymagających opieki długoterminowej, z niską sprawnością funkcjonalną, z wielochorobowością i polipragmazją. Mają one charakter ogólny i w każdym przypadku wymagają indywidualizacji postępowania w zależności od specyficznych potrzeb i stanu klinicznego pacjenta. W ostatnich dniach życia postępowanie profilaktyczne i lecznicze zaparcia zwykle staje się bezcelowe, nieproporcjonalnie obciążające, a nawet niebezpieczne dla pacjenta, dlatego należy rozważyć deeskalację, a nawet zaprzestanie postępowania profilaktycznego i leczniczego zaparcia.
EPIDEMIOLOGIA
Zaparcie czynnościowe obserwuje się u około 10% dorosłych osób w populacji ogólnej [20]. Jednak u pacjentów leczonych paliatywnie występuje znacznie częściej i dotyczy, zależnie od przyjętych kryteriów, 40–90% chorych [1, 3, 21, 22], a ich częstość występowania zwiększa się wraz z wiekiem i postępem choroby [2, 23].
Blisko połowa chorych (44,5%) na nowotwór złośliwy doświadcza bólu na pewnym etapie choroby i jej leczenia, a wśród pacjentów z nowotworem objętych opieką paliatywną odsetek ten wzrasta do 54,3% [24].
Strategia leczenia bólu u tych pacjentów opiera się przede wszystkim na stosowaniu analgetyków opioidowych, co wiąże się z ryzykiem wywołania zaparcia. W prospektywnych badaniach obserwacyjnych wykazano obecność ZWO u 59% z 2200 chorych z nowotworami leczonych analgetykami opioidowymi, występującego z różną częstością w zależności od rodzaju oraz drogi podania leku [8, 25].
ETIOLOGIA
Etiologia zaparcia u pacjentów objętych opieką paliatywną często stanowi połączenie wielu nakładających się na siebie czynników, co sprawia, że jego leczenie jest trudne i wymaga wielokierunkowego podejścia terapeutycznego [1, 26].
Do zaparcia dochodzi w wyniku dysregulacji procesów fizjologicznych zachodzących w przewodzie pokarmowym, których przyczyną mogą być zarówno czynniki organiczne (przyjmowanie konkretnych leków – w szczególności opioidowych, alkaloidów barwinka lub talidomidu, zaburzenia metaboliczne, dysfunkcje nerwowo-mięśniowe), jak i funkcjonalne (m.in. starszy wiek, niedostateczna podaż płynów, wyniszczenie, depresja) (tab. 2) [1, 26, 27]. Pewne znaczenie mogą mieć również predyspozycje ro- dzinne [6].
Zaparcia wywołane opioidami rozwijają się w wyniku agonistycznego działania egzogennych opioidów na receptory opioidowe (µ i ) zlokalizowane zarówno ośrodkowo, jak i w układzie pokarmowym. W następstwie dochodzi do zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego (wydłużenie czasu opróżniania żołądka, osłabienie ruchów propulsywnych i zwiększenie częstości skurczów niepropulsywnych jelita grubego) i wydłużenia czasu pasażu jelitowego, zmniejszenia sekrecji wody i elektrolitów w jelicie cienkim oraz zwiększonego napięcia zwieraczy (w tym krętniczo-kątniczego i odbytu) przy jednoczesnym podwyższeniu progu pobudliwości odbytnicy na rozciąganie (hamowaniu odruchowego poczucia potrzeby wypróżnienia) [28, 31–35].
Konsekwencją powyższych zaburzeń jest powstawanie twardego stolca, zmniejszenie częstości i efektywności wypróżnień oraz zwiększenie odczucia trudności defekacji [28, 36].
Istnieje również hipoteza, że w patogenezie ZWO istotną rolę odgrywają zaburzenia mikrobioty jelitowej obserwowane u pacjentów leczonych opioidami. Mechanizm ten obejmuje translokację bakteryjną oraz osłabienie bariery ochronnej błony śluzowej jelit, co sprzyja indukcji przewlekłego, niekontrolowanego stanu zapalnego [37–39].
W kontekście powstawania zaparcia pewne znaczenie może mieć również rodzaj oraz droga podania opioidu. Dane pochodzące z małych badań sugerują korzystniejszy profil działania form transdermalnych czy parenteralnych niż doustnych oraz opioidów lipofilnych (fentanyl, buprenorfina, metadon, tapentadol) [40–42]. Zgodnie z wynikami metaanalizy formy transdermalne buprenorfiny i fentanylu wiążą się z mniejszym ryzykiem powstania ZWO niż doustna dawka ekwiwalentna morfiny [43]. W dużych badaniach retrospektywnych nie wykazano jednak jednoznacznie różnic w częstości zaparcia u chorych przyjmujących opioidy doustnie czy przezskórnie [44–46]. Wynika to najpewniej z faktu, iż zaparcie ma etiologię wieloczynnikową i analgetyki opioidowe są jednym z wielu, niekoniecznie najważniejszym współistniejącym czynnikiem etiologicznym.
Wydaje się, że ryzyko ZWO nie jest zależne od dawki analgetyku opioidowego [47], ale zwiększa się wraz z czasem stosowania leku – okres ≥ 2 lat wiąże się z 10-krotnie większym ryzykiem w porównaniu z czasem terapii 6 miesięcy [48].
METODY
W celu opracowania niniejszych zaleceń, Polskie Towarzystwo Medycyny Paliatywnej powołało interdyscyplinarny panel ekspertów. Niniejsze zalecenia praktyki klinicznej zostały stworzone na podstawie przeglądu piśmiennictwa z zasobów PubMed, MedLine oraz Cochrane Library, z zastosowaniem kwerendy obejmującej następujące hasła: constipation, cancer, advanced cancer, palliative care, hospice care, opioid-induced constipation, management, treatment, opioid receptor antagonists, PAMORA, naloxegol, methylnaltrexone, naldemedine, laxatives. Przegląd zawężono do badań prowadzonych wyłącznie z udziałem osób powyżej 18. roku życia.
W wyniku wyszukiwania uzyskano 3916 publikacji, z których wyselekcjonowano 298 i na ich podstawie opracowano przedstawione zalecenia, ze szczególnym uwzględnieniem zaleceń praktyki klinicznej renomowanych towarzystw naukowych – European Society for Medical Oncology (ESMO) [1], Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) [2] oraz American Gastroenterological Association (AGA) [49].
Dla każdego z zaleceń określono jakość dowodów oraz siłę zaleceń zgodnie z klasyfikacją przyjętą przez ESMO przedstawioną w tabeli 3, na podstawie konsensusu panelu ekspertów.
