Zasady postępowania u chorych z rozpoznaniem astmy ciężkiej leczonych glikokortykosteroidami systemowymi – zalecenia ekspertów dotyczące redukcji dawek i odstawiania tych leków

Wprowadzenie

Astma to jedno z najczęstszych schorzeń przewlekłych. Dotyczy ponad 340 milionów ludzi na świecie, przy czym w dalszym ciągu, pomimo szerokiego dostępu do nowoczesnych, skutecznych leków wziewnych, u około 20–25% nie udaje się uzyskać kontroli choroby, co prowadzi do stopniowego pogarszania się funkcji płuc i zwiększonego ryzyka pojawiania się zaostrzeń. Jest również powodem znacznego obciążenia socjo-ekonomicznego społeczeństwa. Jak podają dane Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ), w Polsce finansowanie z powodu astmy obejmuje około 2 milionów osób, a u 5% rozpoznawana jest ciężka postać choroby [1].
Zgodnie z definicją GINA (Global INitiative for Asthma) astma ciężka to taka postać choroby, w której, pomimo stosowania się chorego do zaleceń i wykluczenia przyczyn, które mogłyby mieć wpływ na jej przebieg, nie udaje się uzyskać kontroli w trakcie leczenia na 4. lub 5. stopniu [duże dawki wziewnych glikokortykosteroidów (wGKS) w połączeniu z drugim lekiem kontrolującym astmę (zwykle długo działającym β2 agonistą; long acting beta agonists – LABA) lub przewlekle stosowanym glikokortykosteroidem doustnym (dGKS)] albo dochodzi do pogorszenia kontroli przy próbie redukcji intensywnego leczenia [2].
W latach 50. i 60. XX wieku podstawą leczenia astmy były GKS systemowe. Stosowanie tych leków związane jest jednak z występowaniem wielu działań niepożądanych dotyczących praktycznie każdego narządu. Obserwuje się między innymi otyłość z charakterystycznym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej (kark bawoli, sylwetka cushingoidalna), cukrzycę, osteoporozę i miopatię, przyspieszony rozwój miażdżycy, zaćmę i jaskrę, nadciś­nienie tętnicze, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego: euforię lub niepokój, stany hipomaniakalne, depresję, psychozę czy zaburzenia snu. Nieco rzadziej występują objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie trzustki czy stłuszczenie wątroby. Bardzo charakterystyczne są zmiany atroficzne dotyczące skóry i tkanki podskórnej, objawiające się sinoczerwonymi rozstępami skóry, ale mogą się również pojawiać wybroczyny, zmiany trądzikowe i łagodny hirsutyzm. Stwierdza się też zaburzenia gojenia ran i przerzedzenie włosów. Długotrwałe stosowanie GKS prowadzi do hamowania wydzielania hormonów przysadkowych, w tym ACTH, a u co najmniej połowy chorych do wtórnej, polekowej niedoczynności kory nadnerczy [3]. Wyniki badań dotyczących przewlekłego stosowania dGKS zarówno przewlekle, jak i doraźnie, w trakcie zaostrzeń u chorych na astmę potwierdzają, że ryzyko rozwoju zdarzeń niepożądanych zależy od skumulowanej dawki przyjętych przez pacjenta GKS. W jednym z nich, obejmującym grupę ponad 72 tysięcy chorych na astmę wykazano, że u osób, które w ciągu roku otrzymały 4 lub więcej recept na dGKS, istotnie wzrosło ryzyko pojawienia się osteoporozy, nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy typu 2, owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego, złamań i zaćmy (OR: 1,21–1,44) [4]. W innej pracy stwierdzono, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych narasta wraz ze zwiększaniem się skumulowanej i średniej dziennej ekspozycji na GKS systemowe i już 0,5 g dawki skumulowanej (w czasie całego życia) zwiększa na przykład ryzyko rozwoju cukrzycy, a przy czterech cyklach dGKS przyjętych w ciągu życia, co oznacza skumulowaną ekspozycję na dGKS wynoszącą zaledwie 0,5– < 1,0 g, rośnie szansa wystąpienia już niemal wszystkich powikłań leczenia GKS systemowymi [5]. Z przedstawionych powodów obecnie obowiązujące standardy GINA jednoznacznie podkreślają konieczność unikania przewlekłego stosowania dGKS, jeśli dostępne są inne opcje terapeutyczne.
