Zasady diagnostyki i leczenia zakażenia bakterią Helicobacter pylori

Wstęp

Helicobacter pylori jest Gram-ujemną, mikroaerofilną (5% – O2, 10% – CO2, 85% – N2) pałeczką mającą biegunowe rzęski warunkujące jej zdolności lokomocyjne. Bakteria występuje w formie spiralnej (forma wegetatywna) oraz kokoidalnej (forma przetrwalnikowa). Zakażenie H. pylori jest jedną z najpowszechniejszych infekcji bakteryjnych na świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia zakażenie występuje u ok. 70–80% populacji ogólnej krajów rozwijających się i ok. 30% krajów wysoko uprzemysłowionych. Polska zajmuje miejsce pośrednie. Szacuje się, że zainfekowanych jest ok. 60% populacji powyżej 18. roku życia i ok. 30% populacji do 18. roku życia. Zakażenie rozprzestrzenia się na drodze pokarmowej gastro-oralnej oraz fekalno-oralnej [1, 2]. Najczęściej, bo w ok. 80%, infekcja przebiega bezobjawowo.
Obecność spiralnych bakterii w obrębie owrzodzeń w żołądku ssaków po raz pierwszy ponad sto lat temu wykazali niemiecki lekarz Bottcher i włoski lekarz Bizzozero. Jednak dopiero w 1899 r. profesor Uniwersytetu Jagiellońskiego Walery Jaworski opisał spiralne bakterie w osadzie popłuczyn żołąd­kowych u człowieka, nazywając je Vibrio rugula i przypisując im znaczenie w patologii żołądka [3]. Ze względu na szczególnie trudne warunki hodo­wlane in vitro odkrycie to zostało na wiele lat zapomniane. Pomimo licznych późniejszych prób udokumentowania bakteryjnej etiologii zapaleń żołądka udało się to dopiero w 1983 r. Barry Marshall i Robin Warren z Uniwersytetu w Perth w Australii wyhodowali i scharakteryzowali spiralne bakterie nazywane początkowo Campylobacter pylori i udowodnili w sposób bezsporny ich udział w zapaleniu i owrzodzeniu żołądka u ludzi. Za te odkrycia przyznano im w 2005 r. Nagrodę Nobla. Również badania polskich badaczy prowadzone przez zespół profesora Stanisława Konturka w Katedrze Fizjologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego przyczyniły się w znacznym stopniu do poznania roli etiopatogenetycznej Helicobacter pylori w chorobach układu pokarmowego.