ZALECENIA
DIAGNOSTYKA, OCENA KLINICZNA I MONITOROWANIE LECZENIA
- U wszystkich pacjentów objętych opieką paliatywną należy przeprowadzić ocenę występowania i nasilenia zaparcia oraz regularnie ją powtarzać [V, B]
1.1 ROZPOZNANIE
Zaparcie definiowane jest jako 1) zmniejszona częstość wypróżnień spontanicznych lub 2) konieczność stosowania środków przeczyszczających do wywołania wypróżnienia, lub 3) zgłaszane przez pacjenta objawy takie jak trudności w wypróżnianiu, zbyt twarde stolce, zbyt małe stolce lub poczucie niepełnego wypróżnienia. Do rozpoznania wystarcza spełnienie co najmniej jednego z powyższych kryteriów [51].
Ze względu na zwykle krótki czas prognozowanego przeżycia pacjentów objętych opieką paliatywną oraz szybko postępujący rozwój ciężkiego zaparcia, prowadzącego do kałowej niedrożności jelit, należy rozpoznać zaparcie, jeśli wystąpi co najmniej jedno z poniższych kryteriów:
1) trudność wypróżnienia umiarkowana do znacznej,
2) ostatnie wypróżnienie wystąpiło przed ≥ 2 dniami,
3) częstość wypróżnień ≤ 3 na tydzień [51] (ryc. 1).
Obraz kliniczny zaparcia może być bardzo zróżnicowany. Składają się na niego objawy obiektywne, takie jak częstość wypróżnień w ciągu ostatnich 7 dni czy czas od ostatniego wypróżnienia, jak i subiektywne [51].
Do najczęściej zgłaszanych objawów subiektywnych należą: wzdęcie, dyskomfort i ból brzucha, uczucie ściskania w brzuchu, uczucie parcia na stolec bez wypróżnienia, konieczność wzmożonego wysiłku w celu wypróżnienia, bolesne wypróżnienia, pieczenie odbytu, krwawienie lub wysięk związane z wypróżnieniem, poczucie niepełnego wypróżnienia, zbyt twardy lub zbyt mały stolec (tab. 4) [52].
Zaparcie wywołane opioidami są to nowe objawy lub pogorszenie objawów zaparcia podczas 1) inicjacji, 2) zmiany lub 3) zwiększania terapii opioidami [53]. Często współwystępuje z licznymi innymi objawami z przewodu pokarmowego, składającymi się wraz z nim na obraz zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami, np. suchością w jamie ustnej, refluksem żołądkowo-przełykowym, gastroparezą (zaleganie pokarmu w żołądku) wzdęciem, bólem w jamie brzusznej lub nudnościami i wymiotami [53].
W postępowaniu klinicznym należy mieć na uwadze fakt, że określenie zaparcie różnie jest rozumiane przez pacjentów [2, 5, 54–56]. Co więcej, nawet połowa pacjentów rozumie zaparcie inaczej niż ich lekarze [57]. Związane z tym nieporozumienia mogą mieć znaczące implikacje kliniczne, dlatego ważne jest, aby lekarz każdorazowo zapytał o objawy składające się na obraz zaparcia.
Ze względu na bliskie sąsiedztwo anatomiczne wypełniona zalegającymi masami kałowymi okrężnica może być przyczyną schorzeń układu moczowego (infekcje, zatrzymanie moczu). W skrajnych przypadkach zaparcie może prowadzić do szczególnie niebezpiecznych stanów takich jak niedrożność jelit, ich perforacja oraz translokacja bakteryjna skutkująca zapaleniem otrzewnej i sepsą bakteriami jelitowymi. Już kilkudniowy brak wypróżnień powinien wzbudzić u klinicysty niepokój i skłonić do intensyfikacji postępowania.
Poza dolegliwościami fizycznymi często towarzyszą mu problemy psychiczne i społeczne takie jak zaburzenia lękowe, wycofanie społeczne czy depresja [2, 9, 10].
Badanie ma na celu ustalenie występowania i natężenia zaparcia, jego czynników etiologicznych oraz ocenę dodatkowych czynników mogących wpływać na wybór metody terapeutycznej (w tym osobistych preferencji pacjenta), a także wykluczenie niedrożności przewodu pokarmowego i ostrych stanów w obrębie jamy brzusznej.
Badanie podmiotowe powinno obejmować szczegółowe pytania dotyczące wzorca wypróżnień (tab. 5) oraz ocenę stolca za pomocą Bristolskiej skali uformowania stolca (ang. Bristol stool form scale) (ryc. 1) [58].
Ponadto należy pozyskać szczegółowe informacje na temat historii objawów, w tym towarzyszących, chorób współistniejących (ze szczególnym uwzględnieniem chorób układu pokarmowego), przyjmowanych leków, stosowanej diety i ilości przyjmowanych płynów, aktywności fizycznej (adekwatnie do stanu pacjenta) oraz o innych objawach somatycznych, problemach psychologicznych, socjalnych i duchowych. Do oceny objawów zaparcia pomocna może być skala patient assessment of constipation symptoms (PAC-SYM), która systematyzuje pytania w trzech obszarach objawów: „brzusznych”, „odbytowych” i związanych ze stolcem (tab. 4).
Badanie przedmiotowe obejmuje badanie palpacyjne i osłuchiwanie jamy brzusznej. Kluczowe jest przeprowadzenie badania odbytnicy palcem (per rectum; u chorych ze stomią – badanie ujścia stomii/lufy proksymalnej), które pozwala na stwierdzenie obecności stolca i oceny jego konsystencji. Powinno ono być wykonane u każdego pacjenta, u którego wysunięto podejrzenie zaparcia i nie stwierdzono przeciwskazań do tego rodzaju badania (neutropenia, trombocytopenia). Stwierdzenie grudek (typ 1) lub zbitych mas kałowych (typ 2 w skali bristolskiej) jest niezależnym kryterium rozpoznania zaparcia. U chorych ze stomią należy ocenić zawartość worka.
W celu ustalenia czynników etiologicznych, w uzasadnionych przypadkach badanie przedmiotowe może zostać uzupełnione o badania laboratoryjne, obrazowe jamy brzusznej i miednicy oraz badania endoskopowe przewodu pokarmowego.
Pomocne w rozpoznawaniu zaparcia czynnościowego i ZWO mogą być Kryteria Rzymskie IV [53]. Jednak szczególna charakterystyka chorych w opiece paliatywnej (w szczególności często krótki prognozowany czas przeżycia, zaburzenia stanu świadomości, obecność wyniszczenia, anergia) zwykle nie pozwala na ich zastosowanie.
