Myelodysplastic syndromes

OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA


Zespoły mielodysplastyczne (MDS) są grupą nabytych chorób układu krwiotwórczego o charakterze klonalnym, nowotworowym. Klon komórek nowotworowych wywodzi się z wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku i cechuje się zaburzeniem różnicowania i dojrzewania. Efektem tego są nieprawidłowości morfologii i funkcji poszczególnych linii krwiotwórczych, określone mianem dysplazji. MDS charakteryzują się nieefektywną hematopoezą, która wyraża się dysproporcją między bogatokomórkowym (zwykle) szpikiem a cytopenią krwi obwodowej. Występujące zmiany jakościowe i ilościowe dotyczą granulocytów, monocytów, erytrocytów i płytek [1–3].
Część zespołów mielodysplastycznych, w których przeważa proces niszczenia komórek prekursorowych i włóknienie, z charakterystycznym ubogokomórkowym szpikiem, podobnie jak w anemii aplastycznej, wyodrębniono jako hipoplastyczny MDS. MDS, które cechuje nadmierna mieloproliferacja, jak np. przewlekłą białaczkę mielomonocytową, charakteryzującą się hiperleukocytozą i zwiększoną monocytozą, wydzielono jako chorobę mielodysplastyczno-mieloproliferacyjną (ryc. 1.) [4, 5].
MDS jest jedną z najczęściej rozpoznawanych chorób układu krwiotwórczego. Występuje średnio w 1–4 przypadkach na 100 tys. mieszkańców rocznie, ale zachorowalność wzrasta z wiekiem. Przed 50. rokiem życia choroba rozpoznawana jest sporadycznie (0,5/100 tys./rok), natomiast powyżej 70. roku życia – 6 razy częściej niż ostre białaczki szpikowe (25/100 tys./rok). Kobiety chorują rzadziej we wszystkich grupach wiekowych [6].
Zespoły mielodysplastyczne mają charakter pierwotny (primary – p-MDS), jeżeli w wywiadzie nie potrafimy ustalić czynnika mutagennego, lub występują jako postać wtórna (secondary – s-MDS), u osób narażonych na szkodliwe czynniki środowiska, lub leczonych wcześniej z powodu nowotworu (therapy related – t-MDS).
Około 50 proc. chorych w chwili rozpoznania nie zgłasza dolegliwości. U 20 proc. badaniem przedmiotowym można stwierdzić powiększenie śledziony i wątroby (gł. CMML). Czasami spotyka się wzrost neurofilów, monocytów lub płytek, ale charakterystyczna dla MDS jest różna kombinacja cytopenii, czego następstwem są powikłania infekcyjne i krwotoczne.
Zespoły mielodysplastyczne z różną prędkością ewoluują w bardziej zaawansowane stadia, a w 10–50 proc. przypadków dochodzi do transformacji w ostrą białaczkę szpikową. Dotyczy to 20 proc. pierwotnych MDS i 70 proc. – wtórnych. Dlatego czasem określa się MDS jako stan przedbiałaczkowy.
Czas przeżycia chorych z rozpoznaniem MDS wynosi od kilku miesięcy do kilku lat, w zależności od typu choroby [7].