Mimo to w Polsce systematycznie zwiększa się liczba chorych stosujących dGKS nie tylko z powodu zaostrzeń, lecz także przewlekle. Wyniki opracowane na podstawie danych NFZ pokazują, że w latach 2013–2019 w grupie chorych z rozpoznaną astmą lub nakładaniem astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) przynajmniej jedną dawkę dGKS w ciągu roku otrzymało od 75 041 (2013 rok) do 95 139 chorych (2019 rok), a przewlekle, przez cały rok (łączna dawka prednizolonu > 1,8 g) leczonych było od 10 344 (2013 rok) do 17 533 (2019 rok) osób [6]. Podobnie duża grupa chorych włączanych do programu lekowego B.44 [7] leczenia ciężkiej astmy przed otrzymaniem leczenia biologicznego była przez długi czas poddawana przewlekle terapii GKS systemowymi (43%, 45% i 38%, odpowiednio dla omalizumabu, mepolizumabu i benralizumabu) [8].
Dlatego też ważne jest ustalenie, dlaczego pomimo istnienia tak wielu dowodów na szkodliwość ich działania, stosowane ogólnie GKS nadal są tak bardzo nadużywane w leczeniu chorych na astmę. W próbie odpowiedzi na to pytanie zidentyfikowano następujące błędy, których efektem jest zbyt częste, przewlekłe stosowanie tych leków:
1) traktowanie dGKS jako taniej i wygodnej alternatywy dla leków wziewnych;
2) zbyt szybkie włączanie przewlekłej terapii dGKS przed próbą zmiany czynników modyfikowalnych, takich jak:
a) nieprawidłowa technika inhalacji,
b) niestosowanie się chorego do zaleceń,
c) obecność czynników ryzyka wystąpienia napadów astmy oskrzelowej (ekspozycja na alergeny, dym tytoniowy, narażenie na drażniące substancje w miejscu pracy lub w domu, przyjmowanie przez osoby wrażliwe niektórych leków, np. β-blokerów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych),
d) obecność lub niewłaściwe leczenie innych schorzeń, które mogą mieć wpływ na brak kontroli astmy (towarzyszące choroby atopowe, otyłość, GERD, przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, zespół obturacyjnego bezdechu sennego, zaburzenia psychiatryczne);
3) nieoptymalne leczenie dGKS:
a) w zaostrzeniach astmy obserwuje się tendencję do stosowania za wysokiej dawki GKS podawanych przez zbyt długi czas,
b) niepodejmowanie prób redukcji dawek lub odstawiania dGKS przyjmowanych przewlekle;
4) nieinformowanie pacjentów o ryzyku wynikającym z samodzielnego, niepodlegającego kontroli lekarskiej włączania lub przedłużania terapii dGKS;
5) niewystarczająca wiedza lekarzy na temat leczenia biologicznego;
6) niekierowanie chorych do ośrodków specjalistycznych zajmujących się astmą ciężką w celu pogłębienia diagnostyki różnicowej i optymalizacji leczenia.
Błędy te prowadzą do nieoptymalnego leczenia chorych, którzy zamiast skutecznego i bezpiecznego leczenia biologicznego otrzymują GKS systemowe.