1.2 OCENA KLINICZNA I MONITOROWANIE LECZENIA
Narzędziem stosowanym do oceny zaparcia oraz ZWO u pacjentów w opiece paliatywnej jest indeks czynności jelit (ang. bowel function index) [1, 2, 28, 60–63]. Indeks czynności jelit jest prostym narzędziem pozwalającym ocenić natężenie zaparcia oraz monitorować efekty jego leczenia. Wynik jest średnią z trzech zmiennych dotyczących wypróżnień w ciągu ostatnich 7 dni, które chory ocenia w skali 0–100, i są to nasilenie trudności wypróżnienia, poczucie niepełnego wypróżnienia oraz ogólna ocena zaparcia przez pacjenta [63]. Uzyskanie wyniku powyżej 30 punktów jest wskazaniem do wdrożenia terapii farmakologicznej, natomiast różnica pomiędzy kolejnymi ocenami ≥ 12 wskazuje na istotną klinicznie zmianę w wyniku zastosowania danej interwencji [64]. Narzędzia tego nie udało się adaptować do języka polskiego, gdyż pytania 1. i 3. okazały się w języku polskim wzajemnie tożsame [65]. Wydaje się więc istotne pytanie o trudność wypróżnienia w powszechnie stosowanych skalach: słownej, numerycznej (ang. numerical rating scale) i wzrokowo-analogowej (ang. visual analogue scale).
PREWENCJA I POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE
- Postępowanie prewencyjne oraz terapeutyczne w zaparciu u pacjentów w opiece paliatywnej powinno być zindywidualizowane [V, B]
Zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce zaparcia zaleca się zindywidualizowane podejście uwzględniające zróżnicowaną etiologię oraz obraz kliniczny, choroby towarzyszące, a także osobiste preferencje chorego [1, 2, 49]. Wraz z postępem choroby i każdą zmianą stanu klinicznego pacjenta należy weryfikować dotychczas stosowane leczenie i modyfikować je w razie potrzeby.
- Należy edukować chorych i opiekunów w zakresie rozpoznawania, profilaktyki i leczenia zaparcia [V, B]
Pacjentom i opiekunom należy dostarczać informacje na temat rozpoznawania, profilaktyki oraz potencjalnych konsekwencji nieleczonego zaparcia, a także jego leczenia i możliwych działań niepożądanych. Dodatkowo należy poinformować pacjentów o metodach ułatwiających defekację (przyjęcie pozycji półsiedzącej, z kolanami powyżej bioder i pochyleniem tułowia do przodu oraz wykorzystanie specjalnego podnóżka w trakcie korzystania z sedesu) [1, 2].
Ze względu na specyfikę pacjentów w opiece paliatywnej profilaktyka niefarmakologiczna zaparcia ma ograniczone znaczenie. Jeśli pozwala na to stan chorego, pewną korzyść może przynieść zwiększenie ilości przyjmowanego pokarmu i płynów oraz wprowadzenie nieforsownej aktywności fizycznej stosownie do stanu sprawności pacjenta [1, 2, 66]. U chorych wyniszczonych oraz przyjmujących opioidy zwiększanie zawartości błonnika w diecie jest niewskazane ze względu na nieskuteczność takiego postępowania i możliwe zwiększenie ryzyka kałowej niedrożności jelit.
U chorych z kolostomią, edukacja pacjenta i opiekunów w zakresie monitorowania wyglądu oraz spoistości stolca w worku stomijnym pozwala na zapobieganie kałowej niedrożności jelit.
- Zawsze, jeśli to możliwe, należy zadbać o zapewnienie pacjentom warunków prywatności, potrzebnej pomocy i sprzętu wspomagającego wypróżnienie [V, B]
Brak poczucia prywatności może być szczególnie trudnym doświadczeniem dla chorego i bywa, że stanowi czynnik indukujący lub nasilający zaparcie [67]. Jeśli jest to osiągalne, należy zapewnić chorym możliwość korzystania z prywatnej toalety, tak aby zredukować konieczność oddania stolca przy lub w łóżku w przeciwieństwie do sytuacji, kiedy to pacjent ma problemy z poruszaniem się lub zalecony został reżim łóżkowy. W przypadku korzystania z sedesu zaleca się używanie specjalnego podnóżka ułatwiającego przyjęcie pozycji sprzyjającej defekacji [2].
- Należy leczyć odwracalne przyczyny zaparcia oraz ograniczać czynniki ryzyka [V, B]
Złożony patomechanizm zaparcia u pacjentów objętych opieką paliatywną wymaga zastosowania kompleksowego wielokierunkowego podejścia terapeutycznego.
W leczeniu wtórnego zaparcia należy dążyć do usunięcia przyczyny oraz zminimalizowania wpływu czynników ryzyka, między innymi poprzez leczenie choroby podstawowej, rozważenie odstawienia lub redukcji dawek leków o działaniu zapierającym (nie dotyczy opioidów). Ważne jest, aby zadbać o prawidłowe nawodnienie, dietę oraz, jeśli to możliwe, wdrożenie nieobciążającej formy aktywności fizycznej, dostosowanej do możliwości chorego [68, 69].
Pacjenci przyjmujący leki opioidowe mogą odnieść korzyści ze zmiany drogi podania opioidu z doustnej na parenteralną (przezskórną, podskórną, dożylną) [43, 70, 71]. W przypadku ZWO istotne jest, aby uwzględnić także inne potencjalne, współistniejące przyczyny zaparcia, niezwiązane bezpośrednio ze stosowaniem tych leków.
- Jeśli leczenie odwracalnych przyczyn zaparcia może być niewystarczające, należy zastosować tradycyjne środki przeczyszczające [V, B]
Dane na temat stosowania konwencjonalnych środków przeczyszczających u pacjentów z zaawansowanym nowotworem złośliwym są ograniczone [2, 26, 72, 73]. W populacji ogólnej środki osmotycznie czynne mają udowodnione działanie lepsze niż placebo, jednak w oparciu o przegląd systematyczny badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów objętych opieką paliatywną nie udowodniono przewagi efektywności lub profilu bezpieczeństwa środków przeczyszczających nad innymi środkami farmakologicznymi [74]. W tabeli 6 zestawiono ogólną charakterystykę środków przeczyszczających.
Nie ma również danych świadczących o większej efektywności lub lepszym profilu bezpieczeństwa któregokolwiek z nich [1, 74, 75], jednak do najczęściej stosowanych należą środki o działaniu osmotycznym i pobudzającym sploty nerwowe jelita grubego (w monoterapii lub skojarzeniu). Ze względu na dobrze udowodnioną skuteczność, korzystny profil bezpieczeństwa oraz możliwość długotrwałego stosowania preferowanym wyborem są makrogole [1, 68, 76, 77]. Dobre efekty można uzyskać stosując doraźnie środki pobudzające takie jak bisakodyl, antranoidy (senes) oraz pikosiarczan sodu [1, 68].
Jeśli leczenie tradycyjnym środkiem przeczyszczającym jest nieskuteczne, zaleca się modyfikację terapii w postaci dodania kolejnego lub zmiany środka przeczyszczającego (czynnego osmotycznie na pobudzający lub odwrotnie). W przypadku nieskuteczności takiego postępowania należy rozważyć dodanie lub zmianę na lek o innym mechanizmie działania, np. prosekrecyjnym (lubiproston, linaklotyd) lub prokinetycznym (prukalopryd, itopryd) [1, 2, 26, 78]. Jednakże do tej pory nie ma badań potwierdzających ich skuteczność w leczeniu zaparcia u pacjentów objętych opieką paliatywną.