PATOGENEZA


Mechanizm powstawania choroby jest złożony. Istotne znaczenie mają mutacje onkogenów i defekty antyonkogenów. W 20–40 proc. MDS stwierdzono punktową mutację protoonkogenów rodziny ras, a w 15 proc. – onkogenu fms, który koduje receptor dla makrofagowego czynnika wzrostu. Z utratą materiału genetycznego związana jest inaktywacja genów supresorowych dla komórek nowotworowych m.in. genu p53. Ujawniono też nieprawidłowość genu regulującego ekspresję interferonu IRF-1 uważanego za antyonkogen. W niektórych przypadkach zaobserwowano rodzinną predyspozycję do MDS. Przykładem tego jest rodzinne występowanie defektu genu dla transferazy glutationu theta 1, który wiąże się z utratą funkcji detoksykacji chemicznej kancerogenów [8–10].
W patogenezie MDS istotne znaczenie odgrywa również zaburzona regulacja produkcji cytokin oraz nieprawidłowa reakcja komórek na czynniki wzrostu. Komórki posiadają prawidłowe receptory dla cytokin, ale zaburzeniu ulega transdukcja sygnału wewnątrz komórki. W MDS stwierdzono zwiększoną ekspresję receptora dla trombopoetyny oraz nieprawidłową ekspresję genu Evi-1, czego wynikiem jest brak odpowiedzi komórki na erytropoetynę [11]. Hiperplazję szpiku w MDS tłumaczy się zwiększoną aktywnością telomerazy – enzymu odpowiedzialnego za podziały komórkowe [12], unieczynnieniem genu p15 – inhibitora cyklu komórkowego [13] oraz silną ekspresją (u 50 proc. chorych) bcl 2 – białka hamującego apoptozę [14]. Wykazano też zwiększone stężenie cytokin TNFβ, TGFβ, IL-1β i enzymu konwertującego IL 1β – ICE, które mogą stymulować proliferację komórek CD34, natomiast w starszych komórkach – indukować apoptozę [15–17].
Choroba klonalna w MDS dotyczy nie tylko komórek krwiotwórczych, ale także podścieliska szpiku. Istnieje możliwość, że makrofagi podścieliska objęte klonalną zmianą wpływają hamująco na hematopoezę, a fibroblasty występujące na ogół w zwiększonej lub prawidłowej ilości, mają wadliwą funkcję [18].
Podsumowując – bardzo wiele czynników inicjujących wpływa na transformację komórki macierzystej, dając początek rozrostowi klonalnemu. Cytokiny stymulują poliferację bądź indukują apoptozę, czego efektem jest cytopenia. Niektóre mechanizmy pozwalają na uniknięcie apoptozy. Wówczas przeważa poliferacja i istnieje duże ryzyko transformacji w ostrą białaczkę (ryc. 2.) [4, 19].


DIAGNOSTYKA


Około 50 proc. MDS rozpoznawanych jest przypadkowo. Istnienie MDS może nasuwać ocena morfologii krwi z rozmazem, w którym stwierdza się jedno- lub wieloliniową cytopenię. U części chorych występuje wzrost neurofilów, monocytów (CMML), lub nadpłytkowość (RA, RARS, zespół 5q-). Charakterystyczna jest dyserytro-, dysgranulo- i dysmegakariocytopoeza (tab. 1.).
W celu rozpoznania MDS niezbędna jest ocena morfologiczna szpiku oraz histopatologiczna wycinka kości. W mielogramie widoczna jest jedno-, dwu- lub wieloliniowa dysplazja. Szpik jest zwykle bogatokomórkowy, a tylko u 10 proc. chorych hipoplastyczny. W trepanobioptacie komórkowość szpiku jest częściej zwiększona niż w mielogramie [20]. Ponad połowa przypadków wykazuje różnego stopnia nadmierne włóknienie. Stwierdzić też można obrzęk podścieliska, ogniska martwicy, wylewy krwawe, niekiedy przynaczyniowe ogniska plazmocytów lub limfocytów [3, 21–23]. Zaobserwowano zwiększoną gęstość naczyń w szpiku, co wiąże się najprawdopodobniej ze wzrostem stężenia śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) zmagazynowanego głównie w megakariocytach [24, 25]. Dla MDS charakterystyczne są ogniska ALIP (abnormal localization of immature prearsor). Są to skupienia niedojrzałych komórek, głównie mieloblastów, w centrum przestrzeni międzybeleczkowej, a nie przy powierzchni endosteum, gdzie powinny być zlokalizowane [26].
Istotne znaczenie w diagnostyce i prognozowaniu choroby mają badania cytogenetyczne (omówione w dalszej części artykułu).
W badaniach biochemicznych stężenie żelaza jest zwykle podwyższone lub prawidłowe, stężenie ferrytyny i wysycenie transferyny zwiększone. Poziom witaminy B₁₂ mimo makrocytozy jest prawidłowy. U części chorych w erytrocytach stwierdza się zwiększoną ilość Hb F [3, 27].
W badaniach cytochemicznych stwierdza się obniżony poziom peroksydazy i fosfatazy alkalicznej granulocytów. Chemotaksja i fagocytoza granulocytów są upośledzone. Zaburzona jest również adhezja i agregacja płytek. Czas krwawienia może być wydłużony nawet przy prawidłowej liczbie trombocytów [27].
Zaburzenia w MDS dotyczą również linii limfoidalnej, co przejawia się upośledzeniem funkcji immunologicznych. U części chorych występuje gammapatia poliklonalna, hemoliza spowodowana autoprzeciwciałami i małopłytkowość immunologiczna. Stwierdza się też zmniejszenie odsetka limfocytów T4, mniejszą aktywność komórek NK i Largenhansa [28–31].