Charakterystyka bakterii Helicobacter pylori

Helicobacter pylori to względny beztlenowiec wymagający do swojego wzrostu obecności CO2. Jest Gram-ujemną bakterią mającą 0,5–1 µm szerokości i 2,5–5 µm długości. Bakteria występuje w dwóch formach: wegetatywnej (spiralnej, pałeczkowatej) oraz przetrwalnikowej (kokoidalnej, ziarniakowatej). Forma kokoidalna tworzona jest w niesprzyjającym dla bakterii środowisku i nie wykazuje zdolności do wzrostu w warunkach hodowli laboratoryjnej. Formę pałeczkowatą, która dominuje w bioptatach żołądka osób zakażonych, charakteryzuje zdolność do lokomocji dzięki biegunowo umiejscowionym 2–7 rzęskom [4] oraz obecność charakterystycznej dla bakterii Gram-ujemnych dwuskładnikowej ściany komórkowej, w której znajduje się przestrzeń periplazmatyczna [5]. Budowa strukturalna peptydoglikanu, choć podobna do struktury u innych bakterii Gram-ujemnych i niezawierająca cząstek trimerycznych w mureinie, jest prostsza i może być modyfikowana dzięki endonukleazom i białku HP 0506, co warunkuje zdolność bakterii do zmiany kształtu na spiralny [6]. Cechą szczególną formy wegetatywnej H. pylori jest ekspresja licznych białek wykrywanych jako antygeny zlokalizowane na powierzchni komórkowej, do których zalicza się ureazę, dysmutazę ponadtlenkową, katalazę, adhezyny, białka rodziny Hop (poryny), flageliny, hemaglutyniny [7, 8], a przede wszystkim białka odpowiadające za wirulentność – zalicza się do nich toksynę wakuolizującą (VacA) oraz tzw. białka wyspy patogenności PAI (głównie CagA) powstałe na skutek horyzontalnego transferu obszaru DNA odpowiadającego za ich kodowanie [9, 10]. Jednym z najistotniejszych czynników wirulencji H. pylori jest aktywność białka VacA prowadząca do hamowania proliferacji komórek nabłonkowych i degradacji cytoszkieletu komórkowego [11]. Dodatkowo VacA reguluje odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie proliferacji limfocytów T, hamowanie prezentacji antygenów limfocytom T i fagocytozy oraz dodatnio reguluje apoptozę poprzez uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c [11, 12]. Poprzez hamowanie prezentacji antygenu VacA wpływa negatywnie na czynność limfoctytów Th, czego skutkiem jest niski poziom odpowiedzi immunologicznej. Innym efektem działania tego białka jest rozszczelnianie połączeń ścisłych komórek nabłonka żołądkowego [13]. Kolejnym istotnym czynnikiem wirulencji jest ureaza – enzym, który pozwala na przeżycie H. pylori w kwaśnym środowisku żołądka, katalizując hydrolizę mocznika z wytworzeniem amoniaku, a to prowadzi do wzrostu pH [14]. W przebiegu zakażenia uwalniane są również proteazy i lipazy, takie jak mucynaza, fosfolipazy i katalazy, pogłębiające uszkodzenie komórek nabłonka.
Helicobacter pylori, przylegając do komórek nabłonkowych żołądka, wydziela czynniki wirulencji, które mają zdolność do zmiany funkcji komórek nabłonkowych i skracania ich przeżycia. Zmiany te są wzmacniane przez wytwarzane cytokiny, które są zaangażowane w rekrutację komórek nacieku zapalnego, wzmagając proces zapalny i uszkodzenie komórek nabłonka [15]. Wzmożona akumulacja limfocytów T wywołana zakażeniem prowadzi do zwiększonego wytwarzania cytokin zależnych od limfocytów Th1, takich jak IFN-γ i TNF- [16]. Wykazano również aktywację limfocytów Th17 wytwarzających interleukinę 17 (IL-17), czynnik odgrywający istotną rolę w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych, zapalnych i alergicznych. Dotychczasowe badania w tym zakresie wykazały zwiększone stężenia IL-17 w surowicy oraz tkankach chorych na reumatoidalne zapalenie stawów [17], łuszczycę [18], stwardnienie rozsiane [19], toczeń trzewny układowy [20] i astmę alergiczną [21]. Udokumentowano również, że poza IL-17 limfocyty Th17 wytwarzają TNF-, IL-6, IL-22, czynnik stymulujący powstawanie kolonii granulocytarnych (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), a sama IL-17 stymuluje syntezę szeregu aktywnych biologicznie molekuł, takich jak IL-8, IL-1, IL-6, TNF-, PGE2, ICAM-1 i cyklooksygenazy 2 [22–24].

Epidemiologia

Do zakażenia dochodzi zwykle w okresie dzieciństwa, a czynnikami ryzyka zakażenia są: niski status socjalno-ekonomiczny, większa liczba rodzeństwa w rodzinie oraz obecność zakażenia u rodziców, przede wszystkim matki [25–27]. W krajach rozwijających się do zakażenia może dochodzić również poprzez spożycie zainfekowanej wody [28]. Wydaje się, że płeć nie ma istotnego znaczenia, choć część autorów wskazuje na nieco częstsze infekcje u osób płci męskiej, co może być może spowodowane częstszym stosowaniem antybiotyków przez kobiety z innych wskazań [29, 30]. W części krajów, zwłaszcza w USA, odnotowuje się zmniejszanie częstości infekcji H. pylori w populacji ogólnej (ok. 30%), podczas gdy w innych, a zwłaszcza Dalekiego Wschodu i Afryki, odsetek ten może sięgać 90% [31]. Polska jest krajem o stosunkowo wysokim odsetku zakażonej populacji wynoszącym ok. 60–70% [2].

Identyfikacja zakażenia

Biorąc pod uwagę sposób uzyskania materiału, badania infekcji H. pylori dzieli się na nieinwazyjne (tab. 1) i inwazyjne (tab. 2).

