Zaproszenie do udziału w wieloośrodkowym badaniu walidacji angiografii tomografii komputerowej i perfuzji tomografii komputerowej w określaniu zatrzymania krążenia mózgowego podczas procedury rozpoznawania śmierci mózgu/śmierci według kryteriów neurologicznych u dzieci poniżej 12. roku życia

Chcielibyśmy zaprosić wszystkich lekarzy pracujących na oddziałach anestezjologii i intensywnej terapii dla dzieci (paediatric intensive care units – PICU) do przyłączenia się do wieloośrodkowego badania dotyczącego populacji pacjentów < 12. roku życia, którego celami są: walidacja badań angiografii tomografii komputerowej (computed tomography angiography – CTA) i perfuzji tomografii komputerowej (computed tomography perfusion – CTP) dla procedur diagnostycznych rozpoznawania śmierci mózgu/śmierci według kryteriów neurologicznych (brain death/death by neurological criteria – BD/DNC) u dzieci poniżej 12. roku życia, walidacja użyteczności badania metodą duplex Doppler zewnątrzczaszkowych odcinków tętnic szyjnych wewnętrznych i tętnic kręgowych w celu doboru optymalnego czasu wykonania badania CTA/CTP.

Badanie zostało zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Świadoma zgoda na wykonanie dodatkowych badań przepływu mózgowego zostanie uzyskana od prawnych opiekunów pacjentów. Najciężej chorzy pacjenci są leczeni na oddziale anestezjologii i intensywnej terapii (OAiIT). Śmiertelność na OAiIT waha się w przedziale 10–25%, a śmierć mózgu według kryteriów neurologicznych (BD/DNC) jest przyczyną nawet 15% zgonów na OAiIT. Pacjent z rozpoznaniem BD/DNC uznawany jest według prawa za zmarłego i w takim przypadku leczenie w każdej formie powinno zostać zakończone. Terapia podtrzymująca funkcjonowanie organizmu zmarłego z rozpoznaniem BD/DNC może być uzasadniona tylko wtedy, gdy istnieje szansa na pobranie przeszczepialnych narządów. Zakładamy rekrutację 30–40 pacjentów poniżej 12. roku życia z rozpoznaniem BD/DNC rocznie.
Zatrzymanie krążenia mózgowego i diagnostyka BD/DNC to złożony problem obejmujący aspekty medyczne, religijne i kulturowe. Z tego powodu w większości krajów dochodzi do okresowych przeglądów i aktualizacji dotychczas obowiązujących procedur. Krajowe wytyczne dotyczące diagnozy BD/DNC nie są jednolite we wszystkich państwach [1, 2]. Istnieje światowa tendencja do rozpoznawania BD/DNC na podstawie skrupulatnego badania klinicznego, ale w rzadkich przypadkach, w obecności takich czynników, jak zatrucie, uszkodzenia mózgu w obszarze podnamiotowym, rozległe urazy twarzy lub niemożność wykonania próby bezdechu, na całym świecie zaleca się zastosowanie badań uzupełniających, tj. testów instrumentalnych [2]. W przypadku śmierci dziecka emocje towarzyszące tej diagnostyce są ekstremalne. Polscy lekarze czuliby się bardziej komfortowo i bezpieczniej, gdyby mogli opierać się na wynikach badań instrumentalnych potwierdzających rozpoznanie BD/DNC. Za najbardziej miarodajne uważane są badania mózgowego przepływu krwi (cerebral circulatory arrest – CCA).
W trakcie diagnostyki BD/NC stosuje się cztery metody oceny CCA:
1) subtrakcyjną angiografię cyfrową (digital subtraction angiography – DSA),
2) scyntygrafię perfuzyjną mózgu,
3) przezczaszkową ultrasonografię dopplerowską (transcranial Doppler – TCD),
4) CTA i ostatnio CTP.