KLASYFIKACJA


W 1982 r. grupa badawcza FAB dokonała podziału MDS na 5 typów opierając się na obecności cech dysplazji oraz procentowej ilości blastów we krwi i szpiku (tab. 2.).
Niedokrwistość oporna na leczenie (RA) charakteryzuje się nieefektywnym tworzeniem krwinek czerwonych. W szpiku stwierdza się pobudzenie głównie w zakresie erytropoezy, z obecnością megaloblastów. Również zmiany dysplastyczne dotyczą przede wszystkim erytropoezy, choć bywają trójukładowe (refractory cytopenia). U nielicznych, ale częściej niż w innych typach MDS, spotykamy nadpłytkowość.

Niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowatych sideroblastów (RARS) określona jest jako pierwotna nabyta niedokrwistość sideroblastyczna. W szpiku charakterystyczna jest sideroachrezja, tzn. obecność patologicznych erytroblastów – sideroblastów obrączkowatych. Zawierają one amorficzne depozyty żelaza w postaci fosforanu i wodorowęglanu żelazowego zlokalizowane w mitochondriach, które są ułożone koliście wokół jądra komórkowego, tworząc przynajmniej 1/3 pierścienia. Rzadko dysplazja dotyczy innych linii komórkowych. We krwi charakterystyczna jest anizocytoza erytrocytów – obecnie są hiperchromiczne makrocyty i hipochroniczne mikrocyty, często z nakrapianiem zasadochłonnym cytoplazmy. Niekiedy spotyka się nadpłytkowość. W tym typie MDS najrzadziej występują zmiany cytogenetyczne i najpóźniej dochodzi do transformacji w ostrą białaczkę, z czego wynika najdłuższy czas przeżycia.
Typ RA i RARS cechuje podwyższony poziom żelaza w surowicy i znaczne złogi żelaza w makrofagach szpiku. Opisane typy MDS należy różnicować z niedokrwistością megaloblastyczną oraz ostrą białaczką szpikową M6.
Niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB) charakteryzuje pancytopenia krwi obwodowej, manifestująca się nasilonymi objawami niedokrwistości, skazy krwotocznej i nawracającymi infekcjami. W szpiku obserwuje się hiperplazję 1–3-układową z cechami trójliniowej dysplazji. Dominuje dysmegakariocytopoeza. W trepanobiopsji stwierdza się zwiększoną ilość włókien retikulinowych podścieliska.
W przewlekłej białaczce mielomonocytowej (CMML) zmiany dysplastyczne są słabiej wyrażone. Charakterystyczna jest hiperleukocytoza. Monocyty mogą mieć nieprawidłowy wygląd i przypominać mieloblasty. Badaniem przedmiotowym możemy stwierdzić powiększenie wątroby, śledziony, niekiedy węzłów chłonnych, nacieki w skórze i na śluzówkach. Ten typ MDS należy różnicować z atypową postacią przewlekłej białaczki szpikowej bez chromosomu Philadelphia. W CMML bardziej zaznaczona jest niedokrwistość, trombocytopenia, dysplazja komórek krwi. Rzadko zmniejszona jest aktywność FAG.
Niedokrwistość oporną na leczenie z nadmiarem blastów w fazie transformacji blastycznej (RAEB-t) charakteryzuje pancytopenia ze znaczną niedokrwistością i trójukładowa dysplazja komórek szpiku [2, 3, 26, 32].


