Zespół antyfosfolipidowy

Definicja choroby

Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) jest nabytą chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się występowaniem powikłań zakrzepowych (głównie tętniczych lub żylnych) i/lub utrat ciąż, przy współistnieniu obecności przeciwciał antyfosfolipidowych (antiphospholipid antibodies – aPL).
Może występować samoistnie, jako pierwotny zespół antyfosfolipidowy (primary APS – PAPS), może towarzyszyć innym chorobom jako tzw. wtórny zespół antyfosfolipidowy (secondary APS – SAPS), najczęściej w chorobach układowych tkanki łącznej (głównie w toczniu rumieniowatym układowym – TRU), nowotworach, infekcjach.

Kryteria klasyfikacyjne i rozpoznanie

Kryteria klasyfikacyjne zestawiono w tabeli I.
Do rozpoznania APS upoważnia spełnienie przynajmniej jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego.
Kryteria te nie mogą być stosowane u chorych, u których objawy wystąpiły w okresie krótszym niż 12 tygodni lub dłuższym niż 5 lat od momentu wykrycia aPL w surowicy. Zakrzepica żył powierzchownych nie spełnia kryteriów klinicznych APS.
Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS) charakteryzuje się dramatycznym przebiegiem z ostrą niewydolnością wielonarządową, obejmującą najczęściej nerki, układ oddechowo-krążeniowy, ośrodkowy układ nerwowy i nadnercza (tab. II). Klinicznie i w badaniach laboratoryjnych często stwierdza się cechy wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną. W badaniach histopatologicznych opisywano rozsianą mikroangiopatię zakrzepową. Katastroficzny APS występuje w przebiegu już rozpoznanego APS lub może być jego pierwszym objawem. Czynnikiem wywołującym może być ciąża (zwłaszcza powikłana), zakażenie, uraz, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, odstawienie stosowanych wcześniej leków przeciwzakrzepowych.
Zakres badań do ustalenia rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego obejmuje:
• wywiad i badania potwierdzające obecność zakrzepicy (USG metodą Dopplera, angio-CT, angio-MRI) lub powikłania ciąż zgodne z kryteriami klasyfikacyjnymi APS,
• oznaczenie aCL w klasie IgG lub IgM, LA oraz a2-GPI w klasie IgG lub IgM na podstawie testów ELISA standaryzowanych, wysokiej jakości. U chorych z obecnym czynnikiem reumatoidalnym lub obecnością krioglobulin wyniki mogą być fałszywie pozytywne w klasie IgM
• i/lub
• oznaczenie antykoagulantu toczniowego w testach krzepnięcia osocza zależnych od fosfolipidów; aby potwierdzić obecność LAC muszą być spełnione trzy kryteria ustalone przez International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) w 1995 r. [3].
1. Test skriningowy – uznaje się za dodatni, jeśli dochodzi do wydłużenia przesiewowych testów krzepnięcia zależnych od fosfolipidów. Jako najbardziej specyficzne zaleca się stosowanie czasu krzepnięcia z rozcieńczonym jadem węża Russela (dRVVT) i/lub czasu krzepnięcia kaolinowo-kefalinowego (APTT). Aby wykluczyć obecność LAC, niezbędne jest wykonanie co najmniej dwóch testów.
Wyniki testu mogą być zafałszowane, jeśli badane osocze zawierało domieszkę niefrakcjonowanej heparyny. Aby wykluczyć tę możliwość, należy oznaczyć czas krzepnięcia trombinowy, który jest wydłużony w przypadku heparyny niefrakcjonowanej, a prawidłowy w przypadku obecności LA. Zwykle przyjmuje się, że większość niskocząsteczkowych preparatów heparyn (low-molecular-weight heparin – LMWH) nie wpływa na wyniki testu skriningowego, ale w przypadku ich stosowania należy zachować dużą ostrożność w interpretacji wyników.
2. Test mieszanego osocza polega na wykazaniu hamującego wpływu osocza pacjenta na osocze standardowe. Ocenia się czas krzepnięcia mieszaniny: osocza od pacjenta z równą obecnością mieszaniny osocza zdrowych dawców. U chorych z obecnością LA przedłużony czas krzepnięcia osocza nie ulega skróceniu po podaniu osocza osób zdrowych.
Należy użyć osocze ubogopłytkowe (< 10 000 płytek/µl), ponieważ fosfolipidy zawarte w płytkach mogą neutralizować przeciwciała i być przyczyną wyniku fałszywie ujemnego. W tym celu osocze powinno być podwójnie odwirowane (2 razy po 1500 lub 2500 γ przez 15 min) lub filtrowane przez specjalne filtry celulozowe o średnicy porów 0,22 µm.
3. Test potwierdzenia polega na wykazaniu zależności przedłużenia przesiewowych testów krzepnięcia osocza od fosfolipidów. Odbywa się to na zasadzie neutralizacji inhibitorów krzepnięcia po dodaniu anionowych fosfolipidów w dużym stężeniu, np. liposomów zawierających fosfatydyloserynę, fosfolipidów z płytek krwi, heksagonalnych fosfolipidów lub fosfolipidów z mózgu królika. Test mieszanego osocza może być fałszywie negatywny, jeśli czas inkubacji mieszaniny przed wykonaniem pomiaru będzie zbyt krótki – inkubacja powinna trwać przynajmniej 1 godzinę w temperaturze 37°C.
4. Należy wykluczyć niedobory osoczowych czynników krzepnięcia.
Pozytywny wynik testu na obecność LA musi być potwierdzony po 12 tygodniach.
Fałszywie pozytywne testy na obecność LA mogą występować u osób starszych i u pacjentów przyjmujących antykoagulanty – głównie heparynę niefrakcjonowaną, lub inhibitory witaminy K. W tym przypadku oznaczanie LA powinno być odroczone do 1–2 tygodni po zaprzestaniu stosowania doustnych antykoagulantów, a w przypadku LMWH krew do badań na obecność LA powinna być pobierana po 12 godzinach od ostatniej podskórnej dawki heparyny. Przy braku możliwości zastosowania powyższych opcji, przed badaniem na obecność LA osocze pacjenta należy zmieszać z równą objętością osocza zdrowych dawców, ale zmniejsza to czułość testu. Negatywne wyniki testów na obecność LA mogą występować u chorych z jego małym stężeniem.
Hydroksychlorochina nieznacznie wpływa na wyniki oznaczeń LA, natomiast leki antyagregacyjne (kwas acetylosalicylowy czy klopidogrel) zupełnie nie wpływają na wyniki testów.