- U chorych leczonym opioidami należy wdrożyć profilaktykę farmakologiczną zaparcia [V, B]
Zaparcie jest działaniem niepożądanym każdego opioidu, niezależnie od jego dawki. Konieczna jest profilaktyka zaparcia wraz z rozpoczęciem stosowania analgetyku opioidowego.
Każdy pacjent rozpoczynający przyjmowanie leków opioidowych, o ile nie ma biegunki, zespołu krótkiego jelita czy innego przeciwwskazania, powinien równocześnie otrzymywać środki przeczyszczające lub leki z klasy obwodowych antagonistów receptorów opioidowych mu (ang. peripherally acting mu-opioid receptor antagonists – PAMORA) [1, 2, 79, 80]. Najczęściej zaleca się środki przeczyszczające działające osmotycznie (makrogol) lub pobudzające sploty nerwowe jelita grubego (np. czopki glicerynowe co drugi dzień), jednak dane na temat ich skuteczności w tym zastosowaniu pozostają ograniczone i niejednoznaczne [60, 81, 82].
Wykorzystanie doustnych preparatów oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu połączonych z naloksonem w stosunku 2 : 1 może być korzystne w profilaktyce, jak i redukcji natężenia zaparcia wywołanego opioidem. Należy jednak pamiętać, że u chorych z zaawansowaną niewydolnością wątroby lub obecnością czynnych połączeń pomiędzy żyłą wrotną i spływem wątrobowym, nalokson może podlegać niedostatecznemu metabolizmowi i tym samym obniżać skuteczność analgetyczną opioidu. Chorzy ci mogą wymagać tym samym większej niż 2 : 1 proporcji oksykodonu do naloksonu [83].
- U pacjentów z zaparciem wywołanym opioidami pomimo jednoczesnego stosowania zwykłych środków przeczyszczających należy włączyć lek z klasy obwodowych antagonistów receptorów opioidowych [I, A]
Leczeniem pierwszego wyboru w ZWO pozostają klasyczne środki przeczyszczające [1, 2, 49, 68]. Jednakże, ze względu na odrębność patomechanizmu ZWO nawet w połowie przypadków okazują się one nieskuteczne w leczeniu zaparcia o tej etiologii [66, 84].
W związku z dużą podatnością pacjentów w opiece paliatywnej na wystąpienie działań niepożądanych [85] należy starannie dobrać lek do profilu pacjenta. W przypadku ZWO nie zaleca się stosowania środków zwiększających objętość stolca (są całkowicie nieskuteczne, mogą nasilać zaparcie i prowadzić do kałowej niedrożności jelit) [1, 47]. Laktuloza fermentując w świetle jelita prowadzi do powstania bolesnych wzdęć, sensytyzacji trzewnej oraz dysbiozy. Z kolei stosowanie ciekłej parafiny, bardzo mało skutecznej w leczeniu ZWO, stwarza ryzyko zachłystowego tłuszczowego zapalenia płuc oraz zapalenia odbytu [1, 35, 68, 86]. Sole magnezu powinny być stosowane z dużą ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia lub nasilenia zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej [1]. Podstawowymi środkami przeczyszczającymi stosowanymi profilaktycznie i leczniczo w ZWO są makrogole, które można stosować dowolnie długo. Do zmiękczania kamieni kałowych stosuje się środki obniżające napięcie powierzchniowe, takie jak dokuzynian sodowy.
Ze względu na znaczną nieskuteczność zwykłych środków przeczyszczających i ryzyko rozwoju zaparcia ciężkiego próba intensyfikacji ich stosowania powinna być krótka (3–7 dni).
W leczeniu przyczynowym ZWO, szczególnie opornego na leczenie konwencjonalnymi środkami przeczyszczającymi (ang. laxative-refractory), postępowaniem z wyboru są leki z grupy PAMORA [1, 2, 68, 87]. Naldemedyna, metylonaltrekson oraz naloksegol cechują się dużą skutecznością i mogą być bezpiecznie przyjmowane przewlekle [29, 60, 88–92].
Leki z klasy PAMORA działają przyczynowo, odwracając niekorzystny wpływ analgetyków opioidowych na funkcjonowanie układu pokarmowego poprzez blokowanie obwodowych receptorów opioidowych mu. Mają ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, dzięki czemu nie odwracają efektu analgetycznego opioidów [93, 94].
Naldemedyna charakteryzuje się dużą skutecznością [26, 29, 76, 88, 89] i może być bezpiecznie długotrwale stosowana, również w skojarzeniu ze zwykłym lekiem przeczyszczającym, zarówno u chorych bez, jak i z nowotworem, nawet w przypadku niewydolności nerek lub wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) [95]. Zalecana dawka naldemedyny to 200 µg (jedna tabletka) raz na dobę, przyjmowana z posiłkiem lub między posiłkami. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Dobry efekt przy równoczesnej dobrej tolerancji leku można również uzyskać stosując naloksegol (niedostępny w Polsce) [91, 95–97]. Standardową drogą podania naloksegolu jest droga doustna, ale możliwe jest również podanie rozkruszonego leku bezpośrednio do żołądka przez zgłębnik [98].
Gastropareza towarzysząca ZWO może ograniczać skuteczność leków podawanych doustnie [28, 99]. Wówczas preferowanym lekiem jest metylonaltrekson podawany podskórnie (niedostępny w Polsce) [29, 35].
Metylonaltrekson jest najszybciej działającym lekiem z grupy PAMORA (również podany drogą doustną) [29] i jako jedyny nie ulega metabolizmowi przez CYP3A4, dzięki czemu równoczesne stosowanie leków będących induktorami lub inhibitorami tego cytochromu nie zaburza farmakokinetyki antagonisty [100]. Istnieją również doniesienia o wpływie metylonaltreksonu na zmniejszenie śmiertelności niezależnie od przyczyny w populacji pacjentów z zaawansowanym stadium nowotworu złośliwego i zaparciem poopioidowym [101, 102].
Przed zastosowaniem antagonisty zaleca się odpowiednie przygotowanie pacjenta, na przykład poprzez podanie makrogolu i dokuzynianu sodu w celu zmiękczenia i ułatwienia przesuwania zalegających mas kałowych (pobudzenie perystaltyki przy nadal twardej konsystencji mas w jelicie może prowadzić do groźnych powikłań, z perforacją jelita włącznie) [47].
W przypadku jednoczesnego stosowania leku z grupy PAMORA i środka przeczyszczającego może zachodzić konieczność redukcji dawki klasycznego środka przeczyszczającego [68], tak aby utrzymać rytm wypróżnień nie rzadziej niż co drugi dzień, a jednocześnie nie wywołać biegunki [67].
