Zastosowanie buprenorfiny u pacjentki z rakiem endometrium uzależnionej od morfiny

Wprowadzenie

Stosowanie opioidów w leczeniu bólu z racji ich działania ośrodkowego zawsze wiąże się z ryzykiem rozwoju uzależnienia [1]. W przypadku leczenia bólu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą nowotworową, ryzyko to określa się jednak najczęściej jako minimalne [2, 3].

W dostępnej literaturze charakterystyczny jest brak badań prospektywnych na temat występowania uzależnienia u pacjentów z bólem leczonych opioidami. Aktualne wyniki różnych pod względem metodologicznym analiz wskazują, że nadużywanie opioidów u pacjentów leczonych z powodu bólu sięga 3–63% [4, 5]. Wyniki innych badań wskazują na epizodyczny charakter leczenia opioidami u badanych, co wyklucza możliwość przypisania uzależnienia procesowi leczenia z zastosowaniem opioidów [6].

Powszechnie uważa się, że uzależnienie fizyczne związane z objawami autonomicznymi w przypadku odstawienia leku lub zmniejszenia dawki występuje często. Uzależnienie psychiczne natomiast, określane jako wzorzec zachowania związany z przymusem przyjmowania leku w celach innych niż lecznicze, u pacjentów z bólem przewlekłym występuje rzadko [6].

W leczeniu detoksykacyjnym i substytucyjnym osób uzależnionych coraz większe zastosowanie ma zatwierdzona w 2002 r. przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration) buprenorfina – półsyntetyczny opioid o częściowym agonistycznym działaniu na receptor opioidowy [7–9, 20]. Lek ten jest od ponad 30 lat stosowany również w leczeniu bólu i ostatnio rekomendowany przez zespoły ekspertów i klinicystów w leczeniu bólu nowotworowego, zwłaszcza o charakterze neuropatycznym [7, 8].

Opis przypadku

Pacjentka, 65 lat, z rozpoznanym w 1997 r. rakiem trzonu macicy (adenocarcinoma endometrioidale) po usunięciu macicy i obustronnym usunięciu przydatków drogą brzuszną (histerektomia radykalna) oraz brachyterapii (192Ir, 3 × 600 cGy/g) została w 2000 r. objęta opieką paliatywną w Poradni Medycyny Paliatywnej (PMP). Do Poradni zgłosiła się z powodu silnego bólu zlokalizowanego w okolicy lędźwiowo-krzyżowej z promieniowaniem do podbrzusza, lewego pośladka i kończyny dolnej. Pacjentka łączyła wystąpienie bólu z zakończonym leczeniem onkologicznym.

Przebyte operacje: tenotomia z powodu objawów zespołu mięśni gruszkowatych z uwolnieniem nerwu kulszowego w okolicy lewego biodra (1998), uwolnienie jelit ze zrostów w jamie otrzewnowej (1999), operacje z powodu kamicy nerkowej i wodonercza (1974, 1998) i guzków krwawniczych (1989). W 2007 r. pacjentka została zakwalifikowana do wszczepienia sztucznego stawu biodrowego z uwagi na koksartrozę lewego stawu biodrowego i silny ból w czasie chodzenia z promieniowaniem do lewej pachwiny. Pacjentka odkładała kolejne terminy operacji z uwagi na obawy związane z przyjmowaną morfiną. Od 2008 r. leczy się z powodu nadciś­nienia w Poradni Nadciśnienia Tętniczego i nieregularnie, z powodu okresowo obniżonego nastroju, w Poradni Zdrowia Psychicznego.

Dotychczasowe leczenie przeciwbólowe: przez ostatnie 10 lat pacjentka miała przepisywany chlorowodorek morfiny w postaci 1-procentowego roztworu wodnego, początkowo przez 2 lata w dawce 40 mg, a następnie w dawce 70 mg wg schematu co 4 godz. doustnie. Z wywiadu od pacjentki wynikało, że przyjmowała lek nieregularnie, co 2–3 godz. lub co 6–8 godz., zależnie od nasilenia bólu; łącznie 166 mg na dobę, a 5,0 γ morfiny w ciągu miesiąca. Ponadto dodatkowo na uśmierzenie bólu stosowała ketoprofen w dawce 100 mg na żądanie. Z innych leków początkowo przyjmowała fluoksetynę i sertalinę. Obecnie zażywa zolpidem w dawce 10 mg i klonazepam w dawce 0,5 mg z powodu bezsenności oraz enalapril w dawce 10 mg z powodu nadciśnienia tętniczego. W początkowym okresie opieki w PMP pacjentka była poddawana zabiegom fizykoterapeutycznym i blokadom nerwu kulszowego z częściowym efektem przeciwbólowym. Kilkakrotne próby zmiany leku na preparaty morfiny o przedłużonym, 12-godzinnym działaniu zakończyły się niepowodzeniem. W ocenie pacjentki preparaty te miały słabsze działanie przeciwbólowe i powodowały szereg objawów, takich jak szumy w uszach, poczucie gorąca i pieczenie skóry twarzy. Ostatecznie, po kilku dniach pacjentka przerywała zalecane leczenie.