Oznaczanie antykoagulantu toczniowego w szczególnych sytuacjach

Oznaczanie LA w czasie ostrego epizodu zakrzepowego lub podczas ciąży/połogu może być utrudnione, ponieważ w obu przypadkach na wynik testu może mieć wpływ większe stężenie czynników krzepnięcia (np. czynnika VIII i fibrynogenu), jak również białek ostrej fazy (np. w czasie ostrego epizodu zakrzepowego) (tab. III). Aktywność LA może być maskowana również u chorych po brutalnym nakłuciu żyły.

Seronegatywny zespół antyfosfolipidowy

U niektórych pacjentów rozpoznanie APS wydaje się wysoce prawdopodobne, ale badania na obecność aPL ujętych w kryteriach serologicznych APS (LA, aCL, a2-GPI) dają wyniki negatywne. Przeprowadzone w ciągu ostatnich kilku lat badania nad tzw. seronegatywnym zespołem antyfosfolipidowym [5] wykazały, że zarówno powikłania zakrzepowe, jak i położnicze mogą występować u pacjentów z obecnością aPL specyficznych do białek osocza wiążących fosfolipidy (ko-faktorów), takich jak: fosfatydyloetanolamina, protrombina, białko C, białko S, aneksyna V oraz niektóre domeny 2-GPI, kompleksów fosfolipidowo-białkowych (szczególnie kompleksów wimentyna–kardiolipina), a także anionowych fosfolipidów innych niż kardiolipina (w tym fosfatydyloseryna, fosfatydyloinozytol czy kwas fosfatydowy). W tym znaczeniu przeciwciała specyficzne do kompleksu wimentyna–kardiolipina, przeciwciała przeciw domenie I 2-GPI oraz aCL klasy IgA czy IgA a2-GPI mogą funkcjonować jako specyficzny test w przypadku tzw. seronegatywnego zespołu antyfosfolipidowego.
W odniesieniu do praktyki klinicznej przed rozpoznaniem seronegatywnego zespołu antyfosfolipidowego u chorego należy przeprowadzić bardzo wnikliwą diagnostykę różnicową innych przyczyn trombofilii oraz powtórzyć testy na obecność aCL, LA i a2-GPI. Jeśli w testach standardowych oznaczenia te dadzą wynik negatywny, należy użyć bardziej specyficznych metod laboratoryjnych lub oznaczyć inne aPL (przeciw wimentynie/kardiolipinie, przeciw protrombinie, przeciw aneksynie V, przeciw fosfatydyloetanolaminie, przeciw domenie I 2-GPI oraz izotypy IgA aCL czy a2-GPI. Aktualne wyniki obserwacji klinicznych i zdrowy rozsądek sugerują, że pacjenci z tzw. seronegatywnym APS, z nawracającą zakrzepicą, powinni przewlekle otrzymywać leczenie przeciwzakrzepowe, a u pacjentek z nawracającymi utratami ciąż trzeba prowadzić standardowe leczenie.

Postępowanie terapeutyczne

Aktualne postępowanie terapeutyczne w przypadku chorych z zespołem antyfosfolipidowym zostało przedstawione w tabeli IV.
Doustne antykoagulanty powinny być odstawione przed planowaną ciążą lub w czasie koncepcji z uwagi na teratogenność w 6.–14. tygodniu ciąży.
Profilaktyczne dawki heparyny powinny być stosowane jeszcze przez 6 tygodni po porodzie.
U pacjentek z APS, które nie otrzymywały profilaktyki przeciwzakrzepowej w okresie prenatalnym (tylko ASA) i bez innych dodatkowych czynników ryzyka zakrzepicy, należy zastosować LMWH tylko przez 7 dni po porodzie. Jeśli występuje dodatkowy czynnik ryzyka zakrzepicy, należy rozważyć przedłużenie leczenia do 6 tygodni.