Wskazania do leczenia eradykacyjnego

Wszyscy chorzy z rozpoznaną infekcją H. pylori powinni być leczeni przeciwbakteryjnie, natomiast odpowiedź na pytanie, u których chorych należy wykonać badania diagnostyczne, nie jest już tak prosta. U zdecydowanej większości osób zakażenie H. pylori przebiega bezobjawowo, dlatego prowadzenie rutynowych badań przesiewowych o charakterze populacyjnym nie jest uzasadnione [33]. Diagnostykę zakażenia H. pylori wykonuje się wyłącznie w przypadku planowanego leczenia. Zgodnie z wytycznymi Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego (PTG) [34] opartymi na Konsensusie Maastricht IV/Florencja z 2012 r. [32] wskazaniami do terapii eradykacyjnej są:
• choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy (aktywna, nieaktywna, powikłana),
• chłoniak żołądka typu MALT,
• zanikowe zapalenie żołądka,
• stan po resekcji żołądka z powodu raka,
• krewni I stopnia chorych na raka żołądka,
• dyspepsja niediagnozowana lub czynnościowa,
• długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej,
• planowane dłuższe leczenie NLPZ,
• pierwotna małopłytkowość immunologiczna,
• niewyjaśniona niedokrwistość z niedoboru żelaza,
• niedobór witaminy B12,
• życzenie wyrażane przez pacjenta.
Konsensus Maastricht IV/Florencja [32] przewiduje również eradykację H. pylori u osób z dużym ryzykiem rozwoju raka żołądka (zob. tabela 3).
Do potencjalnych, choć słabo udokumentowanych wskazań do eradykacji H. pylori zalicza się limfocytowe zapalenie żołądka [35] i obecność polipów hiperplastycznych [36]. Wykazano również skuteczność eradykacji H. pylori w redukcji hiperamonemii u chorych z encefalopatią wątrobową [37].
Wybór metody diagnostycznej infekcji jest uzależniony od sytuacji klinicznej chorego oraz wskazań do wykonania badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego. U wszystkich chorych z objawami alarmowymi należy wykonać badanie endoskopowe, uzupełniając je o szybki test ureazowy i ewentualne badanie histologiczne. U chorych mających mniej niż 60 lat z niezdiagnozowaną dyspepsją i brakiem objawów alarmowych decyzję odnośnie do eradykacji zakażenia można podejmować na podstawie testów nieinwazyjnych. W razie przeciwwskazań do badania endoskopowego lub braku zgody pacjenta na to badanie zaleca się wykonanie testu oddechowego lub badanie kału na obecność antygenów H. pylori. Testy serologiczne stosuje się jako badania przesiewowe oraz we wszystkich tych przypadkach, gdy można spodziewać się zafałszowania wyniku, np. u chorych stosujących IPP, antagonistów receptora histaminowego H2 i/lub antybiotykoterapię z innych wskazań [34].
Chorzy na chorobę refluksową przełyku (gastoesophageal reflux disease – GERD) z zespołem typowych objawów i nieobciążeni występowaniem w przeszłości choroby wrzodowej nie wymagają diagnostyki zakażenia H. pylori. Jednak u tych, u których badanie przeprowadzono i wykazano obecność infekcji, zgodnie z zasadą test and treat należy przeprowadzić eradykację po poinformowaniu, że wpływ takiego leczenia na przebieg kliniczny GERD jest nieprzewidywalny [38].

