Zespół antyfosfolipidowy

Definicja choroby

Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) jest nabytą chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się występowaniem powikłań zakrzepowych (tętniczych lub żylnych) i/lub utrat ciąż, przy obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (antiphospholipid antibodies – aPL). Powikłania zakrzepowe występują głównie w postaci żylnych epizodów zakrzepowych, często o nietypowej lokalizacji. Zakrzepica tętnicza występuje istotnie rzadziej, najczęściej w postaci zajęcia tętniczych naczyń wewnątrzczaszkowych. Powikłania naczyniowe u chorych z APS w 20% przypadków dotyczą ludzi młodych, a u nieleczonych pacjentów mają tendencję do nawrotów.

Do objawów klinicznych często występujących u chorych z APS należą również: livedo reticularis, zmiany na zastawkach serca, pląsawica i małopłytkowość. Przyczyną śmierci są: infekcje bakteryjne (20,8% zgonów), zawały serca (18,9% zgonów), udary mózgu (13,2% zgonów). Częstość występowania APS ocenia się obecnie na 40–50 przypadków/100 000 osób ogólnej populacji, a zachorowalność na 5/100 000 osób na rok.

Zespół antyfosfolipidowy może występować samoistnie, jako pierwotny zespół antyfosfolipidowy (primary APS – PAPS) lub towarzyszyć innym chorobom jako tzw. wtórny zespół antyfosfolipidowy (secondary APS – SAPS). Najczęściej są to choroby układowe tkanki łącznej, w tym głównie toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus – SLE), nowotwory, infekcje.

Obecnie obwiązujące zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne APS zostały opracowane w 2004 r., a opublikowane w 2006 r. (tab. I).

Zalecono, aby aPL oznaczać przynajmniej dwukrotnie w odstępach nie krótszych niż 12 tygodni. Kryterium laboratoryjne musi być spełnione przynajmniej dwukrotnie.

Do rozpoznania APS upoważnia spełnienie przynajmniej jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego. Kryteria te nie mogą być stosowane u chorych, u których objawy wystąpiły w okresie krótszym niż 12 tygodni lub dłuższym niż 5 lat od momentu wykrycia aPL w surowicy. Zakrzepica żył powierzchownych nie spełnia kryteriów klinicznych APS.

Szczególną postacią APS jest katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS), który charakteryzuje się dramatycznym przebiegiem z ostrą niewydolnością wielonarządową, obejmującą najczęściej nerki, układ oddechowo-krążeniowy, ośrodkowy układ nerwowy i nadnercza. Klinicznie i w badaniach laboratoryjnych często stwierdza się cechy wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, małopłytkowość i niedokrwistość hemolityczną. W badaniach histopatologicznych opisywano rozsianą mikroangiopatię zakrzepową. Katastroficzny APS występuje w przebiegu już rozpoznanego APS lub może być pierwszym jego objawem. Czynnikiem wywołującym mogą być: ciąża (zwłaszcza powikłana), zakażenie, uraz, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, odstawienie stosowanych wcześniej leków przeciwzakrzepowych (tab. II).

Zakres badań laboratoryjnych

W diagnostyce APS oprócz objawów klinicznych kluczowe znaczenie mają badania potwierdzające występowanie u chorych aPL. Znaczenie diagnostyczne mają: aCL w klasie IgG lub IgM, LA oraz aβ2-GPI również w klasie IgG lub IgM. Przeciwciała antykardiolipinowe i aβ2-GPI są wykrywane za pomocą testów ELISA. Zestawy ELISA do oznaczania tych przeciwciał mają różną czułość i swoistość, dlatego uzyskiwane wyniki są często nieporównywalne. W związku z tym ustalono graniczną wartość stężenia aPL o znaczeniu diagnostycznym: stężenie przeciwciał jest istotne diagnostycznie wówczas, gdy jest większe niż 40 GPL lub MPL albo jest powyżej 99. percentyla normy. W celu uniknięcia wyników fałszywie pozytywnych lub fałszywie negatywnych w diagnostyce laboratoryjnej aCL i aβ2-GPI powinno się używać testów standaryzowanych, wysokiej jakości, w których jako antygenu używa się ludzkiej β2-GPI.

Należy pamiętać, że u chorych z obecnym czynnikiem reumatoidalnym lub obecnością krioglobulin można uzyskać fałszywie pozytywne wyniki na obecność aCL w klasie IgM.

Diagnostyka laboratoryjna LA opiera się na testach krzepnięcia osocza zależnych od fosfolipidów. Aby potwierdzić obecność LAC, spełnione muszą być 3 kryteria ustalone przez International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) w 1995 r.