Po uzyskaniu poprawy w zakresie wypróżnień należy kontynuować leczenie antagonistą przez cały okres stosowania analgetyku opioidowego i rozważyć odstawienie leku w ostatnich dniach życia [47].
- Stosowanie interwencji inwazyjnych należy ograniczyć do przypadków, w których nie uzyskano zadowalających efektów z wykorzystaniem pozostałych metod skutecznego leczenia zaparcia, albo zastosowanie innych metod jest niemożliwe [V, B]
Wlewki doodbytnicze oraz ręczne wydobycie stolca powinny być stosowane wyłącznie w przypadku potwierdzenia obecności zalegających mas kałowych lub kamieni kałowych w odbytnicy, pomimo wyczerpania innych metod terapeutycznych [1, 2]. U chorych wyniszczonych interwencje inwazyjne obarczone są ryzykiem wstrząsu i zgonu. Stosowanie ich powinno mieć charakter doraźny, a przed ich wdrożeniem zawsze należy wykluczyć przeciwwskazania (np. niedrożność jelit, perforacja jelita; neutro- lub trombocytopenia w przypadku wlewek doodbytniczych) [1].
Z uwagi na znaczną bolesność zabiegu ręcznego wydobycia stolca konieczne jest jego wykonanie z dużą delikatnością, 30 minut po zastosowaniu odpowiedniej sedacji (zwykle midazolam) oraz analgezji poprzez zastosowanie anestetyków miejscowych (lignokaina w żelu) i opioidów systemowych szybkodziałających (morfina, oksykodon, fentanyl).
U chorych z kolostomią poza typowym opisanym powyżej leczeniem farmakologicznym można także robić wlewki z soli fizjologicznej lub gotowych preparatów (np. przy użyciu cewnika Foleya). Dodatkowo, uwzględniając średnicę lufy (proksymalnej przy stomii dwulufowej), można wykonać badanie palcem i w razie stwierdzenia zalegającego kamienia, wydobyć go ręcznie.
- U pacjentów z zaparciem opornym na leczenie wyżej wymienionymi metodami można rozważyć terapie wspomagające [III, C]
Istnieją doniesienia na temat alternatywnych metod o możliwym korzystnym działaniu w przypadku zaparcia u pacjentów objętych opieką paliatywną [103]. Należą do nich między innymi akupunktura [104, 105], przezskórna stymulacja nerwów (ang. transcutaneous electrical nerve stimulation – TENS) [106–108], masaż aromatyczny [109], masaż przez powłoki brzuszne [103, 110] oraz stosowanie preparatów ziołowych [76, 111, 112].
Akupunktura może zmniejszać zaparcie u pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych opioidami [26, 105]. W badaniach na tej grupie chorych zaobserwowano korzystny efekt w zakresie częstości oraz łatwości wypróżnień, a także poprawę jakości życia [113, 114]. Najlepsze efekty uzyskano stosując połączenie akupunktury oraz leczenia farmakologicznego [105].
Obiecującą opcją terapeutyczną wydaje się również przezskórna stymulacja nerwów. Dużą zaletą TENS jest możliwość jej stosowania w warunkach domowych oraz większa powtarzalność metody w stosunku do akupunktury, która wymaga dużego doświadczenia osoby przeprowadzającej zabieg. Udowodniono, że TENS nie tylko łagodzi niektóre rodzaje bólu u pacjentów z nowotworami leczonych opioidami, ale może również zmniejszać natężenie zaparcia poopioidowego, nudności i wymiotów u pacjentów objętych opieką paliatywną [106]. Istnieją również przesłanki o możliwym korzystnym wpływie masażu przez powłoki brzuszne w przypadku pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami układu nerwowego. W randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz chorobą Parkinsona masaż brzucha poprawiał funkcje układu pokarmowego, w tym w zakresie zaparcia [115, 116].
W innym małym badaniu tego rodzaju, przeprowadzonym wśród pacjentów z zaawansowanym nowotworem złośliwym, u których przez kolejne 5 dni wykonywano 15–20-minutowy masaż przez powłoki brzuszne (klasyczny lub aromatyczny), zaobserwowano wzrost całkowitej liczby wypróżnień w tym okresie oraz związaną z nim poprawę jakości życia [109]. U chorych z kolostomią już 15-minutowy masaż brzucha pozwala na bezpośrednie przesunięcie gazów, stolca czy kamieni kałowych w kierunku ujścia stomii (uzgodnione stanowisko ekspertów).
Zarówno akupunktura, akupresura, TENS oraz masaż przez powłoki brzuszne mogą być pomocnymi i bezpiecznymi metodami leczenia zaparcia u pacjentów z nowotworem [103].
Deklaracje
- Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
- Podziękowania: Brak.
- TD i ACR – otrzymali wynagrodzenie za wykłady od Molteni; MG i MJ – otrzymali wynagrodzenie za wykłady od GL Pharma i Molteni; TG, AZ, IFB nie zgłaszają konfliktu interesów.
- Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Larkin PJ, Cherny NI, La Carpia D i wsp. Diagnosis, assessment and management of constipation in advanced cancer: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2018; 29: iv111-iv125.
2.
Davies A, Leach C, Caponero R i wsp. MASCC recommendations on the management of constipation in patients with advanced cancer. Support Care Cancer 2020; 28: 23-33.
3.
Van Lancker A, Velghe A, van Hecke A i wsp. Prevalence of symptoms in older cancer patients receiving palliative care: a systematic review and meta-analysis. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 90-104.
4.
The lancet gastroenterology & hepatology the cost of constipation. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4: 811.
5.
Brenner DM, Corsetti M, DrossmanD, Tack J, Wald A. Perceptions, definitions, and therapeutic interventions for occasional constipation: a Rome Working Group Consensus Document. Clin Gastroenterol Hepatol 2024; 22: 397-412.
6.
Laugsand EA, Skorpen F, Kaasa S i wsp. Genetic and non-genetic factors associated with constipation in cancer patients receiving opioids. Clin Transl Gastroenterol 2015; 6: e90.
7.
Goodman M, Low J, Wilkinson S. Constipation management in palliative care: a survey of practices in the United Kingdom. J Pain Symptom Manage 2005; 29: 238-244.
8.
Davies A, Fagan N, Gonzalez-Barboteo J i wsp. Inadequate management of opioid-induced constipation in European cancer pain patients: results of a real-world, multicentre, Observational study (“E-StOIC”). Support Care Cancer 2024; 32: 701.
9.
Andrews A, Morgan G. Constipation management in palliative care: treatments and the potential of independent nurse prescribing. Int J Palliat Nurs 2012; 18: 17-22.
10.
Johanson JF, Kralstein J. Chronic constipation: a survey of the patient perspective. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 599-608.
11.
Holmes S. Use of a modified symptom distress scale in assessment of the cancer patient. Int J Nurs Stud 1989; 26: 69-79.