To powoduje, że konieczne jest stworzenie zaleceń dotyczących stosowania GKS u chorych na astmę ciężką. Zapobiegną one nadużywaniu tych leków, ułatwią chorym dostęp do leczenia biologicznego, a także dostarczą wskazówek dotyczących metod redukcji, a następnie odstawienia GKS systemowych u pacjentów, którzy przyjmują te leki przewlekle. Rekomendacje dotyczące stosowania doustnych glikokortykosteroidów u chorych na astmę W tej części przedstawiono rekomendacje dotyczące stosowania dGKS u chorych na astmę (tab. 1). U chorych, u których GKS włączane są z powodu zaostrzenia astmy, należy pamiętać, że leczenie to powinno trwać jak najkrócej (u osób dorosłych 5–7 dni) w dawce 1 mg/kg m.c./dobę (maksymalnie 50 mg), przy czym preferuje się doustną drogę podawania. Przy wyborze leku trzeba pamiętać, że w przypadku włączenia terapii deksametazonem leczenie nie powinno przekraczać 2 dni ze względu na największe ryzyko rozwinięcia się powikłań metabolicznych po tym preparacie. Trzeba zaznaczyć, że każdy chory, u którego w ciągu roku wystąpiły przynajmniej dwa zaostrzenia wymagające włączenia GKS przez okres dłuższy niż 3 dni, powinien być skierowany albo do specjalisty (alergolog lub pulmonolog), albo bezpośrednio do ośrodka zajmującego się diagnostyką i leczeniem biologicznym chorych na astmę ciężką (ryc. 1).
W przypadku leczenia przewlekłego dGKS chorych na astmę ciężką należy podkreślić, że zgodnie z obowiązującymi standardami (GINA 2021) przewlekła terapia dGKS jest leczeniem ostatniego wyboru i musi być ograniczona wyłącznie do osób, u których wykluczono możliwość zastosowania terapii biologicznych, a inne interwencje okazały się nieskuteczne. Przy wyborze preparatu trzeba pamiętać, że w tym przypadku zdecydowanie nie zaleca się obecnie stosowania preparatów deksametazonu, solu-medrolu i domięśniowych preparatów depot ze względu na szczególnie silny potencjał wywoływania niepożądanych działań ogólnoustrojowych oraz hamowania czynności kory nadnerczy. Jeśli jednak przewlekłe leczenie dGKS okaże się niezbędne, przyjmowane przewlekle dGKS powinny być stosowane w możliwie najmniejszej dawce, a chory powinien być systematycznie monitorowany pod kątem pojawienia się działań niepożądanych i możliwości optymalizacji terapii (redukcji lub odstawienia dGKS). Należy w związku z tym podejmować okresowo próby redukcji dawek dGKS, a każdy chory powinien być poddany ocenie specjalistycznej.
Zalecenia dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej oraz alergologów i specjalistów chorób płuc pracujących poza ośrodkami specjalizującymi się w leczeniu astmy ciężkiej dotyczące postępowania z chorymi na astmę, u których konieczne było włączenie glikokortykosteroidów systemowych
Każdy chory, który z powodu zaostrzenia objawów astmy otrzymał przynajmniej dwa kursy dGKS w ciągu roku lub przyjmuje te leki przewlekle, powinien być skierowany do oceny specjalistycznej lub bezpośrednio do ośrodka prowadzącego leczenie biologiczne astmy ciężkiej w celu:
• potwierdzenia rozpoznania astmy;
• optymalizacji terapii, w tym włączenia LABA, długo działających leków
antymuskarynowych (long-acting muscarinic antagonists – LAMA), leków antyleukotrienowych (leukotriene receptor antagonists – LTRA), jeśli nie były wcześniej stosowane, a także zwiększenia dawki wGKS do dużej;
• leczenia schorzeń towarzyszących i modyfikowalnych czynników ryzyka;
• przeprowadzenia szczegółowej diagnostyki różnicowej;
• fenotypowania astmy ciężkiej (morfologia z rozmazem, IgE całkowite, sIgE, FeNO, badanie plwociny indukowanej);
• kwalifikacji do leczenia biologicznego.