Czas leczenia [8]. W przypadku pierwszego epizodu zakrzepicy żylnej u chorego z profilem aPL o niskim ryzyku powikłań zakrzepowych i znanym, odwracalnym czynniku indukującym zakrzepicę (np. unieruchomienie lub doustna antykoncepcja) czas leczenia może być ograniczony do 3–6 miesięcy.
Leczenie przewlekłe zaleca się u chorych, u których:
• zakrzepica żylna nie była sprowokowana żadną szczególną sytuacją lub współistnieje ze stale utrzymującym się czynnikiem ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych,
• zakrzepica żylna współistnieje z chorobą autoimmunologiczną,
• wystąpiła zatorowość płucna,
• występują aPLs o wysokim ryzyku powikłań zakrzepowych (trójpozytywność w zakresie aPL).
U chorych z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy w wywiadzie leczenie przeciwzakrzepowe powinno być dożywotne, jakkolwiek rekomendowany czas terapii nie jest do końca sprecyzowany. Ryzyko nawrotu zakrzepicy jest najczęściej obserwowane w ciągu pierwszych 6. miesięcy od przerwania leczenia przeciwzakrzepowego.
U młodych chorych z obecnością aPL i epizodami zatorowymi do mózgu lub na obwodzie powinno być przeprowadzone postępowanie diagnostyczne obejmujące:
• badanie echokardiograficzne przezklatkowe i przez przełykowe z uwzględnieniem badania metodą Dopplera w celu wykluczenia obecności otworu owalnego oraz sercowego pochodzenia materiału zatorowego,
• badanie USG metodą Dopplera kończyn dolnych,
• przezczaszkowe badanie USG metodą Dopplera.
Jeśli udar niedokrwienny mózgu jest wynikiem zatorowości pochodzenia sercowego, lekiem z wyboru jest warfaryna. Kwas acetylosalicylowy może być stosowany w przypadku zatoru niejasnego pochodzenia. We wtórnej profilaktyce udaru mózgu zaleca się standardowe leczenie doustnymi inhibitorami witaminy K (INR 2–3).
U pacjentów z obecnością aPL o profilu wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych (trójpozytywność aPL) lub obecnością mnogich ognisk niedokrwiennych w badaniach obrazowych mózgu oraz u tych, którzy przebyli więcej niż jeden epizod mózgowy należy rozważyć dołączenie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego (100 mg/dobę) (tab. V i VI) [6].
Leczenie immunosupresyjne w APS należy rozważyć jedynie u chorych z TRU i APS lub w stanach zagrożenia życia (CAPS). Małopłytkowość występująca w przebiegu APS jest zwykle łagodna i tylko w niektórych przypadkach wymaga leczenia glikokortykosteroidami. Małopłytkowości ciężkie lub oporne na prednizon należy leczyć z zastosowaniem azatiopryny, danazolu, immunoglobulin i.v. lub rytuksymabu. Łagodna małopłytkowość u pacjentów z aktywną zakrzepicą nie jest przeciwwskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku małopłytkowości u ciężarnych pacjentek z APS zalecane jest stosowanie prednizonu, ponieważ ponad 90% jego dawki jest metabolizowane przez łożyskową -hydroksylazę do postaci nieaktywnych.