POWIKŁANIA


Najczęściej zaobserwować można kliniczne konsekwencje cytopenii, a mianowicie nasilone objawy niedokrwistości, skazy krwotocznej i częste nawracające infekcje.
W typie RA i RARS zwykle rozwija się hemochromatoza, która wynika nie tylko z zaburzeń metabolizmu żelaza, ale również z licznych przetoczeń krwi.
Naturalną konsekwencją MDS jest ostra białaczka szpikowa, przy czym najszybciej ewoluuje RAEB-t, a najpóżniej RARS i RA.
Czasem na podłożu MDS rozwija się wtórny nowotwór z limfocytów lub plazmocytów.
W CMML powikłania mogą wynikać z powiększenia wątroby i śledziony. Czasem spotyka się powiększenie węzłów chłonnych, nacieki w skórze, przerost dziąseł. Częściej w tym typie występuje gammapatia monoklonalna i hemoliza [7].


ODMIANY MDS


Hipoplastyczny MDS występuje u 7–20 proc. chorych. W tej postaci komórkowość szpiku jest mniejsza niż 30 proc., a u chorych powyżej 60. roku życia nawet niższa niż 20 proc. Istnieją trudności w rozpoznaniu cech dysplazji. W szpiku dominuje dysmegakariocytopoeza. W ocenie histopatologicznej charakterystyczne są ogniska ALIP i rozwój włókien retikulinowych. Z reguły występują anomalie cytogenetyczne, często dotyczące chromosomu 7. Ten typ MDS należy różnicować z anemią aplastyczną, w której nie obserwuje się ognisk ALIP, dysmegakariocytopoezy, tak znacznej dysplazji komórek oraz zmian chromosomalnych [33].
MDS z włóknieniem szpiku (MDS-MF) oprócz pancytopenii i zwiększonej komórkowości szpiku z trójliniową dysplazją wyróżnia znaczne włóknienie. Znamienna jest poliferacja atypowych megakariocytów, z przewagą form małych ze zmniejszoną płatowością jądra. U chorych z tym typem często stwierdza się organomegalię, głównie powiększenie śledziony. MDS-MF należy różnicować z fazą zaostrzenia zespołów mielopoliferacyjnych oraz z białaczką megakarioblastyczną M7 [3].

Wtórne MDS (s-MDS) stanowią ok. 15 proc. Rozwijają się pod wpływem mutagennych czynników środowiska, wśród których największą rolę odgrywa benzen, benzyna, ropa naftowa, azbest, środki owado- i chwastobójcze, konserwujące drewno, jak również dym tytoniowy. Stwierdzono, że wtórne postacie MDS występują częściej u chorych leczonych uprzednio z powodu nowotworu, zwłaszcza cytostatykami należącymi do grupy leków alkilujących. Przykładowo s-MDS rozwinął się u 15 proc. chorych z ziarnicą złośliwą po leczeniu wg schematu MOPP, u 17 proc. leczonych środkami alkilującymi z powodu szpiczaka mnogiego i często u chorych na chłoniaki po chemioterapii w skojarzeniu z przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych. Naświetlania stanowią mniejsze ryzyko niż chemioterapia, przy czym stwierdzono większą szkodliwość przy stosowaniu mniejszych dawek. Podłożem wtórnych MDS mogą być również zaburzenia wrodzone u dzieci, jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Schwachmana-Diamonda, neurofibromatoza i zespół Downa. Klasyfikacja FAB jest mało przydatna w s-MDS. Zwykle występują cechy RAEB. W 20–50 proc. przypadków szpik jest ubogokomórkowy z zaznaczonym włóknieniem. W 80 proc. występują anomalie chromosomów 5. i 7. Wtórny MDS wiąże się ze złym rokowaniem. Cechuje go gwałtowny przebieg i krótki czas przeżycia [34–36].
Zespół 5q – stanowi ok. 28 proc. przypadków MDS. Występuje u starszych kobiet. Cechuje go niedokrwistość oporna na leczenie (RA) z makrocytozą i nadpłytkowością. W szpiku charakterystyczne są duże megakariocyty z pojedynczym, małym, niepłatowym jądrem i niski odsetek erytroblastów. Nie wszystkie delecje długiego ramienia chromosomu 5 są określone jako zespół 5q-. Stanowi on ok. 1/3 tych przypadków. Wyróżnia się powolnym przebiegiem choroby i lepszym rokowaniem. Ryzyko transformacji białaczkowej jest mniejsze niż 10 proc. [37].
Zespół 17 p występuje głównie we wtórnych MDS. Charakterystyczne dla tego zespołu są anomalie neutrofilów w postaci nieprawidłowej konglomeracji chromatyny, pseudoanomalii Pelger-Heuta i mikrowakuolizacji. Monosomia chromosomu 17. lub delecja ramienia krótkiego wiąże się z inaktywacją genu supresorowego p53, kontrolującego prawidłowy przebieg cyklu komórkowego. Postać tę cechuje ostry przebieg choroby, powikłania infekcyjne i krwotoczne, zła odpowiedź na leczenie i krótki czas przeżycia [38].