DSA, wciąż uważane za złoty standard i metodę referencyjną, stopniowo traci na wadze w większości krajów. Jest to badanie inwazyjne, wymaga umiejętności, czasu i dostępności zespołu oraz pracowni do jego wykonania. Poza tym mogą wystąpić trudności technicznie, szczególnie w grupie najmniejszych pacjentów. TCD, technika całkowicie nieinwazyjna, została zwalidowana do diagnozowania CCA u dorosłych i dzieci > 2. roku życia. Metoda ta została wprowadzona do polskich kryteriów rozpoznawania BD/DNC w 2007 r. i utrzymana w nowelizacji z 2020 r. [3]. Czułość TCD przekracza 90%, a swoistość wynosi 100%. Badanie to nie jest jednak zalecane u dzieci z niezarośniętymi ciemiączkami ze względu na brak badań walidacyjnych. Mimo oczywistych zalet, badanie TCD nie jest w Polsce często stosowane, ponieważ musi być wykonywane za pomocą odpowiednich aparatów, które obecnie nie są powszechnie dostępne. Ponadto jest bardzo zależne od umiejętności badającego i wymaga jego certyfikacji. Dlatego ta metoda nie może być obecnie regularnie stosowana w procedurach diagnostycznych BD/DNC. Ostatnia z „tradycyjnych” metod oceny CCA – scyntygrafia perfuzyjna – jest także dostępna w niewielu szpitalach. W tej trudnej sytuacji niezwykle ważne stało się wprowadzenie dodatkowego testu, który byłby mniej inwazyjny niż DSA, łatwo dostępny, nieskomplikowany do wykonania i prosty do interpretacji. Wydaje się, że CTA/CTP mogą być testami z wyboru w przyszłości [2].
Nowoczesne wielorzędowe tomografy komputerowe są wystarczająco szybkie, aby zobrazować unaczynienie i perfuzję całego mózgu za pomocą pojedynczego dożylnego wstrzyknięcia jodowanego środka kontrastowego i ostatecznie potwierdzić CCA. Zarówno CTA, jak i CTP wykonywane za pomocą skalibrowanego dożylnego wstrzyknięcia kontrastu i precyzyjnych protokołów skanowania są niezależne od operatora. Interpretacja CTA na podstawie 4-punktowej oceny jest stosunkowo łatwa (rycina 1), a ostateczne wyniki można uzyskać niemal natychmiast. Interpretacja CTP jest bardziej skomplikowana i czasochłonna. Poza tym wymaga odpowiedniego oprogramowania i udziału radiologa z doświadczeniem w analizie CTP. Niemniej, pomimo tych wad, CTP może być bardziej czułe w porównaniu z CTA i decydujące w niektórych trudnych diagnostycznie przypadkach [4].
W niedawno przedstawionej publikacji obejmującej wszystkie aspekty BD/DNC, uzupełnionej o 17 suplementów, Greer i wsp. [2] stwierdzili, że obecnie dostępne dane nie są wystarczające do rekomendowania CTA/CTP w diagnostyce CCA i że metody te powinny być walidowane w porównaniu z przyjętym standardem testów perfuzji mózgowej, takich jak scyntygrafia czy DSA. Podzielamy tę opinię w aspekcie dokładnej walidacji, ale uważamy, że mamy wystarczające dowody naukowe, aby wprowadzić tę metodę do polskich kryteriów BD/DNC i rekomendować ją innym krajom. Grupa badaczy z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie była zaangażowana w projekty naukowe dotyczące diagnostyki i legislacji BD/DNC od czasu wprowadzenia pierwszych polskich kryteriów BD w 1984 r. Naszym głównym obszarem zainteresowań była niezawodność i bezpieczeństwo stosowania różnych metod próby bezdechu [5–7] oraz opracowanie nowych technik diagnostyki CCA [4, 8, 9]. W 2007 r. zorganizowaliśmy ogólnopolskie wieloośrodkowe badanie N N403 171137 pt. „Ocena angiografii CT i perfuzji CT w diagnostyce BD/DNC” w grupie dorosłych pacjentów z potwierdzoną śmiercią mózgu z następującą po nim serią publikacji.
Po szczegółowej analizie różnych skal oceny CTA w procedurach diagnostycznych BD/DNC [9] ostatecznie przyjęliśmy 4-punktową skalę zaproponowaną przez francuskie zalecenia dotyczące rozpoznania BD/DNC [10]. Według tej skali CCA może być potwierdzone w przypadku obustronnego braku zakontrastowania w segmentach korowych tętnic środkowych mózgu (MCA–M4) i żyłach wewnętrznych mózgu (ICV; rycina 1). Jednostronne zakontrastowanie jednej lub dwóch gałęzi korowych MCA nie wyklucza rozpoznania CCA, o ile kontrast nie wypełnia ICV.