W ostatnich miesiącach pacjentka wielokrotnie zgłaszała się na Oddział Ratunkowy z powodu pogorszenia stanu ogólnego i objawów, takich jak: silne bóle głowy, wymioty, zlewne poty, poczucie kołatania serca i nagłe skoki ciśnienia tętniczego. Była również hospitalizowana z rozpoznaniem nadciśnienia tętniczego, wola guzowatego, upośledzonej tolerancji glukozy, przewlekłej niewydolności nerek w stadium I i kamicy nerkowej. Podczas pobytów w szpitalu przeciwbólowo otrzymywała doraźnie ketoprofen lub metamizol dożylnie, a dotychczas stosowaną morfinę przyjmowała bez konsultacji z lekarzem danego oddziału. Kobieta nie wyraziła zgody na proponowane jej leczenie w szpitalu psychiatrycznym, gdyż uznała że objawy uzależnienia nie wymagają hospitalizacji.

Do PMP pacjentka ponownie zgłosiła się z powodu powtarzających się dolegliwości, które były przyczyną licznych wizyt Pogotowia Ratunkowego i konsultacji na Oddziale Ratunkowym. Z wywiadu wynikało, że w ostatnim czasie pacjentka ograniczała przyjmowanie morfiny do 2–3 razy dziennie po 50 mg. Po każdym przyjęciu leku dolegliwości ustępowały. Po wyjaśnieniu przyczyn obecnego stanu zdrowia i rozmowie o sposobach leczenia objawów związanych ze zmniejszeniem dawki i wydłużeniem odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami morfiny krótko działającej pacjentka wyraziła zgodę na hospitalizację na Oddziale Opieki Paliatywnej celem ustalenia leczenia przeciwbólowego i substytucyjnego.

Na Oddziale pacjentka przyjmowała siarczan morfiny (Morphini Sulphas) metodą ciągłego 24-godzinnego wlewu podskórnego za pomocą pompy Graseby MS 26 w dawce początkowej 120 mg/dobę, łącznie z haloperidolem 5 mg/dobę. W ciągu 12 dni zmniejszono dawkę dobową siarczanu morfiny do 20 mg bez występowania objawów zespołu odstawienia i wzrostu natężenia bólu. Następnie po konsultacji z psychiatrą z Poradni Uzależnień odstawiono morfinę i zastosowano buprenorfinę transdermalną (Transtec) w postaci plastra w dawce początkowej 35 g/godz., a następnie 52,5 35 g/godz. w celu leczenia przeciwbólowego i substytucyjnego. Ponadto zalecono tianeptynę (Coaxil) 3 × 12,5 mg, a w razie wystąpienia bólu przebijającego 0,4 mg buprenorfiny (Bunondol) podjęzykowo. Pacjentka w stanie ogólnym dobrym została wypisana z zaleceniem dalszego leczenia przeciwbólowego i substytucyjnego odpowiednio w PMP i Poradni Uzależnień.

Komentarz

Ból i nadużywanie substancji opiatowych często ze sobą współistnieją i mogą prowadzić do trudności w diagnostyce i leczeniu każdego z nich. Charakterystyczne właściwości buprenorfiny mogą służyć wypośrodkowaniu potrzeb pacjentów cierpiących zarówno z powodu bólu, jak i uzależnienia. Od czasu wprowadzenia buprenorfiny w postaci transdermalnej o przedłużonym działaniu lek ten znajduje coraz szersze zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego nowotworowego i nienowotworowego [9]. Buprenorfina jest również coraz powszechniej stosowana w detoksykacyjnej i substytucyjnej terapii osób uzależnionych w Europie, Australii, Azji, a po zatwierdzeniu w 2002 r. przez FDA również w Stanach Zjednoczonych [10].