1. Test skriningowy – jest uznawany za dodatni, jeśli dochodzi do wydłużenia przesiewowych testów krzepnięcia zależnych od fosfolipidów. Jako najbardziej specyficzne zaleca się stosowanie czasu krzepnięcia z rozcieńczonym jadem węża Russela (dRVVT) i/lub czasu krzepnięcia kaolinowo-kefalinowego (APTT). Aby wykluczyć obecność LAC, niezbędne jest wykonanie przynajmniej 2 testów.

Wyniki testu mogą być zafałszowane, jeśli badane osocze zawierało domieszkę niefrakcjonowanej heparyny. Aby wykluczyć tę możliwość, należy oznaczyć czas krzepnięcia trombinowy, który jest wydłużony w przypadku heparyny niefrakcjonowanej, a prawidłowy w przypadku obecności LA. Przyjmuje się, że większość małocząsteczkowych preparatów heparyn (low-molecular-weight heparin – LMWH) nie wpływa na wyniki testu skriningowego, ale w przypadku ich stosowania należy zachować dużą ostrożność w interpretacji wyników.

2. Test mieszanego osocza polega na wykazaniu hamującego wpływu osocza pacjenta na osocze standardowe. Ocenia się czas krzepnięcia mieszaniny: osocza pobranego od pacjenta z równą objętością mieszaniny osocza zdrowych dawców. U chorych z obecnością LA przedłużony czas krzepnięcia osocza nie ulega skróceniu po podaniu osocza osób zdrowych.

Należy użyć osocza ubogopłytkowego (< 10 000 pły-

tek/µl), ponieważ fosfolipidy zawarte w płytkach mogą neutralizować przeciwciała i być przyczyną wyniku fałszywie ujemnego. W tym celu osocze powinno być podwójnie odwirowane (2 × po 1500 g lub 2500 g przez 15 min) lub filtrowane przez specjalne filtry celulozowe o średnicy porów 0,22 μm.

3. Test potwierdzenia polega na wykazaniu zależności przedłużenia przesiewowych testów krzepnięcia osocza od fosfolipidów. Odbywa się to na zasadzie neutralizacji inhibitorów krzepnięcia po dodaniu anionowych fosfolipidów w dużym stężeniu, np.

liposomów zawierających fosfatydyloserynę, fosfolipidów z płytek krwi, heksagonalnych fosfolipidów lub fosfolipidów z mózgu królika. Test mieszanego osocza może być fałszywie ujemny, jeśli czas inkubacji mieszaniny przed wykonaniem pomiaru będzie zbyt krótki – inkubacja powinna trwać przynajmniej 1 godzinę w temperaturze 37°C.

4. Należy wykluczyć niedobory osoczowych czynników krzepnięcia.



Dodatni wynik testu na obecność LA musi być potwierdzony po 12 tygodniach.

Fałszywie dodatnie testy na obecność LA mogą występować u osób starszych i u pacjentów przyjmujących antykoagulanty – głównie heparynę niefrakcjonowaną lub inhibitory witaminy K. W tym przypadku oznaczanie LA powinno być odroczone do 1–2 tygodni po zaprzestaniu stosowania doustnych antykoagulantów, a w przypadku LMWH krew do badań na obecność LA powinna być pobierana 12 godzin po ostatniej podskórnej dawce heparyny. Jeżeli nie ma możliwości zastosowania powyższych opcji, przed badaniem na obecność LA osocze pacjenta należy zmieszać z równą objętością osocza zdrowych dawców. Ta procedura zapewnia właściwą korekcję wydłużonego czasu krzepnięcia indukowanego przez antagonistów witaminy K. Powoduje to jednak rozcieńczenie LA i zmniejsza czułość testu. Ujemne wyniki testów na obecność LAC mogą występować u chorych z jego małym stężeniem.

Hydroksychlorochina słabo wpływa na wyniki oznaczeń LA, na wyniki testów zupełnie nie wpływają leki antyagregacyjne (ASA czy klopidogrel). Niewiele jeszcze wiadomo o wpływie nowych leków przeciwzakrzepowych (riwaroksabanu, dabigatranu i apiksabanu) na wyniki oznaczeń LA.

Oznaczanie antykoagulantu toczniowego w szczególnych sytuacjach

Oznaczanie LA w czasie ostrego epizodu zakrzepowego lub podczas ciąży czy połogu może być utrudnione, ponieważ w obu przypadkach na wynik testu może wpływać większe stężenie czynników krzepnięcia

(np. czynnika VIII i fibrynogenu), jak również białek ostrej fazy (np. w czasie ostrego epizodu zakrzepowego). Aktywność LAC może więc być maskowana również u chorych po brutalnym nakłuciu żyły.