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori

Podstawowe definicje odnoszące się do rodzaju terapii prowadzonej u chorych zakażonych H. pylori:
• terapia potrójna z klarytromycyną (clarithromycin triple therapy) – IPP, klarytromycyna, amoksy­cylina (metronidazol),
• terapia poczwórna z bizmutem (bismuth quad­ruple therapy) – IPP, bizmut, tetracyklina, nitroimidazol,
• terapia łączona (concomitant therapy) – IPP, klarytromycyna, amoksycylina, nitroimidazol,
• terapia sekwencyjna (sequential therapy) – patrz niżej,
• terapia hybrydowa (hybrid therapy) – IPP, amoksycylina 7 dni, następnie IPP, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol przez 7 dni,
• terapia potrójna z lewoksacyną (levofloxacin triple therapy) – IPP, amoksycylina, lewoksacyna,
• sekwencyjna terapia z fluorochinolonem (fluoro­quinolone sequential therapy).
Leczenie eradykacyjne powinno być podejmowane tylko u chorych z potwierdzoną infekcją. Ze względu na to, że Polsce wykazuje się wysoką oporność szczepów H. pylori na klarytromycynę, w 2014 r. Grupa Robocza na podstawie konsensusu Maastricht IV/Florencja [34, 32] ustaliła nowe wytyczne odnośnie do leczenia przeciwbakteryjnego, które przedstawiono poniżej.
1. Terapia pierwszego wyboru.
A. Terapia potrójna bez klarytromycyny – 10 dni:
• IPP – dawka standardowa 2 ×,
• amoksycylina – 2 × 1,0 g,
• metronidazol – 2 × 0,5 g.
B. Terapia poczwórna z bizmutem – 10–14 dni:
• IPP – dawka standardowa 2 ×,
• cytrynian bizmutu – 2–4 × 0,120 g,
• tetracyklina – 4 × 0,5 g,
• metronidazol – 3 × 0,5 g.
C. Terapia sekwencyjna (obecnie nierekomendowana) – 10 dni:
• dni 1.–5.: IPP – dawka standardowa 2 × + amoksycylina 2 × 1,0 g,
• dni 6.–10.: IPP – dawka standardowa 2 × + klarytromycyna 2 × 0,5 g + tynidazol/metronidazol 2 × 0,5 g.
D. Terapia poczwórna bez bizmutu – 14 dni:
• IPP – dawka standardowa 2 ×,
• amoksycylina – 2 × 1,0 g,
• klarytromycyna – 2 × 0,5 g,
• tynidazol/metronidazol – 2 × 0,5 g.
2. Terapia drugiego wyboru.
A. Terapia poczwórna z bizmutem (jw.)
B. Terapia sekwencyjna (jw.)
C. Terapia potrójna z lewofloksacyną – 10–14 dni:
• IPP – dawka standardowa 2 ×,
• amoksycylina – 2 × 1,0 g,
• lewofloksacyna – 2 × 0,250 g (?).
3. Inne (?).
W eradykacji H. pylori stosuje się następujące sole bizmutu: zasadowy cytrynian tripotasowo-bizmutowy, cytrynian i salicylan bizmutu. Ich działanie poza bakteriobójczym w stosunku do H. pylori polega na wytwarzaniu warstwy ochronnej w kwaśnym środowisku żołądka w wyniku chelatowania glikoprotein oraz miejscowym zwiększaniu stężenia prostaglandyn. Koloidalny roztwór cytrynianu bizmutowego prawie w całości wydalany jest ze stolcem, jedynie 0,2% dawki innymi drogami (głównie przez nerki) [39]. Obecnie w Polsce dostępny jest preparat cytrynianu tripotasowo-bizmutowego pod nazwą handlową Ulcamed oraz w preparacie złożonym Pylera.
Terapia sekwencyjna została wprowadzona w 2000 r. jako alternatywa dla terapii potrójnej z klarytromycyną [40]. W 2013 r. Gatta i wsp. [41] opublikowali wyniki metaanalizy dotyczącej skuteczności leczenia 13 532 chorych tą metodą w stosunku do innych schematów terapeutycznych. Z badania wynikało, że skuteczność całkowita terapii sekwencyjnej wynosiła 84,3% (95% CI: 82,1–86,4%) i była bardziej skuteczna w porównaniu z terapią trójlekową z klarytromycyną (RR 1,21; 95% CI: 1,17–1,25) jedynie w okresie pierwszych 7 dni. Również inne czynniki, takie jak geograficzne [42] lub etniczne [43], mogą mieć w tym zakresie znaczenie.
Obecnie dyskutuje się również o roli i miejscu probiotyków jako terapii dodanej w leczeniu zakażenia H. pylori. Wykazano korzystny efekt stosowania Lactobacillus i Bifidobacterium odnośnie do wzrostu H. pylori, jak również zmniejszanie działań niepożądanych antybiotykoterapii [44, 45]. Otwarte pozostają pytania, kiedy taką terapię dodaną należy wprowadzić (przed zakończeniem leczenia, w trakcie czy po) i jak długo ją stosować.
Jednym ze schematów terapii ratunkowej jest potrójna terapia z ryfambutyną w dawce 300 mg/dobę, półsyntetycznym antybiotykiem ansamycynowym o działaniu bakteriobójczym, będącym selektywnym inhibitorem polimerazy RNA, skutecznym zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich oraz Gram-ujemnych, jak i wobec wysoko opornych prątków Mycobacterium tuberculosis. W metaanalizie Liu i wsp. [46] wykazali, że skumulowana skuteczność trójlekowej terapii z ryfambutyną jako leczenia drugiego rzutu wynosiła 79% (95% CI: 67–92%), 66% (55–77%) jako leczenia trzeciego rzutu i 70% (60–79%) jako czwartego i piątego rzutu.