Kryteria CTP dla CCA nie były wcześniej publikowane, dlatego opracowaliśmy naszą oryginalną instrukcję opartą na analizie mózgowego przepływu krwi (CBF) w kolistych obszarach zainteresowania (ROI) o powierzchni 1 cm², w tym: w śródmózgowiu (2 ROI), moście (2 ROI), rdzeniu przedłużonym (2 ROI) oraz móżdżku (8 ROI); w korowych obszarach okolicy: czołowej (12 ROI), ciemieniowej (12 ROI), skroniowej (12 ROI), płatów potylicznych (8 ROI) i jąder podstawy (8 obszarów ROI), rysowanych obustronnie i umieszczanych na każdych 10 mm przekroju osiowego [4], jak pokazano na rycinie 2. Rozpoznawaliśmy CCA w badaniu CTP, jeśli wartość CBF wynosiła < 10 mL 100 g–1 min–1, co jest ustaloną wartością dla śmierci neuronów zgodną z danymi opublikowanymi przez Astrupa i wsp. [11]. Zauważyliśmy też, że w niektórych przypadkach granicznych, pomimo zakontrastowania segmentów korowych MCA w obrazowaniu CTA, CBF wykazuje wartości < 10 mL 100 g–1 min–1. W takich przypadkach CTP może być uznane za bardziej czułe i lepsze od CTA w diagnostyce CCA i w ten sposób może podnosić czułość badania (rycina 3) [4]. Czułość CTA określono dwukrotnie. W pierwszej publikacji CTA zwalidowane względem DSA osiągnęło czułość 96,3% w grupie 82 pacjentów z BD/DNC [9]. W drugiej publikacji wykazaliśmy czułość CTA na poziomie 86% i CTP na poziomie 100% w grupie 50 pacjentów z BD/DNC [4]. Walidacja CTA/CTP w tej grupie została przeprowadzona względem rozpoznania BD/DNC na podstawie badania klinicznego popartego badaniem TCD w przeważającej większości przypadków, jednakże dane TCD nie były analizowane w tej publikacji [4]. Na podstawie przedstawionych doniesień doszliśmy do wniosku, że mamy wystarczającą ilość danych do wdrożenia CTA/CTP jako ważnych badań mózgowego przepływu krwi do polskich kryteriów rozpoznawania BD/DNC. Na podstawie tych danych włączyliśmy CTA/CTP do polskich kryteriów rozpoznawania BD/DNC u pacjentów powyżej 12. roku życia [3]. Było to pierwsze zastosowanie CTP do oficjalnych narodowych kryteriów rozpoznawania BD/DNC. Wedlug naszej wiedzy nie ma żadnych doniesień o przydatności CTA/CTP w rozpoznawaniu CCA u pacjentów pediatrycznych. Nasze dotychczasowe doświadczenie ogranicza się jedynie do kilku przypadków, w tym noworodków. Dlatego walidacja CTA/CTP do rozpoznawania CCA w tej grupie wiekowej będzie cennym wkładem do nauki, bardzo ważnym w aspekcie praktycznym.
CCA nie jest zjawiskiem skokowo natychmiastowym, ponieważ zmniejszenie przepływu móz­gowego przebiega stopniowo i nie jednoczesne we wszystkich obszarach mózgu. Objawy kliniczne BD/DNC, arefleksja pniowa, pojawiają się z powodu hipoperfuzji pnia mózgu. Nie oznacza to, że w tym momencie we wszystkich innych częściach mózgu ustał przepływ krwi. Dlatego też, zgodnie z polskimi kryteriami, CTA/CTP należy wykonać co najmniej 6 godzin po wystąpieniu arefleksji pniowej [3]. Aby uniknąć niepotrzebnego przedwczesnego transportu chorego do zakładu radiologii i bezużytecznego badania, można zastosować insonację duplex Doppler zewnątrzczaszkowych odcinków tętnic szyjnych wewnętrznych i tętnic kręgowych. Ta metoda może dostarczyć cennych informacji pomocnych w wyborze odpowiedniego czasu na wykonanie CTA/CTP. Zgodnie z naszą wiedzą badanie duplex Doppler jest coraz szerzej dostępne i dlatego może być wykorzystywane jako dodatkowe narzędzie w procesie diagnostyki BD/DNC. Założyliśmy, że obraz CCA badanego za pomocą CTA/CTP u dzieci poniżej 12. roku życia będzie zasadniczo podobny jak w grupie starszych pacjentów, z możliwymi różnicami spowodowanymi mniejszym rozmiarem, elastyczną czaszką z niezarośniętym ciemiączkiem, niższym ciśnieniem krwi i szybszym tętnem, o czym często wspominano w komentarzach dotyczących populacji pediatrycznej [2,12]. Nasze założenie, jeśli zostanie potwierdzone, pozwoliłoby na zalecenie wdrożenia tych małoinwazyjnych i małozależnych od operatora badań pomocniczych do procedur rozpoznawania BD/DNC. W celu zweryfikowania naszej hipotezy opracowaliśmy projekt badawczy mający na celu walidację CTA/CTP w grupie dzieci z BD/DNC < 12. roku życia. Drugim celem naszego badania jest ocena, czy badanie metodą duplex Doppler w tej populacji może być przydatne w wyborze odpowiedniego czasu wykonania CTA/CTP.