12.
Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, Bolge SC, Milanova T, Williamson R. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European patient survey (PROBE 1). Pain Medicine 2009; 10: 35-42.
13.
Bell T, Annunziata K, Leslie JB. Opioid-induced constipation negatively impacts pain management, productivity, and health-related quality of life: findings from the national health and wellness survey. J Opioid Manag 2009; 5: 137-144.
14.
Mehendale SR, Yuan CS. Opioid-induced gastrointestinal dysfunction. Dig Dis 2006; 24: 105-112.
15.
Fallon M, Hanks G. Morphine, constipation and performance status in advanced cancer patients. Palliat Med 1999; 13: 159-160.
16.
Hjalte F, Ragnarson Tennvall G, Welin KO, Westerling D. Treatment of severe pain and opioid-induced constipation: an observational study of quality of life, resource use, and costs in Sweden. Pain Ther 2016; 5: 227-236.
17.
McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA i wsp. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain 2003; 4: 231-256.
18.
Argoff CE. Opioid-induced constipation: a review of health-related quality of life, patient burden, practical clinical considerations, and the impact of peripherally acting µ-opioid receptor antagonists. Clin J Pain 2020; 36: 716-722.
19.
Squeo F, Celiberto F, Ierardi E i wsp. Opioid-induced constipation: old and new concepts in diagnosis and treatment. J Neurogastroenterol Motil 2024; 30: 131-142.
20.
Barberio B, Judge C, Savarino EV, Ford AC. Global prevalence of functional constipation according to the Rome Criteria: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021; 6: 638-648.
21.
Clark K, Smith JM, Currow DC. The prevalence of bowel problems reported in a palliative care population. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 993-1000.
22.
Mercadante S, Masedu F, Maltoni M i wsp. The prevalence of constipation at admission and after 1 week of palliative care: a multi-center study. Curr Med Res Opin 2018; 34: 1187-1192.
23.
Larkin P, Sykes N, Centeno C i wsp. The management of constipation in palliative care: clinical practice recommendations. Palliat Med 2008; 22: 796-807.
24.
Snijders RAH, Brom L, Theunissen M, van den Beuken-van Everdingen MHJ. Update on prevalence of pain in patients with cancer 2022: a systematic literature review and meta- analysis. Cancers (Basel) 2023; 15: 591.
25.
Davies A, Leach C, Butler C i wsp. Opioid-induced constipation in patients with cancer: a “real-world,” multicentre, observational study of diagnostic criteria and clinical features. Pain 2021; 162: 309-318.
26.
Ginex PK, Hanson BJ, LeFebvre KB i wsp. Management of opioid-induced and non-opioid-related constipation in patients with cancer: systematic review and meta-analysis. Oncol Nurs Forum 2020; 47: E211-E224.
27.
Bharucha AE, Dorn SD, Lembo A, Pressman A. American Gastroenterological Association medical position statement on constipation. Gastroenterology 2013; 144: 211-217.
28.
Farmer AD, Drewes AM, Chiarioni G i wsp. Pathophysiology and management of opioid-induced constipation: european expert consensus statement. United European Gastroenterol J 2019; 7: 7-20.
29.
Rekatsina M, Paladini A, Drewes AM i wsp. Efficacy and safety of peripherally acting µ-opioid receptor antagonist (PAMORAs) for the management of patients with opioid-induced constipation: a systematic review. Cureus 2021; 13: e16201.
30.
Dzierżanowski T. Opioid induced bowel dysfunction in cancer patients. Med Paliat 2012; 4: 57-66.
31.
Dzierżanowski T. The role of naldemedine in the treatment of opioid-induced constipation. Med Paliat 2020; 12: 167-173.
32.
Poulsen JL, Brock C, Olesen AE, Nilsson M, Drewes AM. Evolving paradigms in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction. Therap Adv Gastroenterol 2015; 8: 360-372.
33.
Rumman A, Gallinger ZR, Liu LWC. Opioid induced constipation in cancer patients: pathophysiology, diagnosis and treatment. Expert Rev Qual Life Cancer Care 2016; 1: 25-35.
34.
Moschen AR, Sammy Y, Marjenberg Z, Heptinstall AB, Pooley N, Marczewska AM. The underestimated and overlooked burden of diarrhea and constipation in cancer patients. Curr Oncol Rep 2022; 24: 861-874.
35.
Dzierżanowski T, Mercadante S. Constipation in cancer patients – an update of clinical evidence. Curr Treat Options Oncol 2022; 23: 936-950.
36.
Dorn S, Lembo A, Cremonini F. Opioid-induced bowel dysfunction: epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and initial therapeutic approach. Am J Gastroenterol Suppl 2014; 2: 31-37.
37.
Wang F, Roy S. Gut homeostasis, microbial dysbiosis, and opioids. Toxicol Pathol 2016; 45: 150.
38.
Banerjee S, Sindberg G, Wang F i wsp. Opioid-induced gut microbial disruption and bile dysregulation leads to gut barrier compromise and sustained systemic inflammation. Mucosal Immunol 2016; 9: 1418-1428.
39.
Coluzzi F, Scerpa MS, Loffredo C i wsp. Opioid use and gut dysbiosis in cancer pain patients. Int J Mol Sci 2024; 25: 7999.
40.
Müller-Lissner S, Bassotti G, Coffin B i wsp. Opioid-induced constipation and bowel dysfunction: a clinical guideline. Pain Med 2017; 18: 1837-1863.
41.
Horrigan J, Bhumi S, Miller D, Jafri M, Tadros M. Management of opioid-induced constipation in older adults. J Clin Gastroenterol 2023; 57: 39-47.
42.
Lang-Illievich K, Bornemann-Cimenti H. Opioid-induced constipation: a narrative review of therapeutic options in clinical management. Korean J Pain 2019; 32: 69-78.
43.
Tassinari D, Sartori S, Tamburini E i wsp. Adverse effects of transdermal opiates treating moderate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: a meta-analysis and systematic review of the literature. J Palliat Med 2008; 11: 492-501.
44.
Staats PS, Markowitz J, Schein J. Incidence of constipation associated with long-acting opioid therapy: a comparative study. South Med J 2004; 97: 129-134.
45.
Ueberall MA, Mueller-Schwefe G. Opioid-induced constipation – a frequent and distressing side effect in daily practice affecting oral and transdermal opioid applications. Eur J Pain 2006; 10: S172-S172.
46.
Dzierżanowski T, Stachowiak A, Ciałkowska-Rysz A. Constipation in palliative care patients – preliminary results of a cohort study. Med Paliat 2013; 5: 114-119.
47.
Dzierżanowski T. Rola obwodowo działających antagonistów opioidowych Mu (PAMORA) w leczeniu zaparcia w opiece paliatywnej. Palliat Med 2019; 11: 51-57.
48.