Opioidy wpływają przez układ gaba-ergiczny i wzrost przekaźnictwa dopaminoergicznego w układzie limbicznym na powstanie efektu nagrody, wiążąc się z gaba-ergicznymi interneuronami, które w prawidłowych warunkach hamują produkcję i uwalnianie dopaminy w układzie limbicznym [11]. Odczuwanie nagrody pojawia się u pacjentów w trakcie leczenia opioidami i z perspektywy osób cierpiących z powodu chorób terminalnych zwykle nie powoduje groźnych następstw [11]. Z kolei u pacjentów uzależnionych celem przyjmowania opioidu jest właśnie pragnienie wywołania euforii. Wyniki niektórych badań sugerują, że pacjenci z bólem odczuwają w mniejszym stopniu euforię i nie mają istotnych zaburzeń poznawczych i psychomotorycznych po podaniu opioidów [11, 12].

Wykazano związek między szybkością zwiększania się stężenia opioidu w mózgowiu, fluktuacją zmian stężenia w surowicy i charakterystycznym profilem receptorów opioidowych a intensywnością występowania efektu nagrody [11].

Obecnie standardem w leczeniu bólu przewlekłego jest stosowanie opioidów o przedłużonym uwalnianiu, zapewniającym stabilne stężenie leku w surowicy. Pacjenci uzależnieni zwykle stosują opioidy nieregularnie. Unikając fazy równowagi stężenia leku (steady state) we krwi i homeostazy, wywołują naprzemienne okresy intoksykacji i odstawienia [11].

Z klinicznego punktu widzenia istotne znaczenie ma różnicowanie pomiędzy pacjentami z bólem leczonymi opioidami i pacjentami stosującymi opioidy z powodu uzależnienia od opiatów [6]. U tych ostatnich niezbędne jest również rozróżnienie bólu ostrego lub przewlekłego od bólu związanego z zespołem odstawienia. U pacjentów z bólem leczonych opioidami nie obserwuje się przymusu użycia leków opioidowych lub objawów głodu w czasie, gdy nie występuje ból. Nie obserwuje się też sięgania po nielegalne środki opioidowe w czasie bólu. Ponadto pacjenci z bólem rzadko bez konsultacji lekarskiej czy pielęgniarskiej podwyższają sobie dawkę opioidu. Zwykle też rezygnują z przyjęcia analgetyku opioidowego, gdy pomagają inne środki przeciwbólowe. Pacjenci leczeni opioidami z powodu bólu preferują zwykle nieinwazyjne drogi podawania leków, natomiast osoby uzależnione wybierają sposoby parenteralne [2].

Przedstawiona pacjentka pomimo częściowej ulgi, jaką odczuwała po zastosowaniu innych leków lub środków, zwykle z nich rezygnowała. Po licznych próbach wprowadzenia leczenia opioidami o przedłużonym działaniu często żądała powrotu do stosowania morfiny krótko działającej.

Do dalszego skojarzonego leczenia bólu z komponentą neuropatyczną i uzależnienia wybrano buprenorfinę o przedłużonym uwalnianiu w formie plastra. Wybór był uwarunkowany doświadczeniami własnymi oraz wynikami dotychczasowych badań [8].

Jones i Johnson [13] odkryli, że buprenorfina jest u kobiet skuteczniejsza niż metadon. Jednakże dane z piśmiennictwa poruszającego problematykę różnicy w odpowiedzi na buprenorfinę lub metadon uwarunkowanej płcią nie są jednoznaczne [14, 15]. Co więcej, wyniki kilku badań wskazują, że ryzyko przedawkowania buprenorfiny, nawet w przypadku osób nadużywających opioidy, jest niewielkie [3, 16, 17].

Buprenorfina ma zdolność do tłumienia psychologicznych i subiektywnych efektów innych agonistów opioidowych [1, 18]. Efekt blokowania receptorów opioidowych w terapii buprenorfiną może się przyczynić do hamowania nawyku sięgania po opioidy bez konsultacji z lekarzem [2].

Kolejną cechą charakterystyczną buprenorfiny jest długi okres półtrwania w osoczu oraz długi czas działania, który spowodowany jest powolną dysocjacją od receptora [19–20].