Występowanie poszczególnych aPL wiąże się z różnym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych, które zależy również od innych uwarunkowań klinicznych, np. współistnienia klasycznych czynników ryzyka (zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów, nadwaga) oraz od leczenia towarzyszącego (tab. III).

Strategia terapeutyczna u chorych z zespołem antyfosfolipidowym

Proponowaną strategię terapeutyczną u chorych z APS przedstawiono w tabeli IV.

U chorych z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy w wywiadzie leczenie przeciwzakrzepowe powinno być stosowane do końca życia, jakkolwiek rekomendowany czas terapii nie jest sprecyzowany. Ryzyko nawrotu zakrzepicy jest najczęściej obserwowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy od przerwania leczenia przeciwzakrzepowego.

W przypadku pierwszego epizodu zakrzepicy żylnej u chorego z profilem aPL o niskim ryzyku powikłań zakrzepowych i znanym odwracalnym czynniku indukującym zakrzepicę (np. unieruchomienie lub doustna antykoncepcja) czas leczenia może być ograniczony do 3–6 miesięcy.

U młodych chorych z obecnością aPL i epizodami zatorowymi do mózgu lub na obwodzie powinno być przeprowadzone postępowanie diagnostyczne obejmujące:

• badanie echokardiograficzne przezklatkowe i przez-

przełykowe z uwzględnieniem badania metodą Dopplera w celu wykluczenia obecności otworu owalnego oraz sercowego pochodzenia materiału zatorowego,

• badanie USG metodą Dopplera kończyn dolnych,

• przezczaszkowe badanie USG metodą Dopplera.



Leczenie immunosupresyjne w APS należy rozważyć jedynie u chorych z SLE i APS lub w stanach zagrożenia życia (CAPS). Małopłytkowość występująca w przebiegu APS jest zwykle łagodna i tylko w niektórych przypadkach wymaga leczenia glikokortykosteroidami. Małopłytkowości ciężkie lub oporne na prednizon należy leczyć z zastosowaniem azatiopryny, danazolu, immunoglobulin i.v. lub rytuksymabu. Łagodna małopłytkowość u pacjentów z aktywną zakrzepicą nie jest przeciwwskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku małopłytkowości u ciężarnych pacjentek z APS zalecane jest stosowanie prednizonu, ponieważ ponad 90% jego dawki jest metabolizowane przez łożyskową β-hydroksylazę do postaci nieaktywnych.

Zalecenia dotyczące postępowania u chorych z zajęciem serca w przebiegu zespołu antyfosfolipidowego

1. U chorych z udokumentowanymi zmianami w aparacie zastawkowym i chociaż jednym epizodem zakrzepowo-zatorowym zaleca się stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. Nie potwierdzono natomiast skuteczności profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego w hamowaniu rozwoju zmian na zastawkach.

2. Interwencje wewnątrznaczyniowe u chorych z obecnością aPL wiążą się z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych, dlatego należy ograniczyć je do niezbędnego minimum. U chorych na APS występuje wysoki odsetek powikłań po przezskórnej angioplastyce wieńcowej i wszczepieniu tętniczych by-passów wieńcowych. Opisywano nawracające zakrzepice po wszczepieniu stentów do naczyń wieńcowych.

3. We wtórnej profilaktyce zawału serca u chorych na APS zaleca się stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny. Do rozważenia jest dołączenie małych dawek ASA.

4. Pacjenci z APS z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych (aCL+ LA+ aβ2-GPI), którzy przebyli przez-

skórne interwencje wieńcowe i są po wszczepieniu stentów, powinni otrzymywać doustne leki przeciwzakrzepowe (INR: 2–3) wraz z 75 mg/dobę klopidogrelu i ASA w dawce 100 mg/dobę.

5. U chorych z obecnością zakrzepów wewnątrzsercowych zaleca się stosowanie agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego lub ich chirurgiczne usunięcie. Nawet u operowanych pacjentów po zabiegu zalecane jest przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe.

Leczenie katastroficznego zespołu antyfosfolipidowego

Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy, pomimo małej częstości występowania, jest zawsze stanem zagrażającym życiu i wymaga agresywnego leczenia, najlepiej w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. Leczenie powinno obejmować:

• eliminację prawdopodobnego czynnika sprawczego, np. antybiotykoterapia w przypadku infekcji bakteryjnej,

• skuteczne postępowanie przeciwzakrzepowe,

• glikokortykoterapię,

• immunoglobuliny i.v. i/lub zabiegi plazmaferezy.