Zalecenia dotyczące postępowania u chorych z zajęciem serca w przebiegu APS [9]: 1. U chorych z obecnością aPL o profilu wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych (trójpozytywność aPL) zaleca się ścisły monitoring czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
2. U chorych z udokumentowanymi zmianami w aparacie zastawkowym i chociaż jednym epizodem zakrzepowo-zatorowym zaleca się stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. Nie potwierdzono skuteczności profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego w hamowaniu rozwoju zmian na zastawkach.
3. Interwencje wewnątrznaczyniowe u chorych z obecnością aPL wiążą się z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych i należy ograniczyć je do niezbędnego minimum. U chorych na APS występuje wysoki odsetek powikłań po przezskórnej angioplastyce wieńcowej i wszczepieniu tętniczych by-passów wieńcowych. Opisywano nawracające zakrzepice po wszczepieniu stentów do naczyń wieńcowych.
4. Pacjenci z APS z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowych (aCL+ LA+ a2-GPI+), którzy przebyli przezskórne interwencje wieńcowe i są po wszczepieniu stentów, powinni otrzymywać doustne leki przeciwzakrzepowe (INR: 2–3) wraz z klopidogrelem 75 mg/dobę i kwasem acetylosalicylowym 100 mg/dobę.
5. We wtórnej profilaktyce zawału serca u chorych na APS zaleca się stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny. Do rozważenia jest dołączenie małych dawek kwasu acetylosalicylowego.
6. U pacjentów trójpozytywnych w zakresie aPL i po przebytym zawale serca zaleca się przewlekłe leczenie inhibitorami witaminy K i małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego.
7. U chorych z obecnością zakrzepów wewnątrzsercowych zaleca się stosowanie agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego lub ich chirurgiczne usunięcie. Nawet u operowanych pacjentów po zabiegu zalecane jest przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe.