Podsumowując – należy zwrócić uwagę, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących morfinę krótko działającą długotrwale, na ryzyko wystąpienia uzależnienia oraz konieczność konsultacji tych pacjentów ze specjalistami z poradni uzależnień [2, 20]. Buprenorfina w postaci transdermalnej okazała się efektywnym lekiem w leczeniu bólu przewlekłego u osoby uzależnionej od opioidów.

Piśmiennictwo

 1. Sobel B.F.X., Sigmon S.C., Walsh S.L. i wsp. Open-label trial of injection depot formulation of buprenorphine in opioid detoxication. Drug Alcohol Depend 2004; 73: 11-22.  

2. McNicholas L. Clinical guidelines for the use of buprenorphine in the treatment of opioid addiction. Center for Substance Abuse Treatment. A treatment improvement protocol (TIP 40). U.S. Department of Health and Human Services, Rockville 2004.  

3. Jasinski D.R., Pevnick J.S., Griffith J.D. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:501-516.  

4. Edlund M.J., Martin B.C., Fan M. i wsp. Risk for opioid abuse and dependence among recipients of chronic opioid therapy: results from the TROUP study. Drug Alc Dep 2010; 112: 90-98.  

5. Timothy W.V., Alvarez N.A., Gould E. Opioid prescribing practices in chronic pain management: guidelines do not sufficiently influence clinical practice. J Pain 2009; 10: 1051-1057.  

6. Portnoy R.K. Opioid therapy for chronic nonmalignant pain: a review of the critical issues. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 203-217.  

7. Induru R.R., Davis M.P. Buprenorphine for neuropathic pain - targeting hyperalgesia. Am J Hosp Palliat Med 2009; 26: 470-473.  

8. Stachowiak A. Zastosowanie buprenorfiny transdermalnej u uzależnionego pacjenta z bólem przewlekłym leczonego substytucyjnie metadonem. Medycyna Paliatywna 2010; 2: 112-115.  

9. Gatti A., Dauri M., Leonardis F. i wsp. Transdermal buprenorphine in non-oncological moderate-to-severe chronic pain. Clin Drug Invest 2010; 30: 31-38.

10. Marsch L.A., Bicklel W.K., Bader G.J., Jacobs E.A. Buprenophine treatment for opioid dependence: the relative efficacy of daily, twice and thrice weekly dosing. Drug Alc Dep 2005; 77: 1995-2004.

11. Savage S.R., Kirsh K. L., Passik S.D. Challenges in using opioids to treat pain in persons with substance use disorders. Addict Sci Clin Pract 2008; 4: 1-25.

12. Andryszak P., Stachowiak A., Włodarczyk K. i wsp. Wpływ pojedynczej doustnej dawki morfiny na niektóre parametry funkcjonowania poznawczego u pacjentów z bólem przewlekłym leczonych środkami nieopioidowymi. Med Paliat 2010; 1: 9-17.

13. Jones H. R., Johnson R. Buprenorphine versus methadone in the treatment of pregnant opioid-dependent patients: effects on the neonatal abstinence syndrome. Drug and Alcohol Dependence 2005; 79: 1-10.

14. Giacomuzzi S.M., Thill C., Reimer Y. i wsp. Buprenorphine – and methadone maintenance treatment: influence on aspects of cognitive and memory performance. The Open Addiction Journal 2008; 1: 5-6.

15. Ridge G., Gossop M., Litzeris N. i wsp. Factors associated with the prescribing of buprenorphine or methadone for treatment of opiate dependence. J Subst Abuse Treat 2009; 37: 95-100.

16. Mello N.K., Mendelson J.H. Buprenorphine suppresses heroin use by heroin addicts. Science 1980; 207: 657-659.

17. Kintz P., Marquet P. Buprenorphine therapy of opiate addiction. Human Press, New Jersey 2002; 85.

18. Bickel W.K., Stitzer M.L., Bigelow G.E. i wsp. Buprenorphine: dose-related blockade of opioid challenge effects in opioid dependent humans. J Pharmacol Exp Ther 1988; 247: 47-53.

19. Chapleo Ch.B. Opioid therapies for the treatment of opioid dependence – subutex and suboxone. Unveroffentlichtes 2003.

20. Lintzeris N. Buprenorphine dosing regime in the management of out-patient heroin withdrawal. Drug Alcohol Rev 2002; 21: 39-45.