Ocena skuteczności leczenia

Ustalenia Grupy Roboczej PTG-E z 2008 r. [47] zalecały ocenę skuteczności eradykacji H. pylori w przypadku ciężkiego zapalenia błony śluzowej żołądka, MALT, częściowej resekcji żołądka z powodu raka lub jego rodzinnego występowania. W wymienionych przypadkach zalecano wykonanie badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz biopsji i ocenę obecności H. pylori w błonie śluzowej żołądka. W celu oceny skuteczności leczenia w pozostałych przypadkach rekomenduje się wykonanie testu oddechowego lub testu na obecność antygenów H. pylori w stolcu. Wszystkie badania kontrolne powinny być wykonywane przynajmniej po 4 tygodniach od zakończenia antybiotykoterapii i 2 tygodniach od odstawienia terapii IPP [48]. Do najistotniejszymi i najczęstszych błędów popełnianych w trakcie diagnostyki zakażenia H. pylori zalicza się:
• pobieranie wycinków do badania zakażenia H. pylori szybkim testem ureazowym:
» w czasie stosowania przez chorego IPP i antybiotyków – wyniki fałszywie ujemne,
» przy obecności dużej ilości żółci – wyniki fałszywie dodatnie;
• podejmowanie decyzji odnośnie do eradykacji H. pylori wyłącznie na podstawie testu serologicznego,
• dobór niewłaściwej terapii, np. trójlekowej z klarytromycyną, i niezgodny z wytycznymi czas trwania leczenia,
• brak oceny skuteczności terapii eradykacyjnej lub ocena dokonana na podstawie testów sero­logicznych.
W czerwcu 2017 r. ukazał się Konsensus Maastricht V/Florence [49]. Obecnie oczekuje się na implementację zaleceń do warunków polskich przez Grupę Roboczą PTG. Ten trzydziestostronicowy dokument jest zbyt obszerny, aby omówić go w całości. Z punktu widzenia praktyki lekarza rodzinnego najistotniejsze są zalecenia dotyczące diagnostyki zakażenia i leczenia.
Biorąc pod uwagę strategię test and treat, u chorych bez objawów alarmowych, zwłaszcza młodych z dyspepsją niezdiagnozowaną, rekomenduje się wykonywanie testu oddechowego z węglem 13C zamiast terapii IPP lub wykonywania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego (upper gastrointestinal endoscopy, oesophago-gastro-duodenoscopy – OGD), co zmniejsza koszty. Opierając się na przesłankach ekonomicznych, niektóre regionalne wytyczne zalecają w pierwszej kolejności empiryczną terapię IPP pod warunkiem małego rozpowszechnienia zakażenia H. pylori w populacji ogólnej wynoszącego poniżej 20%. W sytuacji klinicznej, w której chory ma wykonywaną OGD i nie istnieją przeciwwskazania do wykonania biopsji żołądka, rekomenduje się wykonanie tzw. szybkiego testu ureazowego, którego czułość wynosi ok. 90%, a specyficzność 95–100%.
Stale obserwuje się wzrost oporności H. pylori na klarytromycynę wynoszący obecnie 30% we Włoszech i Japonii, ok. 40% w Turcji i aż 50% w Chinach [50]. Podjęcie decyzji o rodzaju terapii eradykacyjnej u osób zamieszkujących tereny charakteryzujące się wysoką opornością na klarytromycynę (> 15%) powinno być oparte na danych dotyczących oporności H. pylori na tym obszarze w stosunku do metronidazolu oraz łącznie metronidazolu i klarytromycyny. Zalecenia Maastrich V/Florence [49] przedstawiono na rycinie 1.