METODY

Uczestnicy badania

Uczestnicy badania będą rekrutowani spośród kolejnych (w założeniu 120–150) pacjentów z BD/DNC w wieku do 12. roku życia hospitalizowanych w PICU w Polsce i ewentualnie w szpitalach zagranicznych. Rozpoznanie BD/DNC zostanie przeprowadzone według znowelizowanych polskich kryteriów opublikowanych w ubiegłym roku [3], a w zagranicznych szpitalach według miejscowych wytycznych. W trakcie procedury rozpoznania BD/DNC rodzina/opiekunowie prawni zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody na wykonanie dwóch dodatkowych badań perfuzji krwi mózgu: duplex Doppler oraz CTA/CTP. Po potwierdzeniu BD/DNC zostanie stwierdzony zgon pacjentów. Pacjenci włączeni do badania zostaną wtórnie podzieleni na trzy grupy wiekowe: 1) noworodki i niemowlęta z niezarośniętymi ciemiączkami – do około 2. roku życia, 2) dzieci w wieku od 2 do 6 lat, 3) dzieci w wieku od 6 do 12 lat. Z badania wykluczeni zostaną pacjenci z niestabilnym ciśnieniem tętniczym krwi opornym na wlew katecholamin lub z brakiem zgody rodziców/opiekunów prawnych na dodatkowe badania przepływu mózgowego.