U dzieci do rozwoju MDS predysponują: zespół Downa, Klinefeltera, Turnera i anemia Fanconiego. Częściej występuje typ RAEB, RAEB-t i JMML (młodzieńcza odmiana CMML). RARS spotyka się niezwykle rzadko, a typ RA występujący w ok. 20 proc. w połowie przypadków wyróżnia się hipoplastycznym szpikiem. W 25 proc. MDS u dzieci występuje monosomia chromosomu 7. Wyróżnia się nawet zespół monosomii 7 u chłopców <4. roku życia, u których znamienną cechą kliniczną jest splenomegalia, a hematologiczną – hiperleukocytoza, monocytoza, trombocytemia i niedokrwistość. U dzieci MDS cechuje wyższy odsetek transformacji białaczkowej i krótki czas przeżycia w przypadku braku leczenia [39].


ZMIANY CYTOGENETYCZNE


Zmiany cytogenetyczne pojawiają się w późniejszych stadiach rozwoju komórki macierzystej. Nie spotyka się ich we wczesnych etapach wszystkich linii krwiotwórczych, ale dopiero na etapie ukierunkowanych komórek mieloidalnych.
Zmiany cytogenetyczne mają znaczenie diagnostyczne i rokownicze. Stwierdza się je u 40–70 proc. chorych w pierwotnych MDS i aż u 95 proc. we wtórnych MDS. Częstość wykrywania koreluje z aktywnością choroby. Występują w 25–30 proc. w RA i RARS, 30–40 proc. w CMML i w 70 proc. w RAEB i RAEB-t. Istotne znaczenie ma utrata materiału genetycznego w postaci monosomii (brak chromosomu) lub delecji (utrata części chromosomu). Najczęściej spotykane są trisomia 8, monosomia 5, del 5q, monosomia 7, del 7q, del 20q, del 11q, del 12q, del 13q i utrata Y. Żadne jednak z wymienionych wyżej zmian nie są specyficzne dla MDS. Znamienną dla RARS uważa się del 11q, a dla CMML aberację strukturalną 12p. W MDS można spotkać prawidłowy kariotyp, aberracje w części lub we wszystkich komórkach. Lepiej rokują chorzy z prawidłowym kariotypem i pojedynczymi aberracjami, np. del 5q lub del 20q. Pośrednią grupę rokowniczą stanowią chorzy z dwiema aberracjami, trisomią 8 lub aberracją 12p. Natomiast złożone aberracje (≥3), anomalie chromosomu 7. i aberracje w dwóch niezależnych klonach wiążą się ze złym rokowaniem.
U młodych często występują gorsze rokowniczo aberracje (chromosomu 5. i 7.), ale rokowanie jest lepsze, gdyż lepiej znoszą agresywną chemioterapię [40–42].