Piśmiennictwo

1. Perez-Perez GI, Rothenbacher D, Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2004; 9 (Suppl. 1): 1-6.
2. Łaszewicz W (kierownik projektu). Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Trans-Humana, Wydawnictwo Uniwersyteckie, Białystok 2004.
3. Kapuścińska K, Sitarz-Stopa J, Urbanik A. Walery Jaworski – the founder of the Cracovian school of radiology. Przegl Lek 2010; 67: 337-339.
4. Cellini L, Allocati N, Angelucci D i wsp. Coccoid Helicobacter pylori not culturable in vitro reverts in mice. Microbiol Immunol 1994; 38: 843-850.
5. Dworkin J. Form equals function? Bacterial shape and its consequences for pathogenesis. Mol Microbiol 2010; 78: 792-795.
6. Costa K, Bacher G, Allmaier G i wsp. The morphological transition of Helicobacter cells from spiral to coccoid is preceded by a substantial modifcation of the cell wall. J Bacteriol 1999; 181: 3710-3715.
7. Rudnicka K, Grębowska A, Moran AP i wsp. Odmienna skuteczność lipopolisacharydów Helicobacter pylori różniących się ekspresją determinantów antygenowych LewisXY w pobudzaniu leukocytów jednojądrzastych krwi obwodowej do wydzielania cytokin prozapalnych: IL-8 i TNF-. Prz Gastroenterol 2011; 6: 401-408.
8. Sokić-Milutinović A, Todorović V, Milosavljević T. Clinical significance of infection with cag A and vac A positive Helicobacter pylori strains. Srp Arh Celok Lek 2004; 132: 458-462.
9. Stathis A, Chini C, Bertoni F i wsp. Long-termoutcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol 2009; 20: 1086-1093.
10. De Luca A, de Falco M, Manente L i wsp. Helicobacter pylori heat shock protein B (HspB) localizes in vivo in the gastricmucosa and MALT lymphoma. J Cell Physiol 2008; 216: 78-82.
11. Avilés-Jiménez F, Reyes-Leon A, NietoPatlán E i wsp. In vivo expression of Helicobacter pylori virulence genes in patients with gastritis, ulcer, and gastric cancer. Infect Immun 2012; 80: 594-601.
12. Umit H, Tezel A, Bukavaz S i wsp. The relationship between virulence factors of Helicobacter pylori and severity of gastritis in infected patients. Dig Dis Sci 2009; 54: 103-110.
13. Cellini L, Grande R, di Campli E i wsp. Characeterization of an Helicobacter pylori environmental strain. J Appl Microbiol 2008; 105: 761-769.
14. Łękowska-Kochaniak A. Mechanizmy patogennego działania Helicobacter pylori. Post Mikrobiol 1994; 33: 447.
15. Chatterjee A, Chatterjee S, Bandyopadhyay SK. H. pylori-induced gastric ulcer: pathophysiology and herbal remedy. Int J Biol Med Res 2012; 3: 1461-1465.
16. Hitzler I, Kohler E, Engler DB i wsp. The role of Th cell subsets in the control of Helicobacter infections and in T cell-driven gastric immunopathology. Front Immunol 2012; 3: 142.
17. Kotake S, Udagawa N, Takahashi N i wsp. IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis. J Clin Invest 1999; 103: 1345-1352.
18. Arican O, Aral M, Sasmaz S, Ciragil P. Serum levels of TNF-a, IFN-g, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity. Mediators Inflamm 2005; 5: 273-279.
19. Kurasawa K, Hirose K, Sano H i wsp. Increased interleukin-17 production in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000; 43: 2455-2463.
20. Wong CK, Ho CY, Li EK, Lam CW. Elevation of proinflammatory cytokine (IL-18, IL-17, IL-12) and Th2 cytokine (IL-4) concentrations in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2000; 9: 589-593.
21. Bullens DM, Truyen E, Coteur L i wsp. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and granulocytic influx? Respir Res 2006; 7: 135.
22. Fossiez F, Banchereau J, Murray R i wsp. Interleukin-17. Int Rev Immunol 1998; 16: 541-551.
23. Griffin GK, Newton G, Tarrio ML i wsp. IL-17 and TNF- sustain neutrophil recruitment during inflammation through synergistic effects on endothelial activation. J Immunol 2012; 188: 6287-6299.
24. Serelli-Lee V, Ling KL, Ho C i wsp. Persistent Helicobacter pylori specific Th17 responses in patients with past H. pylori infection are associated with elevated gastric mucosal IL-1. PLoS One 2012; 7: e39199.
25. Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2014; 19 Suppl 1: 1-5.
26. Ford AC, Forman D, Bailey AG i wsp. Effect of sibling number in the household and birth order on prevalence of Helicobacter pylori: a crosssectional study. Int J Epidemiol 2007; 36: 1327-1333.
27. Weyermann M, Rothenbacher D, Brenner H. Acquisition of Helicobacter pylori infection in early childhood: independent contributions of infected mothers, fathers, and siblings. Am J Gastroenterol 2009; 104: 182-189.