Schemat odstawiania doustnych glikokortykosteroidów (rycina 2)
Jedną z trudniejszych rzeczy u pacjentów przewlekle leczonych GKS systemowymi jest bezpieczna redukcja dawki lub odstawienie tych leków.
W niniejszym dokumencie grupa ekspertów będących autorami niniejszego opracowania (endokrynolog, alergolodzy i pulmonolodzy) przygotowała schemat odstawienia dGKS, który wg obecnych wytycznych dotyczących leczenia niedoczynności kory nadnerczy można bezpiecznie zastosować u chorych przyjmujących przewlekłą doustną glikokortykosteroidoterapię.
Początkowo, gdy dawka dGKS przekracza 5 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon, redukcję dostosowuje się do kontroli astmy. Przy dawce przekraczającej 10 mg/dobę proponuje się redukcję o 5 mg co tydzień do dawki 10 mg, a następnie albo po 2 tygodniach do 5 mg, albo (postępowanie alternatywne) o 2,5 mg co 7 dni do dawki 5 mg.
Po 4 tygodniach stosowania dawki 5 mg należy przeprowadzić dokładną ocenę kliniczną, a także dokonać pomiaru stężenia porannego kortyzolu we krwi, zachowując odpowiednie warunki badania (pobranie krwi w godzinach 7:00–9:00 przynajmniej 24 godziny od przyjęcia ostatniej dawki GKS).
Uwaga: ocena chorych pod kątem niewydolności kory nadnerczy w trakcie odstawiania dGKS wyłącznie na podstawie objawów klinicznych jest niewystarczająca, ponieważ:
• najbardziej charakterystyczne objawy supresji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza są niespecyficzne;
• dolegliwości w trakcie odstawiania GKS nie muszą być objawem niedoczynności kory nadnerczy, tak jak w przypadku psychicznego uzależnienia od GKS, kiedy niespecyficzne objawy (osłabienie, nietolerancja wysiłku, obniżenie nastroju) pojawiają się już nawet w trakcie podawania suprafizjologicznych dawek GKS (≥ 5 mg prednizonu);
• u części pacjentów bez objawów niedoczynności kory nadnerczy można stwierdzić jej cechy w badaniach hormonalnych; świadczy to o zmniejszeniu rezerwy nadnerczowej, co jest niebezpieczne w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol (urazy, operacje, choroby gorączkowe) i w tych stanach może doprowadzić do zagrażającego życiu przełomu nadnerczowego.
Dlatego w każdym przypadku przewlekłego przyjmowania dGKS chory po osiągnięciu dawki 5 mg/dobę powinien mieć przeprowadzoną kontrolę stężenia kortyzolu, co pozwala na właściwe postępowanie również w sytuacji stresu (zwiększenie dawki GKS).
Za „bezpieczne” poranne stężenie kortyzolu (czyli takie, które jednoznacznie świadczy o prawidłowej czynności nadnerczy) w większości opracowań przyjmuje się wartości powyżej 12–18 μg/dl, stąd w obecnych zaleceniach propozycja przyjęcia granicy odcięcia dla „stężenia całkowicie bezpiecznego” wynosząca 15 μg/dl [9–12]. W tej grupie pacjentów zalecamy dalszą redukcję dawki dGKS o 2,5 mg co 4 tygodnie do odstawienia leku. Jeśli kortyzolemia mieści się w granicach od 10 do 15 μg/dl („szara strefa”), proponujemy podjęcie próby dalszej redukcji dawki prednizonu o 2,5 mg co miesiąc lub zamianę stosowanego dotychczas GKS na hydrokortyzon i ponowne badanie kortyzolemii po 2 miesiącach. Taka zmiana ma sprzyjać przywróceniu właściwej funkcji osi podwzgórze–przysadka–nadnercza dzięki bardziej fizjologicznemu podawaniu egzogennych GKS, które lepiej naśladuje dobowy cykl wydzielania kortyzolu.