KLASYFIKACJA WHO


– Zespoły mielodysplastyczne
1. Niedokrwistość oporna na leczenie (RA):
– z obecnością sideroblastów pierścieniowych (RARS),
– bez sideroblastów pierścieniowych,
2. Cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją (RCMD).
3. Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów.
4. Zespół 5q-.
5. Zespół mielodysplastyczny niesklasyfikowany.
– Choroby mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne:
1. CMML.
2. aCML.
3. JMML.

W 1997 r. WHO zaproponowała nowy podział zespołów mielodysplastycznych. Przewlekła białaczka mielomonocytowa wraz z atypową postacią przewlekłej białaczki szpikowej i młodzieńczą postacią przewlekłej białaczki mielomonocytowej została zakwalifikowana do grupy chorób mielodysplastyczno-mielopoliferacyjnych. Hipoplastyczną postać MDS włączono do grupy anemii aplastycznych. Typ RARS uważany jest za MDS w przypadku dyshematopoezy. Jeżeli występuje wyłącznie dyserytropoeza, niedokrwistość i sideroblasty pierścieniowate, kwalifikuje się tę chorobę jako niedokrwistość z upośledzoną utylizacją żelaza. RAEB-t zostało usunięte z klasyfikacji MDS.
Obecnie uważa się MDS i AML za część tej samej trwającej choroby. Potwierdzają to następujące fakty:
1. Zarówno MDS, jak i AML są następstwem klonalnych zaburzeń komórki macierzystej i często wiążą się z występowaniem specyficznych zaburzeń cytogenetycznych [43, 44].
2. Wieloliniowa dysplazja jest rozpoznawana w większości przypadków AML de novo u starszych pacjentów [45–47].
3. Przypadki de novo AML, takie jak te z t (8; 21), inv 16 mogą występować z mniejszą niż 30 proc. blastozą i mogą mieć cechy dysplastyczne [47].

Nowa klasyfikacja nie jest w pełni satysfakcjonująca i wyłania nowe problemy wymagające wyjaśnienia.

Nierozwiązaną kontrowersją pozostaje próg oddzielający MDS i AML. Jest to istotne dla celów podjęcia decyzji terapeutycznych [np. czy należy włączyć kurację u pacjenta, którego szpik ma cechy dysplastyczne, komórki blastyczne <20 proc. i t(8; 21)?]. Stwierdzono, że pacjenci z RAEB-t wykazują gorszą odpowiedź na chemioterapię niż pacjenci z AML o podobnych cechach biologicznych i cytogenetycznych [48]. Dlatego być może istotne jest utrzymanie rozróżnienia RAEB-t i AML dla porównania przyszłych osiągnięć terapeutycznych.
Pojawiły się propozycje, aby diagnoza RA i RARS była ograniczona dla pacjentów, którzy mają zaburzenia wyłącznie w linii erytroidalnej, chociaż diagnoza MDS wymaga dysplazji w co najmniej dwóch liniach hematopoetycznych.
Konieczne jest stworzenie lepszych kryteriów diagnostycznych dla postaci RCMD i niesklasyfikowanych MDS. Dotychczas nie posiadają one charakterystyki biologicznej, klinicznej i genetycznej.
Brak określeń klinicznych i prognostycznych wydaje się największą wadą nowej klasyfikacji WHO.


ROKOWANIE


Dotychczas stworzono różne systemy prognostyczne oparte na takich parametrach, jak obniżony poziom płytek i hemoglobiny, wzrost LDH, zwiększoną blastozę we krwi obwodowej i szpiku, mikromegakariocyty i ogniska ALIP w szpiku. Stwierdzono, że źle rokują wtórne postacie MDS, MDS u dzieci, MDS z mielofibrozą i chorzy w starszym wieku, typy RAEB i RAEB-t. Niekorzystne są zmiany cytogenetyczne, takie jak trisomia 8, monosomia i del 7 lub mnogie anomalie, a także mutacja N-ras, obecność w immunofenotypie CD 34 oraz pozaszpikowe ogniska hematopoezy.
W 1997 r. na podstawie 816 chorych opracowano nowy system prognostyczny w MDS (IPSS – International Prognostic Scoring System). Wyróżnia on 4 grupy ryzyka na podstawie analizy odsetka komórek blastycznych w szpiku, liczby cytopenii oraz kariotypu (tab. 3.). Stwierdzono, że właśnie te zmienne najbardziej korelują z długością przeżycia i ryzykiem transformacji w AML. IPSS uwzględnia wiek chorych. Pacjenci powyżej 60. roku życia mają zdecydowanie gorsze rokowanie. System ten uzyskał międzynarodową akceptację i jest wysoce użyteczną metodą oceny prognozy w MDS. Jest podstawą podejmowania decyzji terapeutycznych, a także pozwala porównywać i oceniać efekty leczenia u poszczególnych chorych [42, 49].