Lee AA, Hasler WL. Opioids and GI motility – friend or foe? Curr Treat Option Gastroenterol 2016; 14: 478-494.
49.
Crockett SD, Greer KB, Heidelbaugh JJ, Falck-Ytter Y, Hanson BJ, Sultan S. American Gastroenterological Association Institute guideline on the medical management of opioid-induced constipation. Gastroenterology 2019; 156: 218-226.
50.
Dykewicz CA. Centers for Disease Control and Prevention (U.S.); Infectious Diseases Society of America; American Society of Blood and Marrow Transplantation Guidelines for Preventing Opportunistic Infections among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendation Rep 2000; 49: 139-144.
51.
Dzierżanowski T, Larkin P. Proposed criteria for constipation in palliative care patients. a multicenter cohort study. J Clin Med 2021; 10: 40.
52.
Slappendel R, Simpson K, Dubois D, Keininger DL. Validation of the PAC-SYM questionnaire for opioid-induced constipation in patients with chronic low back pain. Eur J Pain 2006; 10: 209.
53.
Lacy BE, Mearin F, Chang L i wsp. Bowel disorders. Gastroenterology 2016; 150: 1393-1407.e5.
54.
Walter S, Hallböök O, Gotthard R, Bergmark M, Sjödahl R. A population-based study on bowel habits in a Swedish community: prevalence of faecal incontinence and constipation. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 911-916.
55.
Lee TH, Choi SC, Park MI, i wsp. Constipation misperception is associated with gender, marital status, treatment utilization and constipation symptoms experienced. J Neurogastroenterol Motil 2014; 20: 379-387.
56.
Dimidi E, Cox C, Grant R, Scott SM, Whelan K. Perceptions of constipation among the general public and people with constipation differ strikingly from those of general and specialist doctors and the Rome IV Criteria. Am J Gastroenterol 2019; 114: 1116-1129.
57.
Herz MJ, Kahan E, Zalevski S, Aframian R, Kuznitz D, Reichman S. Constipation: a different entity for patients and doctors. Fam Pract 1996; 13: 156-159.
58.
Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 920-924.
59.
Heidelbaugh J, de Andino NM, Pineles D, Poppers DM. Diagnosing constipation spectrum disorders in a primary care setting. J Clin Med 2021; 10: 1-15.
60.
Kistemaker KRJ, Sijani F, Brinkman DJ i wsp. Pharmacological prevention and treatment of opioid-induced constipation in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2024; 125: 102704.
61.
Rentz AM, Yu R, Müller-Lissner S, Leyendecker P. Validation of the bowel function index to detect clinically meaningful changes in opioid-induced constipation. J Med Econ 2009; 12: 371-383.
62.
Abramowitz L, Béziaud N, Caussé C, Chuberre B, Allaert FA, Perrot S. Further validation of the psychometric properties of the bowel function index for evaluating opioid-induced constipation (OIC). J Med Econ 2013; 16: 1434-1441.
63.
Ueberall MA, Müller-Lissner S, Buschmann-Kramm C, Bosse B. The bowel function index for evaluating constipation in pain patients: definition of a reference range for a non- constipated population of pain patients. J Int Med Res 2011; 39: 41-50.
64.
Argoff CE, Brennan MJ, Camilleri M i wsp. Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation. Pain Med 2015; 16: 2324-2337.
65.
Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A, Jarosz J. The assessment of the diagnostic tools for constipation in palliative care patients. Med Paliat 2010; 2: 81-91.
66.
Okdahl T, Emmanuel A, Morlion B, Farmer A, Varrassi G, Drewes AM. Recommendations for the management of opioid- induced constipation – how to improve usability in clinical practice. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 17: 975-983.
67.
Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Behavioral risk factors of constipation in palliative care patients. Support Care Cancer 2015; 23: 1787-1793.
68.
Varrassi G, Casale G, de Marinis MG i wsp. Improving diagnosis and management of opioid-induced constipation (OIC) in clinical practice: an Italian expert opinion. J Clin Med 2024; 13: 6689.
69.
ALMouaalamy N. Opioid-induced constipation in advanced cancer patients. Cureus 2021; 13(4):e14386.
70.
Ghoshal A. Fentanyl, morphine, and opioid-induced constipation in patients with cancer-related pain. Indian J Palliat Care 2020; 26: 535-536.
71.
Wang DD, Ma TT, Zhu HD, Peng C. Bin transdermal fentanyl for cancer pain: trial sequential analysis of 3406 patients from 35 randomized controlled trials. J Cancer Res Ther 2018; 14: S14-S21.
72.
Hanson B, Siddique SM, Scarlett Y, Sultan S. American Gastroenterological Association Institute technical review on the medical management of opioid-induced constipation. Gastroenterology 2019; 156: 229-253.e5.
73.
Boland JW, Boland EG. Constipation and malignant bowel obstruction in palliative care. Medicine 2022; 50: 775-779.
74.
Candy B, Jones L, Larkin PJ, Vickerstaff V, Tookman A, Stone P. Laxatives for the management of constipation in people receiving palliative care. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2015: CD003448.
75.
Lee-Robichaud H, Thomas K, Morgan J, Nelson RL. Lactulose versus polyethylene glycol for chronic constipation. Cochrane Database Syst Rev 2010; (7):CD007570.
76.
Jesuyajolu DA, Abubakar AK, Kowe T i wsp. The management of opioid-induced constipation in cancer and advanced illness: a meta-analysis. J Pain Symptom Manage 2024; 67: e285-e297.
77.
De Giorgio R, R Cestari, R Corinaldesi i wsp. Use of macrogol 4000 in chronic constipation – PubMed. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21845807/ (dostęp: 28.01.2025).
78.
Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. Gut 2011; 60: 209-218.
79.
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S i wsp. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-e68.
80.
Camilleri M. Opioid-induced constipation: challenges and therapeutic opportunities. Am J Gastroenterol 2011; 106: 835-842.
81.
Okuda Y, Kuriyama T, Tsukiyama Y, Shimokawa T, Wan K, Kawamata T. Efficacy of prophylactic laxatives against opioid- induced constipation: retrospective propensity score matching analysis. Support Care Cancer 2025; 33: 115.
82.
Ishihara M, Ikesue H, Matsunaga H i wsp. A Multi-institutional study analyzing effect of prophylactic medication for prevention of opioid-induced gastrointestinal dysfunction. Clin J Pain 2012; 28: 373-381.
83.
Le BH, Aggarwal G, Douglas C, Green M, Nicoll A, Ahmedzai S. Oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe, chronic cancer pain: challenges in the context of hepatic impairment. Asia Pac J Clin Oncol 2022; 18: 13-18.
84.
Liu JJ, Brenner DM. Opioid-related constipation. Gastroenterol Clin North Am 2022; 51: 107-121.
85.
Bader S, Weber M, Becker G. [Is the pharmacological treatment of constipation in palliative care evidence based?: a systematic literature review]. Schmerz 2012; 26: 568-586.