Leczenie CAPS. Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy jest stanem zagrażającym życiu i wymaga agresywnego leczenia, najlepiej w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. Leczenie powinno obejmować [10, 11]:
• eliminację prawdopodobnego czynnika sprawczego, np. antybiotykoterapia w przypadku infekcji bakteryjnej,
• skuteczne postępowanie przeciwzakrzepowe,
• glikokortykoterapię,
• podanie immunoglobulin i.v. i/lub przeprowadzenie zabiegów plazmaferezy. W leczeniu przeciwzakrzepowym zaleca się stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (unfractioned heparin – UFH): 80 j.m./kg m.c. lub 500 j.m. w bolusie, a następnie 18 j.m./kg m.c. na godzinę w pompie.
Glikokortykosteroidy, np. metyloprednizolon, zaleca się w dawce 1000 mg/dobę i.v. przez 3–5 dni, a następnie 1–2 mg/kg m.c. na dobę.
Immunoglobuliny – w dawce 0,4 g/kg m.c. na dobę przez 4–5 dni.
Plazmaferezy stosuje się w celu usunięcia z ustroju aPL, cytokin (np. TNF-), składowych dopełniacza oraz czynników prozakrzepowych.
W przypadku CAPS będącego wynikiem zaostrzenia w przebiegu TRU zalecane jest podanie cyklofosfamidu w dawce 0,5–1,0 g/m² p.c., jeżeli nie ma objawów infekcji.
W leczeniu postaci CAPS opornych na leczenie postępowaniem alternatywnym może być zastosowanie rytuksymabu.
Leczenie pacjentów, u których stwierdzono objawy kliniczne nieujęte w kryteriach APS, przedstawiono w tabeli VII.

Postępowanie w sytuacjach szczególnych

U chorych wymagających przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego, u których zachodzi konieczność leczenia operacyjnego, niezbędna jest modyfikacja stosowanego leczenia (tab. VIII i IX).

Rekomendacje American College of Chest Physicians dotyczące postępowania u chorych należących do grupy wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych w okresie okołooperacyjnym

Zasady leczenia przeciwzakrzepowego pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych wymagających zabiegów inwazyjnych na podstawie rekomendacji American College of Chest Physicians – ACCP [13, 14]:
1. Zaprzestanie podawania doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny) na 4–5 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym w celu uzyskania normalizacji wartości INR.
2. Rozpoczęcie terapii UFH lub LMWH w dawce terapeutycznej po obniżeniu wartości INR (2–3 dni przed zabiegiem).
3. LMWH – ostatnią dawkę podaje się 24 godziny przed zabiegiem, lub UFH – ostatnią dawkę pacjent otrzymuje 4–5 godzin przed zabiegiem chirurgicznym.
4. Wartość INR w dniu zabiegu nie powinna przekraczać 1,5.
5. Powrót do leczenia warfaryną – wieczorem następnego dnia po zabiegu, zależnie od hemostazy.
6. Rozpoczęcie leczenia LMWH lub UFH, również w dawce terapeutycznej, pierwszego lub następnego dnia po zabiegu – w zależności od hemostazy.
W przypadku stosowania acenokumarolu okres odstawienia doustnego leczenia przeciwzakrzepowego można skrócić do 2 dni przed zabiegiem.

Piśmiennictwo

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
2. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003; 12: 530-534.
3. Brandt JT, Triplett DA, Alving B, Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-1190.
4. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Lupus 2011; 20: 206-218.
5. Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force. Report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends. Autoimmun Rev 2014; 13: 917-930.
6. Espinosa G, Cervera R. Current treatment of antiphospholipid syndrome: lights and shadows. Nat Rev Rheumatol 2015; 11: 586-596.
7. Bates SM, Greer IA, Pabinger I, et al; American College of Chest Physicians. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (6 Suppl): 844S-886S.
8. Les I, Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Intensity and duration of anticoagulation therapy in antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 339-347.
9. Denas G, Pengo V. Heart and APS. In: Antiphospholipid Antibody Syndrome. From Bench to Bedside. Pier Luigi Meroni (ed.). Springer International Publishing, Switzerland 2015: 127-150.
10. Chighizola CB, Ubiali T, Meroni PL. Treatment of thrombotic antiphospholipid syndrome: the rationale of current management-an insight into future approaches. J Immunol Res 2015; 2015: 951424; doi: 10.1155/2015/951424.
11. Cervera R, Rodríguez-Pintó I, Colafrancesco S, et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force Report on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Autoimmun Rev 2014; 13: 699-707.
12. Erkan D, Laibowitz E, Berman J, et al. Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations. J Rheumatol 2002; 29: 843-849.
13. Douketis JD, Berger PB, Dunn AS, et al. The perioperative management of antithrombotic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 299S-339S.
14. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2015; 373: 823-833.