PIŚMIENNICTWO
1. Urbańska-Ryś H. Zespoły mielodysplastyczne. Klinika Nowa 2000; Vol 7, No 6: 655-60.
2. Benett J. M, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Brit J Haematol 1982; 51: 189-99.
3. Kouides PA, Benett JM. Morfology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathological variants. Seminars Haematol 1996; 33: 95-110.
4. Kuliczkowski K. Zespół mielodysplastyczny – choroba krwiotwórczej komórki macierzystej. Pol Arch Med Wewn 1998; 99, 2: 104-7.
5. Neuvirtova R, Mocikowa K, Musilova J, et al. Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. Leuk Res 1996; 20: 717.
6. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Epidemiological and etiological aspects of myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 1995; 16: 247-57.
7. Koeffler HP. Introduction: Myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996; 33: 87-94.
8. Moore MAS, Engelhardt M, MacKenzie K, Orme L, Barlogie B. New insights into the pathophysiology of myelodysplastic syndrome (MDS). Education&Symposium Programme ISH-EHA Haematology congress, Durban, South Africa, September 18-23, 1999: 95-8.
9. Bartram CR. Molecular genetic aspects of myelodysplastic syndromes. Hemat Oncol Clin N Am 1992; 6: 557-70.
10. Mijovic A, Antunovic P, Pagliuca A, Mufti GJ. Familial myelodysplastic syndromes: a key to understanding leukaemogenesis? Leuk Res 1997; 21 (suppl. 1), 22a.
11. Morishita K, Parganas E, William CL, et al. Activation of Evi-1 gene expression in human acute myelogenous leukemias by translocation spanning 300–400 kilobases on chromosome band 3q26. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 3937.
12. Ohyashiki J. H, Ohyashiki K, Fulimura T, et al. Telomere shortening associated disease evolution patterns in myelodysplastic syndromes. Cancer Res 1994; 54: 3557.
13. Uchida T, Kinoshita T, Nagai H, et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403.
14. Lowenthal RM, Marsden KA. Myelodysplasic syndromes. Int J Hematol 1996; 65: 319.
15. Shetty V, Dar S, Span L, Alvi S, et al. Contribution of macrophages and a variety of cytokines in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Proc A So. Clin Oncol 1996; 15, 424 (abstr.): 1308.
16. Verhoef GEG, De Sshouwer P, Ceuppens J, Van Damme J, Goosens W, Boogaerts. Measurement of serum cytokine, levels in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia1992; 6: 1268.
17. Mundle S, Alvi S, Dong LM, et al. Interleukin 1-bconverting enzyme – like protease may be involved in the intramedullary apoptotic death in the marrows of patients with myelodysplasia. Proc Am Soc Haematol 1995; 334a (abstr. 1323).
18. Duhrsen U, Hossfeld DK. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases. Ann Haematol 1996; 73: 53-70.
19. Raza A, Mundle S, Shetty V, et al. A paradigm shift in myelodysplastic syndromes. Leukemia 1996; 10: 1648.
20. Potoczek S, Kotlarek-Haus S, Jeleń M, Rzeszutko M, Kuliczkowski K. Rola badania bioptycznego szpiku w rozpoznawaniu zespołów mielodysplastycznych. Acta Haematol Pol 2000; 31, 4: 419.
21. De Wolf-Peeters C, Pittaluga S, Verhoef G. Histological characteristic of bone marrow trephines in myelodysplastic syndromes. Curr Diag Pathol 1994; 1: 189-93.
22. Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V, Werner M, Bandecar K, Kressel MG, Choritz H, Freund M, Hufnagl D. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992; 48: 208-14.
23. Bartl LR, Frish B, Baumgart R. Morfologic classification of the myelodysplastic syndromes (MDS): combined utilization of bone marrow aspirates and trephine biopsies. Leuk Res 1992; 16: 15-33.
24. Pruneri G, Bertolini F, Soligo D, et al. Angiogenesis in myelodysplastic syndromes. Br J Cancer 1999; 81: 1398-401.
25. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, Grogan TM. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignacies. Cancer Res 1999; 59: 728-33.
26. Bain BJ, Clark DM, Lampert IA. Bone marrow pathology. Oxford Blackwell Scientific Publications 1992: 84-91.
27. Jacobs A, Clark RE. Pathogenesis and clinical variations in the myelodysplastic syndromes. Clinics in Hematol 1986; 15: 926
28. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Copplestone JA. Immunological abnormalities in myelodyplastic syndrome s.I. Serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986; 63, 143.
29. Sokol RJ, Hewitt S, Booker DJ. Erythrocyteautoantibodies, autoimmune haemolysis and myelodysplastic syndromes. J Clin Pathol 1989; 42: 1088.
30. Carpani G, Rosti A, Vozzo NT. Lymphocyte subpopulations in myelodysplastic syndromes. Acta Haematol 1989; 81: 173.
31. Sepp N, Zwierzina H, Smolle J, Schmalzl F, FritshP, Schuller G. Epidermal Langerhans cells in myelodysplasticsyndromes are abnormal. J Invest Dermatol 1991; 96: 932.
32. Goasguen JE, Benett JM. Classificatin and morfologic features of the myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19: 4-13.
33. Geary CG, Marsh JC, Gordon-Smith EC. Hypoplastic myelodysplasia (MDS). Br J Haematol 1996; 94: 582-3.
34. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes secondary to drug, radiation and environmental exposure. Semin Oncol 1992; 19: 47-84.
35. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignacies. J Clin Oncol 1994; 12: 2527.
36. West RR, Stafford DA, Farrow A, Jacobs A. Occupational and environmental exposures and myelodysplasia: a case-control study. Leuk Res 1995; 19: 127.
37. Van den Berghe H, Vermaelen K, Mecucci C, Barbieri D, Tricto G. The 5q- anomaly. Cancer Genet Cytogenet 1985; 17: 189-255.
38. Lai JL, Preudhomme C, Zandecki M. Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of p53 mutations. Leukemia 1995; 9: 370-381.
39. Luna-Fineman S, Shannon KM, Lange BJ. Childhood monosomy 7: epidemiology, biology and mechanistic implications. Blood 1995; 85: 1985-99.
40. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Haematol 1996; 33: 127.
41. Jotterand M, Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes leukemia. Lymphoma 1996; 23: 253.
42. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-88.
43. Third MIC cooperative Study Group. Morfologic, immunologic and cytogenetic working classification of the primary myelodysplastic syndromes and therapy-related myelodysplasia and leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 32: 1.
44. Meccuci M. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Research 1998; 22: 293.
45. Head DR. Revised classification of acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 1826.
46. Gahn B, Haase D, Unterhalt M, et al. De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia 1996; 10: 946.
47. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of the hematologic malignacies report of the clinical advisory commitee meeting. Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-49.
48. Estey E, Thall P, Beran M, Kantarlian H, Pierce S, Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts in transformation or acute myeloid leukemia) on outcome of AML – type chemotherapy. Blood 1997; 90: 2969-77.
49. Mufti GJ, Stevens JR, Oscir DG, et al. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. Br J Haematol 1985; 59: 425.


ADRES DO KORESPONDNCJI
lek. med. Katarzyna Szymała
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1
im. Przemienienia Pańskiego
ul. Szamarzewskiego 84
60-569 Poznań
tel. 0 (prefiks) 61 854 93 50
faks 0 (prefiks) 61 854 93 56
e-mail: katarzyna.szymala@sk1.am.poznan.pl