Badanie duplex Doppler

Badanie duplex Doppler obu tętnic kręgowych i obu tętnic szyjnych wewnętrznych w odcinkach zewnątrzczaszkowych zostanie wykonane w celu określenia odpowiedniego czasu wykonania badań CTA/CTP. Następujące typy przepływu krwi będą uważane za sugerujące CCA: przepływ z odbicia (oscylacyjny, dwufazowy) z krótkim kompleksem skurczowym domózgowym i przepływem rozkurczowym w przeciwnym kierunku podczas całej fazy rozkurczowej lub wczesne szczyty skurczowe, lub brak dającego się wykazać przepływu. Nagrania z każdego badania duplex Doppler zostaną przeanalizowane przez dr. W.J. – wykładowcę Sekcji Neurosonologicznej Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.

Badanie angiografii tomografii komputerowej i perfuzji tomografii komputerowej

Dane zostaną zebrane za pomocą wielowarstwowego skanera CT po podaniu jodowego środka kontrastującego w dawce 1 mL na kilogram masy ciała przy maksymalnym przepływie osiągalnym dla dostępu żylnego (1–4 mL s-1) za pomocą automatycznej strzykawki, a następnie podaniu takiej samej objętości 0,9% NaCl z tą samą szybkością przepływu. Skanowanie będzie wykonywane przez 60 s i rozpocznie się z opóźnieniem 4 s od rozpoczęcia wstrzyknięcia kontrastu. Całkowite pokrycie w osi zostanie dostosowane do całej objętości mózgu. Podbródek pacjenta będzie przygięty w kierunku klatki piersiowej, aby skrócić odległość w osi między podstawą czaszki a sklepieniem. Ta pozycja umożliwia badaczowi wizualizację całego mózgu – od poziomu otworu wielkiego do sklepienia czaszki. W ośrodkach, które nie są wyposażone w skanery CT zdolne do wykonywania CTP całego mózgu, będą wykonywane tylko CTA zgodnie ze znowelizowanymi polskimi kryteriami BD/DNC: 1) wstępnie zostanie wykonany skan spiralny bez wzmocnienia kontrastowego obejmujący zakres od poziomu kręgu C1–C2 do sklepienia; zastosowane zostaną najcieńsze osiągalne warstwy ≤ 1,5 mm; 2) następnie zostaną wykonane dwa skany spiralne po podaniu środka kontrastującego o stężeniu jodu co najmniej 350 mg mL–1 w dawce 2 mL na kilogram masy ciała przy użyciu automatycznej strzykawki o szybkości przepływu zależnej od średnicy i rodzaju dostępu żylnego, po którym następuje taka sama objętość i szybkość przepływu 0,9% NaCl; a) pierwsza faza zostanie uruchomiona automatycznie przy użyciu techniki śledzenia bolusa z bramką próbkującą ustawioną w łuku aorty na 100 j.H. lub na podstawie bolusa testowego, b) faza druga zostanie uruchomiona po 40 s od początku pierwszego skanu. Badanie obejmie zakres od poziomu C5–C6 (łącznie z podziałem tętnicy szyjnej wspólnej) do sklepienia. Zostaną użyte najcieńsze osiągalne warstwy ≤ 1,5 mm.

Opracowanie końcowe

Parametry perfuzji zostaną obliczone w 5-mili­metrowych skrawkach osiowych przy użyciu komercyjnych pakietów oprogramowania do perfuzji. Przetwarzanie będzie wykonywane półautomatycznie z domyślnymi ustawieniami używanymi w rutynowej praktyce klinicznej. Aby określić wartości perfuzji, koliste obszary zainteresowania (ROI) zostaną umieszczone w pniu mózgu, obustronnie w płatach czołowym, ciemieniowym, skroniowym i potylicznym, a także w zwojach podstawy i półkulach móżdżku (rycina 2). Obrazy CTA zostaną automatycznie zrekonstruo­wane z danych surowych perfuzji CT jako niezależne od czasu CTA (TI-CTA). TI-CTA prezentuje obraz zakontrastowanych naczyń stanowiący sumację wszystkich serii CTP. Umożliwia to wizualizację maksymalnego zakontrastowania naczyń mózgowych, niezależnie od czasu, w którym on wystąpił. Dlatego TI-CTA nie jest zależna od ewentualnego opóźnionego napływu środka kontrastującego do naczyń móz­gowych. Technika ta została wcześniej opisana, a jej wiarygodność potwierdzona przez Smit i wsp. [13].