28. Krumbiegel P, Lehmann I, Alfreider A i wsp. Helicobacter pylori determination in non-municipal drinking water and epidemiological fndings. Isotopes Environ Health Stud 2004; 40: 75-80.
29. Ibrahim A, Morais S, Ferro A i wsp. Sex-differences in the prevalence of Helicobacter pylori infection in pediatric and adult populations: Systematic review and meta-analysis of 244 studies. Dig Liver Dis 2017; 49: 742-749.
30. de Martel C, Parsonnet J. Helicobacter pylori infection and gender: a meta-analysis of population-based prevalence surveys. Dig Dis Sci 2006; 51: 2292-2301.
31. Epplein M, Signorello LB, Zheng W i wsp. Race, African ancestry, and Helicobacter pylori infection in a low-income United States population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20: 826-834.
32. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA i wsp. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-664.
33. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C i wsp. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report. Gut 2007; 56: 772-781.
34. Bartnik W, Celińska-Cedro D, Dzieniszewski J i wsp. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori. Gastroenterologia Kliniczna 2014, 2: 41-49.
35. Madisch A, Miehlke S, Neuber F i wsp. Healing of lymphocytic gastritis afer Helicobacter pylori eradication therapy – a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. Aliment Pharmacol Ter 2006; 23: 473-439.
36. Ji F, Wang ZW, Ning JW i wsp. Effect of drug treatment on hyperplastic gastric polyps infected with Heli­cobacter pylori: a randomized, controlled trial. World J Gastroenterol 2006; 12: 1770-1773.
37. Schulz C, Schutte K, Malfertheiner P. Does H. pylori eradication therapy beneft patients with hepatic encephalopathy?: systematic review. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 491-499.
38. Schwizer W, Menne D, Schutze K i wsp. The effect of Helicobacter pylori infection and eradication in patients with gastro-oesophageal reflux disease: A parallel-group, double-blind, placebo-controlled multicentre study. United European Gastroenterol J 2013; 1: 226-235.
39. Hu Y, Zhu Y, Lu NH. Novel and Effective Therapeutic Regimens for Helicobacter pylori in an Era of Increasing Antibiotic Resistance. Front Cell Infect Microbiol 2017; 168: 1-20.
40. Zullo A, Rinaldi V, Winn S i wsp. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ter 2000; 14: 715-718.
41. Gatta L, Vakil N, Vaira D, Scarpignato C. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ2013; 347: f4587.
42. Gatta L, Vakil N, Leandro G i wsp. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009; 104: 3069-3079.
43. Greenberg ER, Anderson GL, Morgan DR i wsp. 14-day triple, 5-day concomitant, and 10-day sequential therapies for Helicobacter pylori infection in seven Latin American sites: a randomised trial. Lancet 2011; 378: 507-514.
44. Wang ZH, Gao QY, Fang JY. Meta-analysis of the efcacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifdobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy. J Clin Gastroenterol 2013; 47: 25-32.
45. Zhang MM, Qian W, Qin YY i wsp. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Gastroenterology 2015; 21: 4345-4357.
46. Liu X, Wang H, Lv Z i wsp. Rescue therapy with a proton pump inhibitor plus amoxicillin and rifabutin for Helicobacter pylori infection: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterol Res Pract 2015; 2015: 415648.
47. Dzieniszewski J, Jarosz M oraz Grupa Robocza PTG-E do spraw zakażenia Helicobacter pylori. Ustalenia Grupy Roboczej PTG-E dotyczące postępowania w zakażeniach Helicobacter pylori – consensus 2008. Gastroenterologia Polska 2008; 15: 323-331.
48. Chey WD, Metz DC, Shaw S i wsp. Appropriate timing of the 14C-ureabreath test to establish eradication of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1171-1174.
49. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA i wsp. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017; 66: 6-30.
50. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V i wsp. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 514-533.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Maciej Gonciarz
Oddział Gastroenterologii i Onkologii Przewodu Pokarmowego
Plac Medyków 1
41-200 Sosnowiec
e-mail: m_gonciarz@poczta.fm