W leczeniu przeciwzakrzepowym zaleca się stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (unfractioned heparin – UFH): 80 j.m./kg m.c. lub 500 j.m. w bolusie, a następnie 18 j.m./kg m.c. na godzinę w pompie.

Glikokortykosteroidy, np. metyloprednizolon, podaje się w dawce 1000 mg/dobę i.v. przez 3–5 dni, a następnie 1–2 mg/kg m.c. na dobę.

Immunoglobuliny stosuje się w dawce 0,4 g/kg m.c. na dobę przez 4–5 dni.

Plazmaferezy stosuje się w celu usunięcia z organizmu aPL, cytokin (np. TNF-α), składowych dopełniacza oraz czynników prozakrzepowych.

W przypadku CAPS, będącego wynikiem zaostrzenia w przebiegu SLE, zalecane jest podanie cyklofosfamidu w dawce 0,5–1 g/m2 p.c., jeśli nie ma objawów infekcji.

W leczeniu postaci CAPS opornych na leczenie postępowaniem alternatywnym może być zastosowanie rytuksymabu.

Postępowanie w sytuacjach szczególnych

W przypadku chorych wymagających przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego, u których zachodzi konieczność leczenia operacyjnego, niezbędna jest modyfikacja stosowanego leczenia. Postępowanie okołooperacyjne u chorych z APS przedstawiono w tabeli V, a rekomendacje w leczeniu przeciwzakrzepowym zapobiegającym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u chorych poddanych zabiegom chirurgicznym w tabeli VI.

W 2008 r. pod egidą American College of Chest Physicians (ACCP) opracowano rekomendacje postępowania u chorych należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w okresie okołooperacyjnym.

Leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych wymagających zabiegów inwazyjnych – rekomendacje ACCP [11]

1. Zaprzestanie podawania doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny) 4–5 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym w celu uzyskania normalizacji wartości INR.

2. Rozpoczęcie terapii heparyną niefrakcjonowaną (UFH) lub małocząsteczkowymi preparatami heparyn (LMWH) w dawce terapeutycznej po obniżeniu wartości INR (2–3 dni przed zabiegiem chirurgicznym).

3. LMWH – ostatnią dawkę podaje się 24 godziny przed zabiegiem, lub UFH – ostatnią dawkę stosuje się

4–5 godzin przed zabiegiem chirurgicznym.

4. Wartość INR w dniu zabiegu nie powinna przekraczać 1,5.

5. Powrót do leczenia warfaryną – wieczorem następnego dnia po zabiegu, zależnie od hemostazy.

6. Rozpoczęcie leczenia LMWH lub UFH również w dawce terapeutycznej – pierwszego lub następnego dnia po zabiegu, w zależności od hemostazy.



W przypadku stosowania acenokumarolu okres odstawienia doustnego leczenia przeciwzakrzepowego, zgodnie z doświadczeniami polskich autorów, można skrócić do 2 dni przed zabiegiem [13].

Piśmiennictwo

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.

2. Tincani A, Andreoli L, Casu C, et al. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients. Lupus 2010; 19: 432-435.

3. Cervera R, Tektonidou MG, Espinosa G, et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (I): catastrophic APS, APS nephropathy and heart valve lesions. Lupus 2011; 20: 165-173.

4. Cervera R, Tektonidou MG, Espinosa G, et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (II): thrombocytopenia and skin manifestations. Lupus 2011; 20: 174-181.

5. Koniari I, Siminelakis SN, Baikoussis NG, et al. Antiphospholipid syndrome; its implication in cardiovascular diseases: a review. J Cardiothorac Surg 2010; 5: 101.

6. Branch DW, Silver RM, Porter TF. Obstetric antiphospholipid syndrome: current uncertainties should guide our way. Lupus 2010; 19: 446-452.

7. Espinosa G, Cervera R. Thromboprophylaxis and obstetric management of the antiphospholipid syndrome. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 601-614.

8. Erkan D, Leibowitz E, Berman J, Lockshin MD. Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations. J Rheumatol 2002; 29: 843-849.

9. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus 2011; 20: 206-218.

10. Derksen RH, de Groot PG. Towards evidence-based treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19: 470-474.

11. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R. Grades of recommendation for antithrombotic agents: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 Suppl): 123S-131S.

12. Kaatz S. What you should know about the 2008 American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th) on antithrombotic and thrombolytic therapy.

J Thromb Thrombolysis 2010; 29: 219-226.

13. Wiszniewski A, Szopiński P, Ratajczak J, et al. Perioperative bridging therapy with low molecular weight heparin for patients with inherited thrombophilia and antiphospholipid syndrome on long-term acenokumarol therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2011; 22: 34-39.