Analiza obrazów

Wszystkie obrazy oceni „zaślepiony” neuroradiolog z doświadczeniem w interpretacji mózgowych CTA/CTP. Dla każdego CTP ROI rejestrowane będą następujące parametry: CBF, CBV i stosunek kontrastu do szumu (contrast to noice ratio – CNR). CNR zostanie obliczony przy użyciu wzoru CNR = (szczytowa średnia HU – bazowa średnia HU)/bazowa HU SD, gdzie HU oznacza jednostki Hounsfielda, a SD oznacza odchylenie standardowe. Wyniki CTP zostaną zinterpretowane jako zgodne z rozpoznaniem BD/DNC (tj. dodatnie), gdy wartości CBF i CBV we wszystkich obszarach zainteresowania będą poniżej znanych progów martwicy neuronów, tj. 10 mL 100 g–1 min–1 i 1,0 mL 100 g–1 [11]. Sawicki i wsp. [9] zaproponowali te kryteria w ostatnich publikacjach dotyczących diagnostyki CCA. Obrazy CTA będą najpierw przeanalizowane pod kątem zakontrastowania tętnic skroniowych powierzchownych, aby potwierdzić, że kontrast został prawidłowo wstrzyknięty, i wyeliminować potencjalny wpływ zaburzeń hemodynamicznych. Obecność kontrastu w różnych odcinkach tętnic wewnątrzczaszkowych zostanie przeanalizowana za pomocą CTA według 4-punktowej skali opartej na braku zakontrastowania odcinków korowych MCA i obu ICV. Punktacja równa 1 będzie przyznawana za każde niezakontrastowane naczynie. Wyniki CTA zostaną zinterpretowane jako zgodne z CCA (tj. dodatnie), jeśli badanie wykaże obustronne niewypełnienie segmentów korowych MCA i obustronne niewypełnienie ICV lub alternatywnie jednostronne zakontrastowanie jednej lub dwóch gałęzi korowych MCA bez zakontrastowania ICV (punktacja równa 4). TI-CTA otrzymane z danych CTP będzie interpretowane według tych samych kryteriów co konwencjonalne CTA.

Gromadzenie danych

Będą zbierane następujące dane demograficzne i kliniczne: wiek, płeć, przyczyna uszkodzenia móz­gu – sklasyfikowana jako: naczyniowa, pourazowa lub anoksyczno-niedokrwienna, dane hemodynamiczne w trakcie wykonywania badań klinicznych i instrumentalnych, zanonimizowana epikryza i zanonimizowany protokół rozpoznania BD/DNC. Dane te będą przechowywane w zaszyfrowanej przestrzeni na serwerach należących do Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Panel danych o przepływie krwi będzie zawierał typy widm przepływu krwi w tętnicach zewnątrzczaszkowych zarejestrowane w badaniu duplex Doppler, dane dotyczące przepływu krwi w mózgu, w tym wartości perfuzji mózgowej i obustronne zakontrastowanie gałęzi korowych MCA, a także zakontrastowanie ICV. W przypadku pozytywnej weryfikacji wartości diagnostycznej CTA/CTP dla potwierdzenia CCA u pacjentów pediatrycznych metoda ta będzie rekomendowana do wprowadzenia do panelu testów pomocniczych stosowanych w procedurach diagnostyki BD/DNC.

Podziękowania

1. Źródła finansowania: Praca finansowana ze środków Ministerstwa Edukacji i Nauki.
2. Konflikt interesów:

Piśmiennictwo