86.
Gondouin A, Manzoni P, Ranfaing E i wsp. Exogenous lipid pneumonia: a retrospective multicentre study of 44 cases in France. Eur Respir J 1996; 9: 1463-1469.
87.
Rao VL, Micic D, Davis AM. Medical management of opioid-induced constipation. JAMA 2019; 322: 2241-2242.
88.
Luthra P, Burr NE, Brenner DM, Ford AC. Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation: systematic review and network meta-analysis. Gut 2019; 68: 434-444.
89.
Wobbe B, Gerner M, Köhne CH. Naldemedine versus placebo in opioid-induced constipation: a meta-analysis. BMJ Support Palliat Care 2024; 13: E578-E584.
90.
Zhang YY, Zhou R, Gu WJ. Efficacy and safety of methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Ther 2021; 10: 165-179.
91.
Dols MC, Zambrano CB, Cabezón-Gutiérrez L i wsp. One-year efficacy and safety of naloxegol on symptoms and quality of life related to opioid-induced constipation in patients with cancer: KYONAL study. BMJ Support Palliat Care 2023; 13: e318-e326.
92.
Pergolizzi JV, Christo PJ, Lequang JA, Magnusson P. The use of peripheral µ-opioid receptor antagonists (PAMORA) in the management of opioid-induced constipation: an update on their efficacy and safety. Drug Des Devel Ther 2020; 14: 1009-1025.
93.
Pergolizzi Jr J, Raffa RB, Pappagallo M i wsp. Peripherally acting μ-opioid receptor antagonists as treatment options for constipation in noncancer pain patients on chronic opioid therapy. Patient Prefer Adherence 2017; 11: 107-119.
94.
Viscusi ER, Viscusi AR. Blood-brain barrier: mechanisms governing permeability and interaction with peripherally acting µ-opioid receptor antagonists. Reg Anesth Pain Med 2020; 45: 688-695.
95.
Braun UK, Jackson LK, Garcia MA, Imam SN. A systematic review of naldemedine and naloxegol for the treatment of opioid-induced constipation in cancer patients. Pharmacy (Basel) 2024; 12: 48.
96.
Lemaire A, Pointreau Y, Narciso B, Piloquet FX, Braniste V, Sabaté JM. Effectiveness of naloxegol in patients with cancer pain suffering from opioid-induced constipation. Support Care Cancer 2021; 1: 1-10.
97.
Ostan R, Gambino G, Malavasi I i wsp. Can naloxegol therapy improve quality of life in patients with advanced cancer? Cancers (Basel) 2021; 13: 5736.
98.
Gudin J, Vu L, Ceschim MR i wsp. Peripherally acting mu-opioid receptor antagonists for the treatment of opioid-induced constipation. Aliment Pharmacol Ther 2022; 55: S8-S15.
99.
Murphy DB, Sutton JA, Prescott LF, Murphy MB. Opioid-induced delay in gastric emptying: a peripheral mechanism in humans. Anesthesiology 1997; 87: 765-770.
100.
Gudin J, Fudin J. Peripheral opioid receptor antagonists for opioid-induced constipation: a primer on pharmacokinetic variabilities with a focus on drug interactions. J Pain Res 2020; 13: 447-456.
101.
Webster LR, Brenner D, Israel RJ, Stambler N, Slatkin NE. Reductions in all-cause mortality associated with the use of methylnaltrexone for opioid-induced bowel disorders: a pooled analysis. Pain Med 2023; 24: 341-350.
102.
Janku F, Johnson LK, Karp DD, Atkins JT, Singleton PA, Moss J. Treatment with methylnaltrexone is associated with increased survival in patients with advanced cancer. Ann Oncol 2016; 27: 2032-2038.
103.
Chiaramonte R, Bonfiglio M, Caramma S, Condorelli R. The role of rehabilitation in the treatment of constipation in oncological patients. J Clin Med 2023; 12: 5083.
104.
Lau CHY, Wu X, Chung VCH i wsp. Acupuncture and related therapies for symptom management in palliative cancer care: systematic review and meta-analysis. Medicine 2016; 95: e2901.
105.
Han C, Liu Y, Fan H, Li D, Guo N. Acupuncture relieves opioid-induced constipation in clinical cancer therapy – a meta-analysis and systematic review. Clin Epidemiol 2021; 13: 907-919.
106.
Ying J, Xiao R, Xu L, Yan M. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for opioid-induced constipation in palliative care: a systematic review and network meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med 2023; 2023: 5383821.
107.
He L, Tan K, Lin X i wsp. Multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of transcutaneous electrical nerve stimulation for pancreatic cancer related pain. Medicine 2021; 100: E23748.
108.
Cai H, Zhou Q, Bao G, Kong X, Gong LY. Transcutaneous electrical nerve stimulation of acupuncture points enhances therapeutic effects of oral lactulose solution on opioid- induced constipation. J Int Med Res 2019; 47: 6337-6348.
109.
Lai TKT, Cheung MC, Lo CK i wsp. Effectiveness of aroma massage on advanced cancer patients with constipation: a pilot study. Complement Ther Clin Pract 2011; 17: 37-43.
110.
Hanai A, Ishiguro H, Sozu T i wsp. Effects of a self-management program on antiemetic-induced constipation during chemotherapy among breast cancer patients: a randomized controlled clinical trial. Breast Cancer Res Treat 2016; 155: 99-107.
111.
Huang CH, Lin JS, Li TC i wsp. Comparison of a Chinese herbal medicine (CCH1) and lactulose as first-line treatment of constipation in long-term care: a randomized, double-blind, double-dummy, and placebo-controlled trial. Evid Based Complement Alternat Med 2012; 2012: 2012:923190.
112.
Li H, Liu H. The influence of chinese herbal medicines on cancer-related pressure ulcer wound, fatigue, constipation, and anorexia: a meta-analysis. Int Wound J 2023; 20: 28-37.
113.
Xie Y, Li Y, Liu D, Zou Y, Wang H, Pan L. Clinical rules of acupoint selection for cancer pain opioid-induced constipation based on journal literature data mining: a systematic review. Heliyon 2024; 10: e26170.
114.
Wang W, Liu Y, Yang X i wsp. Effects of electroacupuncture for opioid-induced constipation in patients with cancer in China: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2023; 6: e230310-e230310.
115.
McClurg D, Hagen S, Hawkins S, Lowe-Strong A. Abdominal massage for the alleviation of constipation symptoms in people with multiple sclerosis: a randomized controlled feasibility study. Mult Scler 2011; 17: 223-233.
116.
McClurg D, Hagen S, Jamieson K, Dickinson L, Paul L, Cunnington A. Abdominal massage for the alleviation of symptoms of constipation in people with Parkinson’s: a randomised controlled pilot study. Age Ageing 2016; 45: 299-303.