Pacjentów, u których poranna kortyzolemia jest mniejsza niż 10 μg/dl, należy traktować jak osoby z niewydolnością kory nadnerczy. Zalecamy w każdym takim przypadku, jeśli jest to możliwe, zamianę długo działającego GKS na hydrokortyzon i kontrolę jonogramu (stężenia sodu i potasu). O tym, że stosowana dawka GKS jest zbyt mała, będzie świadczyć niskie stężenie sodu i (rzadziej występująca) hiperkaliemia. Jednocześnie z zamianą długo działającego GKS na hydrokortyzon powinno się odstawić stosowane często jako osłona glikokortykosteroidoterapii spironolakton, eplerenon i/lub preparaty potasu. Po 2 miesiącach wskazane jest wykonanie oznaczenia porannej kortyzolemii. W przypadku utrzymywania się niskiego stężenia kortyzolu (< 10 μg/dl) należy utrzymać stosowane leczenie, a chorego skierować do endokrynologa w celu rozszerzenia oceny hormonalnej (przede wszystkim o test stymulacji wydzielania kortyzolu Synacthenem). Jeśli natomiast kortyzolemia będzie > 10 μg/dl, rekomendujemy dalszą redukcję dawki hydrokortyzonu aż do całkowitego jego odstawienia. Należy pamiętać, że taki chory, nawet po całkowitym odstawieniu hydrokortyzonu, może wymagać osłony sytuacji stresowych (urazy, zabiegi, choroby gorączkowe) i powinien zostać zaopatrzony w takie zalecenia oraz wykupić zapasowe opakowanie leku.
Niezależnie od pomiaru kortyzolemii, na każdym etapie redukcji dawki dGKS, należy przeprowadzać dokładną ocenę chorego pod kątem ryzyka zaostrzenia astmy oskrzelowej lub objawów niedoczynności kory nadnerczy.
W ocenie klinicznej należy brać pod uwagę następujące objawy nakazujące powrót do poprzedniej dawki dGKS:
1) objawy utraty kontroli astmy:
– nasilenie objawów astmy (napady kaszlu lub duszności) w dzień lub w nocy,
– pogorszenie tolerancji wysiłku,
– zwiększenie zużycia leków doraźnych,
– pogorszenie parametrów wentylacyjnych płuc (FEV1, PEF);
2) objawy niedoczynności kory nadnerczy:
– utrata apetytu, nudności,
– bóle stawów, kości, mięśni („paragrypowe”),
– hipotonia, hipotonia ortostatyczna,
– hiponatremia, hiperkaliemia, ↑ TSH, hipoglikemia poranna (niereaktywna),
– nasilone zmęczenie, często w drugiej połowie dnia.
Hipotonię ortostatyczną diagnozuje się, porównując wynik pomiaru ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Wyjściowe ciśnienie krwi mierzy się u pacjenta pozostającego przez 5 minut w pozycji leżącej, a następnie ponownie po trwającej 2–5 minut pionizacji. Hipotonię ortostatyczną rozpoznaje się przy utrzymującej się redukcji skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mm Hg lub rozkurczowego ciśnienia krwi o 10 mm Hg [13].

Podsumowanie

Należy uznać, że ponieważ zastosowanie nawet pojedynczych dawek GKS systemowych jest związane z ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych [14], należy dążyć do optymalnej kontroli astmy, a każdy chory powinien być monitorowany pod kątem oceny liczby zaostrzeń i stosowania GKS systemowych (tab. 2) [15]. Pozwoli to na identyfikację pacjentów nieleczonych optymalnie, którzy powinni być kierowani do ośrodków specjalistycznych w celu pogłębienia diagnostyki różnicowej i ewentualnego włączenia terapii biologicznej. U większości pacjentów możliwa jest redukcja liczby zaostrzeń, a także istotne zmniejszenie lub odstawienie przyjmowanych przewlekle dGKS, których stosowanie powinno być znacząco ograniczane z uwagi na liczne działania niepożądane.
Konflikt interesów Autorzy nie zgłąszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo